APOL1的抑制剂及其用途的制作方法

apol1的抑制剂及其用途
1.本技术要求2020年6月12日提交的美国临时申请第63/038,276号的优先权益，该临时申请以引用方式整体并入本文。
2.本公开提供了抑制载脂蛋白l1(apol1)的化合物和使用这些化合物来治疗apol1介导的肾脏疾病的方法，所述肾脏疾病包括局灶节段性肾小球硬化(fsgs)和/或非糖尿病肾脏疾病(ndkd)。在一些实施方案中，fsgs和/或ndkd与常见apol1遗传变体(g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del)相关联。
3.fsgs是造成蛋白尿和肾功能进行性下降的足细胞(肾小球内脏上皮细胞)疾病。ndkd是特征在于高血压和肾功能进行性下降的疾病。人类遗传学支持g1和g2 apol1变体在诱导肾脏疾病中的因果作用。具有两个apol1风险等位基因的个体患终末期肾脏疾病(eskd)的风险增加，包括fsgs、人免疫缺陷病毒(hiv)相关肾病、ndkd、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。参见p.dummer等人,semin nephrol.35(3):222-236(2015)。
4.apol1是仅在人类、大猩猩和狒狒中表达的44kda蛋白质。apol1主要由肝脏产生并含有信号肽，所述信号肽允许分泌到血流中，在血流中其与高密度脂蛋白的子集结合而循环。apol1负责防护侵入性寄生虫布氏布氏锥虫(t.b.brucei)。apol1 g1和g2变体对引起昏睡病的锥虫物种提供额外防护。尽管apol1的正常血浆浓度相对较高并且在人类中可能变化至少20倍，但循环的apol1与肾脏疾病没有因果关系。
5.然而，肾脏中的apol1被认为是肾脏疾病发展的原因，包括fsgs和ndkd。在某些情况下，促炎细胞因子如干扰素或肿瘤坏死因子-α可使apol1蛋白合成增加大约200倍。另外，若干研究已表明，apol1蛋白可在细胞膜中形成ph门控na
+
/k
+
孔，导致细胞内k
+
的净流出，最终导致局部和全身炎症反应的活化、细胞肿胀和死亡。
6.与欧洲血统的人相比，近期撒哈拉以南非洲血统的人患eskd的风险明显更高。在美国，eskd导致女性寿命损失的年数几乎与乳腺癌一样多，并且男性寿命损失的年数比结肠直肠癌更多。目前，fsgs和ndkd采用对症治疗(包括使用肾素血管紧张素系统阻断剂控制血压)进行管理，并且fsgs和重度蛋白尿患者可能会接受大剂量的类固醇。皮质类固醇可使少数患者病情缓解，但伴随着许多副作用，有时甚至是严重的副作用，且耐受性较差。这些患者，特别是具有两个apol1风险等位基因的近代撒哈拉以南非洲血统的个体，会经历导致eskd的更快疾病进展。
7.因此，对于治疗apol1介导肾脏疾病，包括fsgs、ndkd和eskd，存在未满足的医疗需求。鉴于apol1在诱导和加速肾脏疾病的进展中起因果作用的证据，apol1的抑制应对患有apol1介导肾脏疾病的患者、特别是携带两个apol1风险等位基因(即，对于g1或g2等位基因是纯合的或复合杂合的)的那些患者具有积极影响。
8.本公开的一个方面提供选自式i的化合物的至少一种实体(例如，至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐)：
[0009][0010]
其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐，其可用于治疗由apol1介导的疾病，例如fsgs和ndkd，其中：
[0011]
(i)r选自-c(o)nr3r4、-nr5c(o)r3、-nr5c(o)nr3r4、-nr3r4、-or3、-nr
5-so2r3、-oc(o)nr3r4、-c(o)or3、和
[0012]
(ii)l选自二价c
1-c6直链和支链烷基(例如，二价c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)、二价c
2-c6直链和支链烯基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)、二价c
2-c6直链和支链炔基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链炔基)和二价1元至7元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0013]
·c1-c6烷基，
[0014]
·
芳基，
[0015]
·
杂芳基，
[0016]
·
卤素，
[0017]
·
羟基，和
[0018]
·
氨基；
[0019]
(iii)每个r1独立地选自：
[0020]
·
卤素，
[0021]
·
羟基，
[0022]
·
硫醇，
[0023]
·
氨基，
[0024]
·
氰基，
[0025]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0026]
·c2-c6直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烯基)，
[0027]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0028]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状硫代烷基)，和
[0029]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状氨基烷基，
[0030]
或者两个r1基团与它们所连接的碳原子一起可以形成c
4-c8环烷基、芳基或杂芳基；
[0031]
(iv)每个r2独立地选自：
[0032]
·
卤素，
[0033]
·
羟基，
[0034]
·
硫醇，
[0035]
·
氨基，
[0036]
·
氰基，
[0037]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0038]
·c2-c4直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c4直链、c
3-c4支链和c
3-c4环状烯基)，
[0039]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0040]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c4直链、c
2-c4支链和c
2-c4环状硫代烷基)，和
[0041]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基，
[0042]
(v)每个n独立地选自0、1、2、3和4；
[0043]
(vi)r3和r4独立地选自：
[0044]
·
氢，
[0045]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0046]
·c2-c6直链和支链烯基(例如，c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)，
[0047]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)和c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0048]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0049]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)；
[0050]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基(例如，c
3-c6环状烷基)，
[0051]
o卤素，
[0052]
o羟基，
[0053]
o氧代，
[0054]
o任选地被独立地选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基，
[0055]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0056]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素和c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团取代)的1-3个基团取代)，
[0057]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0058]
oc
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)，和
[0059]
o酰胺，
[0060]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0061]
o卤素，
[0062]
o氧代，
[0063]
o羟基，
[0064]
o氨基，和
[0065]
oc
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0066]
·
芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0067]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0068]
o氨基，
[0069]
o羟基，
[0070]
o氧代，
[0071]
o卤素，和
[0072]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，和
[0073]
·c1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0074]
o氨基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0075]
o羟基，
[0076]
o氧代，
[0077]
o氰基，
[0078]
o羧酸，
[0079]
o磺酸，
[0080]
o-o-杂芳基，
[0081]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0082]
o卤素，
[0083]
o酰胺基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状羟烷基基团)，
[0084]
oc
3-c6环状烷基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链羟烷基)、c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0085]
oc
1-c6直链和支链炔基(例如，c
2-c6直链和支链炔基，例如c
2-c6直链和c
3-c6支链炔基)，
[0086]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链
烷氧基)，
[0087]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0088]
o芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0089]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0090]
o羰基-(n-吗啉基),
[0091]
o4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，和
[0092]
o4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-3个基团取代)，
[0093]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0094]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)的1-2个基团取代的氨基，
[0095]
·
卤素，
[0096]
