N-1支化咪唑并喹啉、其缀合物和方法与流程

背景技术：

1、一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其他方面起作用。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(irm)。一些irm化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和th2-介导的疾病。一些irm化合物可用作疫苗佐剂。

2、已报道基于以下双环和三环环系的irm化合物：1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺；1h-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺；噻唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺；6,7,8,9-1h-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺；2h-吡唑并[3,4-c]喹诺酮-4-胺；以及n-1和2-取代的1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。irm化合物与聚合物材料或其他活性化合物的缀合是已知的；然而，需要使用具有更高活性的新irm化合物的其他缀合物。

技术实现思路

1、公开了可以用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成的新化合物。此类化合物(或其盐)具有下式(i)：

2、

3、其中：

4、n为0或1的整数；

5、r选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-c(o)-o-烷基；

6、r1为-c1-3烷亚基-o-c1-3烷基；

7、r2为c2-18烷亚基基团或c2-18烯亚基基团，任选地插入有一个或多个非过氧化-o-原子；并且

8、x为oh或nh2。

9、这些化合物的各化合物和盐(诸如药学上可接受的盐)由于在施用于人或动物时能够诱导细胞因子生物合成(例如，诱导至少一种细胞因子合成)并另外调节免疫应答而可以用作免疫应答调节剂。因此，该化合物可以用于治疗多种病症，诸如对免疫应答的此类变化有响应的病毒性疾病和肿瘤。

10、该化合物还可以与聚合物材料或第二活性物质缀合使用。此类缀合物包括下式(v-a)的含irm的缀合物：

11、

12、其中：

13、n为0或1的整数；

14、r选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-c(o)-o-烷基；

15、r1为-c1-3烷亚基-o-c1-3烷基；

16、r2为c2-18烷亚基基团或c2-18烯亚基基团，任选地插入有一个或多个非过氧化-o-原子；

17、y为o、n或nh(其是x与连接基或聚合物键合时的残基)；

18、连接基是异双官能交联基团；

19、m＝0或1(即，连接基可以存在也可以不存在)；

20、z为聚合物部分或第二活性部分；以及

21、该缀合物的y-连接基m-z部分，具有或不具有连接基，任选地包括不稳定键。

22、本发明公开了药物组合物(即，制剂)，该药物组合物包含有效量的式(i)的化合物(或其盐，包括其药学上可接受的盐)、或式(v-a)的含irm的缀合物、或它们的组合。还公开了通过向人或动物施用此类制剂来诱导人或动物中的细胞因子生物合成、治疗人或动物的病毒性疾病以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。

23、术语“烷基”是指为烷烃基团的一价基团，并且包括直链、支链、环状和二环烷基基团、以及它们的组合物。除非另外指明，否则烷基基团通常包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1至10个碳原子、1至9个碳原子、1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或1至2个碳原子。“烷基”基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、叔丁基、异丙基、正辛基、正庚基、乙基己基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基等等。

24、术语“烷亚基”是指为烷烃的自由基的二价基团并且包括直链基团、支链基团、环状基团、二环基团或它们的组合。除非另外指明，否则烷亚基基团通常具有1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷亚基基团具有2至18个碳原子、2至14个碳原子、2至12个碳原子、2至10个碳原子、1至10个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子、1至6个碳原子、2至4个碳原子、1至4个碳原子、或1至3个碳原子。“烷亚基”基团的示例包括甲亚基、乙亚基、1,3-丙亚基、1,2-丙亚基、1,4-丁亚基、1,4-环己亚基和1,4-环己基二甲亚基。

25、术语“烯亚基”是指为烯烃的残基的二价基团并且包括直链基团、支链基团、环状基团、双环基团或它们的组合。除非另外指明，否则烯亚基基团通常具有2至18个碳原子。在一些实施方案中，烯亚基基团具有2至18个碳原子、2至14个碳原子、2至12个碳原子、2至10个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子、或2至4个碳原子。“烯亚基”基团的示例包括乙烯亚基、丙烯亚基、1,4-丁烯亚基、1,4-环己烯亚基和1,4-环己烯基二甲亚基。

26、其中碳原子任选地“插入有”一个或多个非过氧化-o-原子的烷亚基或烯亚基基团是指该基团在-o-的任一侧上具有碳原子。示例包括-ch2ch2-o-ch2ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2ch2-、-ch2ch2-o-ch2＝ch2-、-ch2-ch2-o-ch2＝ch2-o-ch2ch2-等。

27、术语“烷氧基”是指具有直接键合到烷基基团的氧基基团的一价基团。

28、术语“cx-y烷基”、“cx-y烷氧基”和“cx-y烷亚基”包括具有x至y个碳原子的直链基团、支链基团、环状基团、以及它们的组合。例如，“c1-5烷基”包括1个碳、2个碳、3个碳、4个碳和5个碳的烷基基团。“c1-5烷基”的一些示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、同分异构戊基、环丙基、环戊基和-ch2-环丙基。

29、“含irm的缀合物”及其变体是指包括至少一个衍生自式(i)的irm化合物的免疫应答调节剂(irm)部分和至少一个聚合物部分(例如peg部分)或第二活性部分的任何缀合物(即，缀合物)。

30、“部分”及其变体是指化合物或聚合物的一部分，其表现出特定的特征，诸如例如特定的生物或化学功能(例如免疫调节和/或靶特异性)或物理性质(例如大小、亲水性或疏水性)。

31、“异双官能交联基团”衍生自异双官能交联化合物，其反应形成与irm化合物的x基团的第一键和与聚合物或第二活性化合物的反应性基团(例如羟基(-oh)、氨基(-nh2)、酰氨基(-nhc(o))、醛基(-ch(o))或巯基(-sh)基团)的第二键。异双官能交联化合物(即，异双官能交联剂)在任一端包括两个不同的反应性基团、以及各种长度和组成的有机交联桥。

