腺苷A2a受体的拮抗剂的制作方法

背景技术：

1、许多免疫抑制通路在肿瘤微环境中具有活性，使肿瘤细胞能够逃避被细胞毒性t细胞消除，并能降低患者对抗检查点抗体免疫疗法的临床应答。抗pd-1抗体帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，以及抗pd-l1抗体度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗被批准用于治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。然而，只有20％-30％的患者对检查点封锁有应答，而且此类治疗的副作用很明显(sukari等人，2016)。因此，正在积极研究其他增强肿瘤微环境细胞毒性潜力的方法。这包括可用作单一疗法的药剂，或者更有可能与检查点抑制剂和细胞毒性剂组合使用以增强其疗效的药剂。

2、一种引起关注的方法是干扰肿瘤微环境中腺苷的产生和/或作用(vijayan等人，2017)。腺苷具有免疫抑制特性，并以高浓度存在于肿瘤微环境中。最近的研究估计，人类肿瘤中的腺苷浓度约为10μm，而正常组织中的腺苷浓度<1μm(houthuys等人，2017)。腺苷通过涉及两种不同底物的两种不同通路在细胞内和细胞外位点形成。细胞内腺苷来源于amp和s-腺苷同型半胱氨酸，而在代谢应激期间观察到的高细胞外腺苷浓度与通过cd39和cd73的协同作用释放和降解前体腺嘌呤核苷酸(atp、adp和amp)有关(vijayan等人，2017)。

3、响应缺氧，cd39和cd73在肿瘤微环境中上调。cd73代表了一种推定的腺苷拮抗剂患者分层方法，因为它在肿瘤细胞上的表达也与许多不同癌症类型的总体预后不良有关，这表明腺苷的产生有助于肿瘤微环境的不良免疫抑制表型(gao等人，2014；loi等人，2013)。肿瘤浸润性免疫细胞的cd73表达对于促进肿瘤免疫抑制也很重要，因为cd73阴性treg细胞无法抑制效应t细胞功能(deaglio等人，2007；reinhardt等人，2017)。此外，对抗pd1治疗具有抗性的患者中cd73水平升高(reinhardt等人，2017)。

4、腺苷通过占据p1嘌呤受体亚型细胞表面的特定gpcr来调节细胞功能。p1受体家族进一步细分为a1、a2a、a2b和a3。

5、a2受体根据对腺苷的高亲和力和低亲和力分别细分为a2a和a2b。a2a由淋巴细胞表达，a2a的活化导致细胞因子产生和其他效应子功能的抑制。在同基因小鼠模型中，a2a的基因消融抑制了肿瘤生长，并且这种效应已被证明是由于增强的淋巴细胞活化和细胞毒性功能(ohta等人，2006；waickman等人，2012；beavis等人，2013；mittal等人，2014；cekic等人，2014)。a2a-/-小鼠对检查点通路(如pd-1)抑制的应答增强，无瘤生存期和总生存期均有所改善。腺苷介导的a2a活化也限制了抗ctla4治疗的疗效(iannone等人，2014)。

6、小鼠模型中a2a基因缺陷的影响通过a2a的药理学阻断来模拟。a2a拮抗剂已被证明可增强细胞毒性cd8+t细胞并增强nk细胞预防表达cd73的肿瘤转移的能力(beavis等人，2013)。重要的是，a2a拮抗剂可增强抗pd1抗体的疗效(beavis等人，2015)。

7、这些发现促使开发用于癌症免疫疗法的选择性a2a拮抗剂，并且正在进行cpi-444的临床试验，cpi-444是第一个在癌症中进行评估的选择性a2a拮抗剂，既可作为单一疗法使用，也可与抗pdl1抗体阿替利珠单抗组合使用。初步数据表明，该化合物具有良好的耐受性，并显示出缩小肿瘤大小和增强cd8+t浸润到肿瘤组织中的早期迹象。

8、然而，仍然需要作为有效腺苷a2a拮抗剂的第二代化合物。特别是，需要作为有效和选择性腺苷a2a拮抗剂的化合物，并且在某些情况下，需要作为有效和选择性腺苷a2a和a2b拮抗剂的化合物。还需要作为有效的腺苷a2a拮抗剂或腺苷a2a和a2b拮抗剂的化合物，它们在存在于肿瘤微环境中的高浓度腺苷存在下仍保持活性。

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

2、根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

3、根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内拮抗腺苷a2a受体(以及在某些情况下为a2b受体)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。

4、根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内选择性地拮抗腺苷a2a受体(以及在某些情况下为a2b受体)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。

5、根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物接触。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。

6、根据本发明的另一方面，提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗与腺苷a2a受体活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。

7、根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。

8、根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。

9、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在疗法中使用。

10、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物，用于在增殖性病症的治疗中使用。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。

11、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在特定的实施例中，该癌症为人类癌症。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。

12、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于作为腺苷a2a拮抗剂使用。在实施例中，本发明的化合物是选择性腺苷a2a拮抗剂。在可替代的实施例中，本发明的某些化合物是选择性腺苷a2a和腺苷a2b拮抗剂。

13、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在与腺苷a2a相关的疾病或障碍的治疗中使用。

14、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗增殖性病症的药物中的用途。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。

15、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。适当地，该癌症为人类癌症。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。

16、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于作为腺苷a2a拮抗剂使用的药物中的用途。

17、根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗与腺苷a2a相关的疾病或障碍的药物中的用途。

18、根据本发明的另一方面，提供了用于制备如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法。

19、根据本发明的另一方面，提供了可通过如本文所定义的制备化合物的方法可获得、或通过其获得、或直接通过其获得的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

20、根据本发明的另一方面，提供了适用于本文陈述的合成方法中任一种的如本文所定义的新颖中间体。

21、涉及本发明的一个方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)也可以是涉及本发明的任何其他方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)。