·
羟基，
[0097]
·
氧代，
[0098]
·c1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基基团)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0099]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的酰胺，
[0100]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0101]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0102]
·c1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)以及杂环基，
[0103]
·
4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0104]
·
4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0105]
和
[0106]
(vii)r5选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)。在某些实施方案中，以下化合物被排除在式i之外：
[0107][0107]
并且其中式i中的-l-r是以及r3和r4是是是的化合物。
[0108]
在一些实施方案中，当l是任选地被独立地选自甲基、卤素和羟基的1-2个基团取
代的二价c2直链烷基并且r是-nr3r4时，则r3和r4不是
[0109][0110]
在一些实施方案中，当l是任选地被独立地选自甲基、卤素和羟基的1-2个基团取代的二价c2直链烷基并且r是-nr3r4时，则r3和r4不是
[0111]
在一些实施方案中，l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基和二价1元至6元杂烷基，其中二价烷基和二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0112]
·c1-c6烷基，
[0113]
·
芳基，
[0114]
·
杂芳基，
[0115]
·
卤素，
[0116]
·
羟基，和
[0117]
·
氨基；
[0118]
每个r2独立地选自：
[0119]
·
卤素，
[0120]
·
羟基，
[0121]
·
硫醇，
[0122]
·
氨基，
[0123]
·
氰基，
[0124]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[0125]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[0126]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[0127]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，和
[0128]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基；和
[0129]
r3和r4独立地选自：
[0130]
·
氢，
[0131]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0132]
·c2-c6直链和支链烯基，
[0133]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基以及c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0134]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，和
[0135]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[0136]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[0137]
o卤素，
[0138]
o羟基，
[0139]
o氧代，
[0140]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0141]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0142]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[0143]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0144]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[0145]
o酰胺，
[0146]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0147]
o卤素，
[0148]
o氧代，
[0149]
o羟基，和
[0150]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[0151]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[0152]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0153]
o氨基，
[0154]
o羟基，
[0155]
o氧代，
[0156]
o卤素，和
[0157]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[0158]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0159]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[0160]
o羟基，
[0161]
o氧代，
[0162]
o氰基，
[0163]
o羧酸，
[0164]
o磺酸，
[0165]
o-o-杂芳基，
[0166]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0167]
o卤素，
[0168]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[0169]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[0170]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[0171]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[0172]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0173]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[0174]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0175]
o羰基-(n-吗啉基),
[0176]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0177]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[0178]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0179]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0180]
·
卤素，
[0181]
·
羟基，
[0182]
·
氧代，
[0183]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[0184]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0185]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0186]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0187]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[0188]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0189]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基。
[0190]
在本公开的一个方面，至少一种实体(例如，至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐)选自化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐。
[0191]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式i的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐。这些组合物可还包含至少一种额外活性药物成分和/或至少一种载体。
[0192]
本公开的另一方面提供了治疗fsgs和/或ndkd的方法，其包括向有需要的受试者施用选自式i的化合物、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或包含所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用选自化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或包含所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。
[0193]
在一些实施方案中，治疗方法包括向有需要的受试者施用呈与选自式i的化合物、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的化合物的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐相同的药物组合物形式的至少一种额外活性剂。或者，额外活性剂和化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐可以作为单独的药物组合物施用。在一些实施方案中，所述方法包括与呈相同药物组合物形式或单独药物组合物形式的至少一种额外活性剂一起施用选自化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。
[0194]
本文还提供了抑制apol1的方法，其包括向有需要的受试者施用选自式i的化合物、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或包含所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，抑制apol1的方法包括施用选自化合物1至527、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或包含所述化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。
附图说明
[0195]
图1显示了针对剂量反应(10点剂量反应，100μm最高最终化验，浓度为20μl，用200nl的总dmso体积进行2.5倍系列稀释)的即用型测定板(assay ready plate)的板图。
[0196]
定义
[0197]
如本文所用的术语“apol1”意指载脂蛋白l1蛋白，并且术语“apol1”意指载脂蛋白
l1基因。
[0198]