32、“不稳定键”是指在体内容易裂解的键，其使得irm部分和聚合物部分或第二活性部分之间的连接断裂，从而释放能够接触免疫细胞并诱导免疫应答的游离的和活性的式(i)的irm化合物。

33、化合物的“盐”包括药学上可接受的盐，诸如在berge stephen m.，“药学盐”，《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页(berge,stephen m.,“pharmaceutical salts”,journal of pharmaceutical sciences,1977,66,pages 1-19)中所述的那些。例如，盐可以通过使游离碱化合物(即非盐形式的化合物)与无机酸或有机酸(例如，盐酸、硫酸、氢溴酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、帕莫酸(pamoic acid)、羟萘甲酸(xinafoic acid)、草酸等)反应来制备。

34、如本文所用，“药学上可接受的载体”包括可以通过选择的施用途径将治疗或预防有效量的一种或多种本公开的化合物、盐或缀合物递送给受试者、通常被受试者耐受并且具有可接受的毒性特征(优选地在施用剂量下毒性最小甚至没有毒性)的那些载体。一些合适的药学上可接受的载体描述在雷明顿药物科学，第18版，1990年，麦克出版公司(remington’s pharmaceutical sciences,18th edition(1990),mack publishing co.)中并且可由本领域普通技术人员容易地选择。典型的药学上可接受的盐包括盐酸盐和二盐酸盐。

35、“有效量”(包括“治疗有效量”和“预防有效量”)被定义为足以诱导治疗性或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物、盐或缀合物的量。根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，该有效量可变化。例如，可使用少量极具活性的化合物或盐，或大量低活性的化合物或盐，以避免不良副作用。

36、“治疗(treat和treatment)”以及其变型形式是指在任何程度上减轻、限制进展、改善、预防或解决与病症有关的症状或病征。“改善(ameliorate和ameliorating)”是指特定疾病或病症的症状或临床特征在程度、严重性、频率和/或可能性上的任何减轻。

37、在本文中，术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”是指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此，短语“由……组成”指示列出的要素为所需的或强制性的，并且不可存在其他要素。所谓“基本上由……组成”是指包括在该短语之后所列出的任何要素，并且限于不妨碍或有助于本公开中对所列要素规定的活性或作用的其他要素。因此，短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的，但其他要素为任选的并且可存在或可不存在，取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。以开放式语言(例如，包括及其派生词)引用到本说明书中的任何要素或要素的组合被认为是以封闭式语言(例如，由……组成及其派生词)并且以部分封闭式语言(例如，基本上由……组成及其派生词)另外地引用。

38、词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它权利要求也可能为优选的。此外，对一个或多个优选的权利要求的表述并不意味着其它权利要求为不可用的，并且并非旨在将其它权利要求排除在本公开的范围之外。

39、在本技术中，术语诸如“一个”、“一种”、“该”和“所述”并非仅旨在指单一实体，而是包括一般类别，其具体示例可用于举例说明。术语“一个”、“一种”、“该”和“所述”可与术语“至少一个(种)”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任何组合。

40、如本文所用，术语“或”一般按其通常的意义使用，包括“和/或”，除非该上下文另外清楚地指出。

41、术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部，或者所列要素中的任何两个或更多个的组合。

42、另外在本文中，所有数值假定通过术语“约”修饰，并且在某些实施方案中优选地通过术语“精确地”修饰。如本文所用，关于所测量的量，术语“约”是指所测量的量方面的偏差，这个偏差为如一定程度地小心进行测量的技术人员应当能预期的那种与测量的目标和所用测量设备的精确度相称的偏差。在本文中，“至多”某数字(例如，至多50)包括该数字(例如，50)。

43、另外在本文中，通过端点表述的数值范围包括该范围内包含的所有数字以及端值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。

44、如本文所用，术语“环境温度”或“室温”是指20℃至25℃或22℃至25℃的温度。

45、术语“在范围中”或“在范围内”(以及类似的表述)包括所述范围的端点。

46、本文所公开的替代要素或实施方案的分组不应理解为限制性的。每个组成员可以单独引用和受权利要求书保护或者与组中的其他成员或其中发现的其他要素以任何组合方式引用和受权利要求书保护。预期组的一个或多个成员可能因便利性和/或专利性的原因而包含在组中或从组中删除。发生任何此类包含或删除时，说明书在本文中被视为含有修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面说明。

47、当基团多于一次出现在本文所述的式中时，无论是否明确陈述，每个基团都是“独立地”选择的。例如，当式中存在多于一个r基团时，每个r基团均是独立选择的。

48、贯穿本说明书的对“一个实施方案”、“实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的引用，意指结合实施方案描述的具体特征、构型、组成或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各处出现的此类短语不一定是指本发明中的相同实施方案。此外，具体特征、构型、组合物或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。

49、本公开的以上
技术实现要素：
并不旨在描述本发明的每个公开实施方案或每种实施方式。以下描述更具体地举例说明了例示性实施方案。在本技术通篇的若干处，通过示例列表提供了指导，这些示例可以各种组合使用。在每种情况下，所引用的列表都只用作代表性的组，并且不应被理解为排他性列表。因此，本公开的范围不应限于本文所述的特定说明性结构，而应至少扩展至由权利要求书的语言所描述的结构以及这些结构的等同形式。本说明书中正面引用的作为替代方案的任何要素可根据需要以任何组合明确地包括于权利要求书中或从权利要求书排除。虽然本文可能已经讨论了各种理论和可能的机理，但在任何情况下都不应将此类讨论用于限制可受权利要求书保护的主题。