如本文所用，术语“apol1介导的肾脏疾病”是指损害肾功能并可归因于apol1的疾病或病状。在一些实施方案中，apol1介导的肾脏疾病与具有两个apol1风险等位基因的患者相关，例如，是对于g1或g2等位基因纯合或复合杂合的患者。在一些实施方案中，apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[0199]
如本文所用的术语“fsgs”是指局灶节段性肾小球硬化，这是造成蛋白尿和肾功能进行性下降的足细胞(肾小球内脏上皮细胞)疾病。在一些实施方案中，fsgs与两个apol1风险等位基因相关联。
[0200]
如本文所用的术语“ndkd”是指非糖尿病性肾脏疾病，其特征在于严重的高血压和肾功能的进行性下降。在一些实施方案中，ndkd与两个apol1风险等位基因相关联。
[0201]
术语“eskd”和“esrd”在本文中可互换使用，指终末期肾脏疾病或终末期肾病。eskd/esrd为肾脏疾病的最后阶段，即肾衰竭，并且意味着肾已经停止足够好地工作，使得患者在不进行透析或肾移植的情况下无法存活。在一些实施方案中，eskd/esrd与两个apol1风险等位基因相关联。
[0202]
在提及本公开的化合物时，术语“化合物”是指除了分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外具有相同化学结构的分子的集合，除非另有说明为立体异构体的集合(例如，外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合、或(e)和(z)立体异构体的集合)。因此，本领域技术人员应清楚，由含有指示的氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有较少量的在所述结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。本公开的化合物中此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中同位素的并入效率。然而，如上文所阐述，全部此类同位素体的相对量将小于化合物的49.9％。在其他实施方案中，此类同位素体全部的相对量将为化合物的小于47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
[0203]
如本文所用，“任选地被取代的”与表述“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都是指用特定取代基的基团置换给定结构中的氢基团。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合为导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基的组合。
[0204]
术语“同位素体”是指其中化学结构仅在其同位素组成方面不同的物种。另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替换氢或用
13
c或
14
c替换碳之外，具有本发明结构的化合物都在本公开的范围内。
[0205]
除非另有说明，否则本文绘示的结构还意在包括结构的所有异构形式，例如外消旋混合物、顺式/反式异构体、几何(或构象)异构体，如(z)和(e)双键异构体，以及(z)和(e)构象异构体。因此，本发明化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
[0206]
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的一种，这些异构体以平衡状态一起存在，并易于通过原子例如氢原子或基团在分子内的迁移而互换。
[0207]
如本文所用的“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。
[0208]
如本文所用，“氘化衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构但一个或多个氢原子被替换为氘原子(“d”或“2
h”)的化合物。应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，合成的化合物中会出现天然同位素丰度的一些变化。尽管存在这种变化，但与本文描述的氘化衍生物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢同位素的浓度小而无关紧要。因此，除非另有说明，否则在提及本公开的化合物的“氘化衍生物”时，至少一个氢被远高于其天然同位素丰度(通常为约0.015％)的氘所替换。在一些实施方案中，本公开的氘化衍生物对于每个氘原子具有至少3500(在每个指定氘处52.5％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)或至少6600(99％氘掺入)的同位素富集因子。
[0209]
如本文所用，术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
[0210]
如本文所用，术语“烷基”或“脂族”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或者与分子的其余部分具有单个连接点的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但所述单环烃或双环烃不是芳族的。除非另有说明，烷基基团含有1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含1至10个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含1至8个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含1至6个碳原子，在一些实施方案中，烷基基团包含1至4个碳原子，并且在又其他实施方案中，烷基基团包含1至3个碳原子。烷基基团的非限制性实例包括但不限于直链或支链的以及取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，烷基基团是取代的。在一些实施方案中，烷基基团是未取代的。在一些实施方案中，烷基基团是直链的。在一些实施方案中，烷基基团是支链的。
[0211]
术语“环烷基”、“碳环”或“环状烷基”是指稠合、螺环或单环c
3-8
烃或者螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环c
4-14
烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳族的，其中所述双环环系统中的任何单个环具有3至7个组成原子。合适的环烷基基团包括但不限于环烷基、双环环烷基(例如十氢化萘)、桥接双环烷基(如降冰片基或[2.2.2]双环辛基)或桥接三环(如金刚烷基)。在一些实施方案中，环烷基基团是取代的。在一些实施方案中，环烷基基团是未取代的。
[0212]
如本文所用的术语“杂烷基”是指其中一个、两个或三个碳原子独立地被非碳原子替换的脂族基团。在一些实施方案中，杂芳基含有氧、硫和/或氮中的一种或多种。在一些实施方案中，一个或多个碳原子可以被磷、硼和/或硅替换。杂烷基基团可以是取代或未取代的、支链或非支链的、环状或非环状的，并且包括“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”基团。在一些实施方案中，杂烷基为氨基烷基。在一些实施方案中，杂烷基为硫代烷基。在一些实施方案中，杂烷基为烷氧基。在一些实施方案中，杂烷基具有两个或更多个独立地选自氧、氮、磷和硫的杂原子的组合。在一些实施方案中，一个、两个或三个碳
原子被氮替换。
[0213]
如本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个饱和单元的直链(即无支链)、支链、取代或未取代的烃链，或者含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(本文称为“环状烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团是取代的。在一些实施方案中，烯基基团是未取代的。在一些实施方案中，烯基基团是直链的。在一些实施方案中，烯基基团是支链的。
[0214]
如本文所用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”意指非芳族单环、双环或三环环系统，其中一个或多个环成员为独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”基团具有3至14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮、磷、硅和硼的杂原子。在一些实施方案中，双环或三环环系统中的每个环含有3至7个环组成原子。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-碳键。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-氮键。在一些实施方案中，杂环具有一至三个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氮原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氧原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为硫原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有两个各自独立地选自氮、硫和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有三个各自独立地选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环是取代的。在一些实施方案中，杂环是未取代的。
[0215]
术语“杂原子”是指非碳原子。在一些实施方案中，杂原子选自氧、硫、氮、磷、硼和硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；杂环的任何碱性氮或可取代氮的季铵化形式，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr
+
(如在n-取代的吡咯烷基中))。
[0216]
如本文所用的术语“不饱和”意指部分具有一个或多个不饱和单元或不饱和程度。不饱和是其中化合物中并非所有可用的价键都被取代基占完并因此化合物含有双键或三键的状态。
[0217]
如本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指如前所定义的烷基基团，其中烷基基团的一个碳分别被氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子替换。在一些实施方案中，连接氧或硫原子的两个碳原子中的一个不是烷氧基基团或硫代烷基基团的部分，例如当“烷氧基”基团是甲氧基、乙氧基等时。“环状烷氧基”是指含有至少一个烷氧基基团但不为芳族的单环、螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环烃。环状烷氧基基团的非限制性实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基和氧杂环庚烷基。在一些实施方案中，“烷氧基”和/或“硫代烷基”基团是取代的。在一些实施方案中，“烷氧基”和/或“硫代烷基”基团是未取代的。
[0218]
如本文所用的术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指视情况而定被一个或多个卤素原子所取代的直链或支链烷基或烷氧基。卤代烷基基团的非限制性实例包括-chf2、-ch2f、-cf3、-cf
2-和全卤代烷基，如-cf2cf3。卤代烷氧基基团的非限制性实例包括-ochf2、-och2f、-ocf3和-ocf
2-。
[0219]
在一些实施方案中，术语“羟烷基”意指被一个或多个羟基基团取代的直链、支链或环状烷基。
[0220]
术语“卤素”包括f、cl、br和i，即分别为氟、氯、溴和碘。
[0221]
术语“氨基烷基”意指被氨基基团所取代或含有氨基基团的烷基基团。氨基磺酰基
基团可以是直链或支链的。
[0222]
如本文所用，术语“烷基磺酰基”是指如先前所定义的烷基基团，其中烷基基团的一个碳原子和碳原子的取代基被替换为硫原子，并且其中硫原子被两个氧代基团进一步取代。烷基磺酰基基团可以是直链的或支链的。在一些实施方案中，烷基磺酰基基团在烷基磺酰基基团的烷基部分处是取代的。在一些实施方案中，烷基磺酰基基团在烷基磺酰基基团的烷基部分处是未取代的。
[0223]
如本文所用，“氨基”是指为伯胺、仲胺或叔胺的基团。
[0224]
如本文所用，“羰基”基团是指c＝o。
[0225]
如本文所用，“氰基”或“腈”基团是指-c≡n。
[0226]
如本文所用，“羟基”基团是指-oh。
[0227]
如本文所用，“硫醇”基团是指-sh。
[0228]
如本文所用，“tert”和“t
‑”
各自是指叔。
[0229]
如本文所用，“me”是指甲基。
[0230]
如本文所用，“酰胺基”基团是指如先前所定义的羰基基团，其中羰基的碳与如先前所定义的氨基基团键合。当化学基团所谓被酰胺基基团所取代时，所述化学基团可与羰基碳或与酰胺基基团的氨基氮键合。
[0231]
如本文所用，“氨基甲酸酯”基团是指如先前所定义的羰基基团，其中羰基基团的碳与如先前所定义的氨基基团和二价氧键合。当化学基团所谓被氨基甲酸酯基团所取代时，所述化学基团可与二价氧或与氨基甲酸酯基团的氨基氮键合。
[0232]
如本文所用，“芳族基团”或“芳族环”是指含有共轭的平面环系的化学基团，所述环系具有由[4n+2]个p轨道电子组成的离域π电子轨道，其中n为0至6的范围的整数。芳基的非限制性实例包括芳基基团和杂芳基基团。
[0233]
单独使用或作为较大部分的部分(如在“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的，并且其中双环或三环环系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”还指如下文所定义的杂芳基环系。芳基基团的非限制性实例包括苯基环。在一些实施方案中，芳基基团是取代的。在一些实施方案中，芳基基团是未取代的。
[0234]
单独使用或作为较大部分的部分(如在“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”中)使用的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的，系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中双环或三环环系统中的每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，杂芳基基团是取代的。在一些实施方案中，杂芳基基团具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有两个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团为具有五个环组成原子的单环环系系统。在一些实施方案中，杂芳基基团为具有六个环组成原子的单环环系统。在一些实施方案中，杂芳基基团是未取代的。
[0235]
含氮基团(如胺基)的有用保护基的非限制性实例包括例如氨基甲酸叔丁酯(boc)、苄基(bn)、四氢吡喃基(thp)、氨基甲酸9-芴基甲酯(fmoc)、氨基甲酸苄酯(cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯基甲胺、亚苄基胺和对甲苯磺酰胺。添加(通常称为“保护”的过程)和去除(通常称为“去保护”的过程)此类胺保护基团的方法为本领域熟知的，并且可以在例
如p.j.kocienski,protecting groups,thieme,1994中获得，其以引用的方式整体并入本文，并且在greene和wuts,protective groups in organic synthesis,第3版(john wiley&sons,new york,1999)和第4版(john wiley&sons,new jersey,2014)中获得。
[0236]
可用于本公开中的合适溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、二氯甲烷或“亚甲基氯”(ch2cl2)、甲苯、乙腈(mecn)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、乙酸甲酯(meoac)、乙酸乙酯(etoac)、庚烷、乙酸异丙酯(ipac)、乙酸叔丁酯(t-buoac)、异丙醇(ipa)、四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-me thf)、甲基乙基酮(mek)、叔-丁醇、乙醚(et2o)、甲基叔丁基醚(mtbe)、1,4-二噁烷和n-甲基吡咯烷酮(nmp)。
[0237]
可用于本公开中的合适的碱的非限制性实例包括但不限于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、叔丁醇钾(kotbu)、碳酸钾(k2co3)、n-甲基吗啉(nmm)、三乙胺(et3n；tea)、二异丙基乙胺(i-pr2etn；dipea)、吡啶、氢氧化钾(koh)、氢氧化钠(naoh)、氢氧化锂(lioh)和甲醇钠(naome；naoch3)。
[0238]
本公开包括所公开的化合物的药学上可接受的盐。化合物的盐在酸与化合物的碱性基团如氨基官能团或者碱与化合物的酸性基团如羧基官能团之间形成。
[0239]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和其他哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的收益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指在施用于接受者时能够直接或间接提供本公开的化合物的任何无毒盐。合适的药学上可接受的盐有例如s.m.berge等人,j.pharmaceutical sciences,1977,66,1至19中所公开的那些。
[0240]
常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸如硫化氢(hydrogen bisulfide)、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、对-溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。这样的药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐及其他盐。在一些实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与矿物酸如氢氯酸和氢溴酸形成的盐以及与有机酸如马来酸形成的盐。
[0241]
衍生自适宜的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n
+
(c
1-4
烷基)4盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的合适非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括铵、季铵以及使用抗衡离子(诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。
[0242]
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且指包括人的动物。
[0243]
术语“有效剂量”和“有效量”在本文中可互换使用并且是指产生其施用的期望效果(例如，改善fsgs和/或ndkd的症状、减轻fsgs和/ndkd的严重程度或fsgs和/或ndkd的症状、和/或减少fsgs和/或ndkd的进展或fsgs和/或ndkd的症状)的化合物的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如lloyd(1999)the art,science and technology of pharmaceutical compounding)。
[0244]
如本文所用，术语“治疗”及其同源词是指减慢或停止疾病进展。如本文所用的“治疗”及其同源词包括但不限于以下：减轻疾病症状的严重程度、完全或部分缓解、降低肾衰竭(例如esrd病)的风险和疾病相关并发症(例如水肿、易感染或血栓栓塞事件)。可以根据本领域已知或随后开发的方法和技术容易地评估一种或多种症状的改善或其严重程度的减轻。在一些实施方案中，术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指减轻fsgs和/或ndkd的一种或多种症状的严重程度。在一些实施方案中，“治疗”及其同源词是指降低esrd的风险。
[0245]
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”包括本领域普通技术人员认为可提供与自指定剂量、量或重量百分比所获得的药理学作用等效的药理学作用的指定剂量、量或重量百分比的值或所述剂量、量或重量百分比的范围。在一些实施方案中，术语“约”是指参考值的
±
10％、
±
8％、
±
6％、
±
5％、
±
4％、
±
2％或
±
1％的值。
[0246]
如本文所用，术语“环境条件”意指室温、露天和不受控制的湿度条件。
[0247]
术语“选自(selected from)”和“选自(chosen from)”在本文中可互换使用。
[0248]
式i、i'、ii或ii'的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐可以每天一次、每天两次或每天三次施用，例如以用于治疗fsgs。在一些实施方案中，式i、i'、ii或ii'的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐选自化合物1至527、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次施用至少一种式i、i'、ii或ii'的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次施用选自化合物1至527、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天两次施用至少式i、i'、ii或ii'的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天两次施用选自化合物1至527、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天三次施用至少一种式i、i'、ii或ii'的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天三次施用选自化合物1至527、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。
[0249]
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用2mg至1500mg、5mg至1000mg、10mg至500mg、20mg至300mg、20mg至200mg、30mg至150mg、50mg至150mg、60mg至125mg或70mg至120mg、80mg至115mg、90mg至110mg、95mg至110mg或100mg至105mg的选自式i、i'、ii或ii'的化合物、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、其氘化衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用2mg至1500mg、5mg至1000mg、10mg至500mg、20mg至300mg、20mg至200mg、30mg至
150mg、50mg至150mg、60mg至125mg或70mg至120mg、80mg至115mg、90mg至110mg、95mg至110mg或100mg至105mg的选自化合物1至527、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、其氘化衍生物或药学上可接受的盐。
[0250]
本领域普通技术人员应认识到，在公开化合物的量时，相关的化合物的药学上可接受的盐形式的量为相当于化合物的游离碱的浓度的量。本文公开的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物和氘化衍生物的量基于参考化合物的游离碱形式。例如，“10mg选自式i...的化合物的至少一种化合物和其药学上可接受的盐”包括10mg式i的化合物，以及浓度等效于10mg式i的化合物的式i的化合物的药学上可接受的盐。
[0251]
化合物和组合物
[0252]
在本公开的一些实施方案中，用于治疗apol1介导的疾病(如fsgs和/或ndkd)的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自式i的化合物：
[0253][0254]
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
[0255]
(i)r选自-c(o)nr3r4、-nr5c(o)r3、-nr5c(o)nr3r4、-nr3r4、-or3、-nr
5-so2r3、-oc(o)nr3r4、-c(o)or3、
[0256]
(ii)l选自二价c
1-c6直链和支链烷基(例如，二价c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)、二价c
2-c6直链和支链烯基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)、二价c
2-c6直链和支链炔基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链炔基)和二价1元至7元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0257]
·c1-c6烷基，
[0258]
·
芳基，
[0259]
·
杂芳基，
[0260]
·
卤素，
[0261]
·
羟基，和
[0262]
·
氨基；
[0263]
(iii)每个r1独立地选自：
[0264]
·
卤素，
[0265]
·
羟基，
[0266]
·
硫醇，
[0267]
·
氨基，
[0268]
·
氰基，
[0269]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0270]
·c2-c6直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烯基)，
[0271]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0272]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状硫代烷基)，和
[0273]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状氨基烷基，
[0274]
或者两个r1基团与它们所连接的碳原子一起可以形成c
4-c8环烷基、芳基或杂芳基；
[0275]
(iv)每个r2独立地选自：
[0276]
·
卤素，
[0277]
·
羟基，
[0278]
·
硫醇，
[0279]
·
氨基，
[0280]
·
氰基，
[0281]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0282]
·c2-c4直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c4直链、c
3-c4支链和c
3-c4环状烯基)，
[0283]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0284]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c4直链、c
2-c4支链和c
2-c4环状硫代烷基)，和
[0285]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基，
[0286]
(v)每个n独立地选自0、1、2、3和4；
[0287]
(vi)r3和r4独立地选自：
[0288]
·
氢，
[0289]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0290]
·c2-c6直链和支链烯基(例如，c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)，
[0291]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)和c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0292]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0293]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)；
[0294]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基(例如，c
3-c6环状烷基)，
[0295]
o卤素，
[0296]
o羟基，
[0297]
o氧代，
[0298]
o任选地被独立地选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基，
[0299]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0300]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素和c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团取代)的1-3个基团取代)，
[0301]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0302]
oc
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)，和
[0303]
o酰胺，
[0304]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0305]
o卤素，
[0306]
o氧代，
[0307]
o羟基，
[0308]
o氨基，和
[0309]
oc
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0310]
·
芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0311]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0312]
o氨基，
[0313]
o羟基，
[0314]
o氧代，
[0315]
o卤素，和
[0316]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，和
[0317]
·c1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0318]
o氨基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0319]
o羟基，
[0320]
o氧代，
[0321]
o氰基，
[0322]
o羧酸，
[0323]
o磺酸，
[0324]
o-o-杂芳基，
[0325]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0326]
o卤素，
[0327]
o酰胺基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状羟烷基基团)，
[0328]
oc
3-c6环状烷基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链羟烷基)、c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0329]
oc
1-c6直链和支链炔基(例如，c
2-c6直链和支链炔基，例如c
2-c6直链和c
3-c6支链炔基)，
[0330]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)，
[0331]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0332]
o芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0333]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0334]
o羰基-(n-吗啉基),
[0335]
o4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，和
[0336]
o4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-3个基团取代)，
[0337]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0338]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)的1-2个基团取代的氨基，
[0339]
·
卤素，
[0340]
·
羟基，
[0341]
·
氧代，
[0342]
·c1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基基团)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0343]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的酰胺，
[0344]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0345]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0346]
·c1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)以及杂环基，
[0347]
·
4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0348]
·
4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0349]
和
[0350]
(vii)r5选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)。在某些实施方案中，以下化合物被排除在式i之外：
[0351][0351]
并且其中式i中的-l-r是以及r3和r4是是是的化合物。
[0352]
在一些实施方案中，当l是任选地被独立地选自甲基、卤素和羟基的1-2个基团取代的二价c2直链烷基并且r是-nr3r4时，则r3和r4不是
[0353]
在一些实施方案中，当l是任选地被独立地选自甲基、卤素和羟基的1-2个基团取代的二价c2直链烷基并且r是-nr3r4时，则r3和r4不是
[0354]
在一些实施方案中，l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基和二价1元至6元杂烷基，其中二价烷基和二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0355]
·c1-c6烷基，
[0356]
·
芳基，
[0357]
·
杂芳基，
[0358]
·
卤素，
[0359]
·
羟基，和
[0360]
·
氨基；
[0361]
每个r2独立地选自：
[0362]
·
卤素，
[0363]
·
羟基，
[0364]
·
硫醇，
[0365]
·
氨基，
[0366]
·
氰基，
[0367]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[0368]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[0369]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[0370]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，和
[0371]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基；和
[0372]
r3和r4独立地选自：
[0373]
·
氢，
[0374]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0375]
·c2-c6直链和支链烯基，
[0376]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基以及c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0377]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，和
[0378]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[0379]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[0380]
o卤素，
[0381]
o羟基，
[0382]
o氧代，
[0383]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0384]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0385]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[0386]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0387]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[0388]
o酰胺，
[0389]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0390]
o卤素，
[0391]
o氧代，
[0392]
o羟基，和
[0393]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[0394]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[0395]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0396]
o氨基，
[0397]
o羟基，
[0398]
o氧代，
[0399]
o卤素，和
[0400]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[0401]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0402]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[0403]
o羟基，
[0404]
o氧代，
[0405]
o氰基，
[0406]
o羧酸，
[0407]
o磺酸，
[0408]
o-o-杂芳基，
[0409]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0410]
o卤素，
[0411]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[0412]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[0413]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[0414]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[0415]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0416]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[0417]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0418]
o羰基-(n-吗啉基),
[0419]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0420]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[0421]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0422]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨
基，
[0423]
·
卤素，
[0424]
·
羟基，
[0425]
·
氧代，
[0426]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[0427]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0428]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0429]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0430]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[0431]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0432]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基。
[0433]
在一些实施方案中，r3为氢或甲基。
[0434]
在一些实施方案中，r3为氢。
[0435]
在一些实施方案中，每个r1独立地选自卤素基团。
[0436]
在一些实施方案中，每个r1为氟。
[0437]
在一些实施方案中，每个r2独立地选自卤素基团和甲基。
[0438]
在一些实施方案中，每个r2独立地选自卤素基团。
[0439]
在一些实施方案中，每个r2为氟。
[0440]
在一些实施方案中，每个n为1或2。
[0441]
在一些实施方案中，每个n为2。
[0442]
在一些实施方案中，r5为氢。
[0443]
在一些实施方案中，式i的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐选自表1中所示的化合物1至527、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐。表1中的化合物中的波浪线(即，)绘示两个原子之间的键并指示分子集合如外消旋混合物、顺式/反式异构体或(e)/(z)异构体的混合立体化学的位置。
[0444]
表1.化合物1至527
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472]
[0473]
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479]
[0480]
[0481]
[0482]
[0483]
[0484]
[0485][0486]
本公开的另一方面提供了用于制备式i、i'、ii或ii'的化合物、化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的方法。本公开还提供了用于制备本文公开的任何化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的中间体。
[0487]
本公开的另一方面提供了药物组合物，其包含选自式i、i'、ii或ii'的至少一种化合物、化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将包含选自式i、i'、ii或ii'的至少一种化合物、化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物施用给有需要的患者。
[0488]
药物组合物可以还包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。
[0489]
还应理解，本公开的药物组合物可在联合疗法中采用；即，本文描述的药物组合物还可包含至少一种另外的活性治疗剂。或者，包含选自式i、i'、ii或ii'的至少一种化合物、化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物可以作为单独的药物组合物与包含至少一种其他活性治疗剂的组合物同时、在其之前或在其之后施用。在一些实施方案中，包含选自式i、i'、ii或ii'的至少一种化合物、化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物可以作为单独的药物组合物与包含至少一种其他活性治疗剂的组合物同时、在其之前或在其之后施
用。
[0490]
如上所述，本文公开的药物组合物可以任选地还包含至少一种药学上可接受的载体。至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒介物。如本文所使用，至少一种药学上可接受的载体包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。remington:the science and practice of pharmacy,第21版,2005,d.b.troy编辑,lippincott williams&wilkins,philadelphia和encyclopedia of pharmaceutical technology,j.swarbrick和j.c.boylan编辑,1988至1999,marcel dekker,new york公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于制备其的已知技术。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如例如人血清白蛋白)、缓冲物质(如例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯、水、盐和电解质的混合物(如例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(如例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(如例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(如例如可可脂和栓剂蜡)、油类(如例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(如例如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(如例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(如例如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(ringer's solution)、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容润滑剂(如例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
[0491]
在本公开的一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物用于治疗apol1介导的肾脏疾病。在一些实施方案中，apol1介导的肾脏疾病选自eskd、fsgs、hiv相关肾病、ndkd、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。在一些实施方案中，用本公开的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐和/或组合物治疗的apol1介导的肾脏疾病是fsgs。在一些实施方案中，用本公开的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐和/或组合物治疗的apol1介导的肾脏疾病是ndkd。在一些实施方案中，用本公开的化合物、氘化衍生物和药学上可接受的盐和/或组合物治疗的apol1介导的肾脏疾病是eskd。在一些实施方案中，待用本公开的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐和/或组合物治疗的患有apol1介导的肾脏疾病的患者具有两个apol1风险等位基因。在一些实施方案中，患有apol1介导的肾脏疾病的患者对于apol1遗传风险等位基因g1:s342g:i384m纯合的。在一些实施方案中，患有apol1介导的肾脏疾病的患者对于apol1遗传风险等位基因g2:n388del:y389del纯合的。在一些实施方案中，患有apol1介导的肾脏疾病的患者对于apol1遗传风险等位基因g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del杂合的。
[0492]
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的患者施用选自式i、i'、ii或ii'的至少一种化合物、化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物、氘化衍生
物或药学上可接受的盐选自化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有需要的患者具有apol1遗传变体，即g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del。
[0493]
本公开的另一方面提供了抑制apol1活性的方法，其包括使所述apol1与选自式i、i'、ii或ii'的化合物、化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，抑制apol1活性的方法包括使所述apol1与选自化合物1至527、这些化合物的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐接触。
[0494]
非限制性示例性实施方案1
[0495]
在没有限制的情况下，本公开的一些实例实施方案包括：
[0496]
1.一种化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自式i的化合物：
[0497][0498]
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
[0499]
(i)r选自-c(o)nr3r4、-nr5c(o)r3、-nr5c(o)nr3r4、-nr3r4、-or3、-nr
5-so2r3、-oc(o)nr3r4、-c(o)or3、
[0500]
(ii)l选自二价c
1-c6直链和支链烷基(例如，二价c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)、二价c
2-c6直链和支链烯基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)、二价c
2-c6直链和支链炔基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链炔基)和二价1元至7元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0501]
·c1-c6烷基，
[0502]
·
芳基，
[0503]
·
杂芳基，
[0504]
·
卤素，
[0505]
·
羟基，和
[0506]
·
氨基；
[0507]
(iii)每个r1独立地选自：
[0508]
·
卤素，
[0509]
·
羟基，
[0510]
·
硫醇，
[0511]
·
氨基，
[0512]
·
氰基，
[0513]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0514]
·c2-c6直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烯基)，
[0515]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例
如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0516]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状硫代烷基)，和
[0517]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状氨基烷基，
[0518]
或者两个r1基团与它们所连接的碳原子一起可以形成c
4-c8环烷基、芳基或杂芳基；
[0519]
(iv)每个r2独立地选自：
[0520]
·
卤素，
[0521]
·
羟基，
[0522]
·
硫醇，
[0523]
·
氨基，
[0524]
·
氰基，
[0525]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0526]
·c2-c4直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c4直链、c
3-c4支链和c
3-c4环状烯基)，
[0527]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0528]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c4直链、c
2-c4支链和c
2-c4环状硫代烷基)，和
[0529]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基，
[0530]
(v)每个n独立地选自0、1、2、3和4；
[0531]
(vi)r3和r4独立地选自：
[0532]
·
氢，
[0533]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0534]
·c2-c6直链和支链烯基(例如，c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)，
[0535]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)和c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0536]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0537]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)；
[0538]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基(例如，c
3-c6环状烷基)，
[0539]
o卤素，
[0540]
o羟基，
[0541]
o氧代，
[0542]
o任选地被独立地选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基，
[0543]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0544]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素和c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团取代)的1-3个基团取代)，
[0545]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0546]
oc
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)，和
[0547]
o酰胺，
[0548]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0549]
o卤素，
[0550]
o氧代，
[0551]
o羟基，
[0552]
o氨基，和
[0553]
oc
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0554]
·
芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0555]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0556]
o氨基，
[0557]
o羟基，
[0558]
o氧代，
[0559]
o卤素，和
[0560]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，和
[0561]
·c1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0562]
o氨基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0563]
o羟基，
[0564]
o氧代，
[0565]
o氰基，
[0566]
o羧酸，
[0567]
o磺酸，
[0568]
o-o-杂芳基，
[0569]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0570]
o卤素，
[0571]
o酰胺基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和
环状烷基基团(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状羟烷基基团)，
[0572]
oc
3-c6环状烷基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链羟烷基)、c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0573]
oc
1-c6直链和支链炔基(例如，c
2-c6直链和支链炔基，例如c
2-c6直链和c
3-c6支链炔基)，
[0574]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)，
[0575]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0576]
o芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0577]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0578]
o羰基-(n-吗啉基),
[0579]
o4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，和
[0580]
o4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-3个基团取代)，
[0581]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0582]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)的1-2个基团取代的氨基，
[0583]
·
卤素，
[0584]
·
羟基，
[0585]
·
氧代，
[0586]
·c1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基基团)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0587]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的酰胺，
[0588]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)
的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0589]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0590]
·c1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)以及杂环基，
[0591]
·
4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0592]
·
4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0593]
和
[0594]
(vii)r5选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)；
[0595]
条件是(1)所述化合物不选自
[0596][0596]
以及
[0597]
(2)当式i中的-l-r是时，则r3和r4不是
[0598]
2.根据实施方案1所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基和二价1元至6元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0599]
·c1-c6烷基，
[0600]
·
芳基，
[0601]
·
杂芳基，
[0602]
·
卤素，
[0603]
·
羟基，和
[0604]
·
氨基。
[0605]
3.根据实施方案1或2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r2独立地选自：
[0606]
·
卤素，
[0607]
·
羟基，
[0608]
·
硫醇，
[0609]
·
氨基，
[0610]
·
氰基，
[0611]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[0612]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[0613]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[0614]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，和
[0615]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基。
[0616]
4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r3和r4独立地选自：
[0617]
·
氢，
[0618]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0619]
·c2-c6直链和支链烯基，
[0620]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基以及c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0621]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，和
[0622]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[0623]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[0624]
o卤素，
[0625]
o羟基，
[0626]
o氧代，
[0627]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0628]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0629]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[0630]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0631]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[0632]
o酰胺，
[0633]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0634]
o卤素，
[0635]
o氧代，
[0636]
o羟基，和
[0637]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[0638]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[0639]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0640]
o氨基，
[0641]
o羟基，
[0642]
o氧代，
[0643]
o卤素，和
[0644]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[0645]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0646]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[0647]
o羟基，
[0648]
o氧代，
[0649]
o氰基，
[0650]
o羧酸，
[0651]
o磺酸，
[0652]
o-o-杂芳基，
[0653]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0654]
o卤素，
[0655]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[0656]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[0657]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[0658]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[0659]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0660]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[0661]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0662]
o羰基-(n-吗啉基),
[0663]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0664]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[0665]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0666]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0667]
·
卤素，
[0668]
·
羟基，
[0669]
·
氧代，
[0670]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[0671]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0672]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0673]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0674]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[0675]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0676]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独
立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基。
[0677]
5.根据实施方案1所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
[0678]
l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基以及二价1元至6元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0679]
·c1-c6烷基，
[0680]
·
芳基，
[0681]
·
杂芳基，
[0682]
·
卤素，
[0683]
·
羟基，和
[0684]
·
氨基；
[0685]
每个r2独立地选自：
[0686]
·
卤素，
[0687]
·
羟基，
[0688]
·
硫醇，
[0689]
·
氨基，
[0690]
·
氰基，
[0691]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[0692]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[0693]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[0694]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，和
[0695]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基；和
[0696]
r3和r4独立地选自：
[0697]
·
氢，
[0698]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0699]
·c2-c6直链和支链烯基，
[0700]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基以及c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0701]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，和
[0702]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[0703]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[0704]
o卤素，
[0705]
o羟基，
[0706]
o氧代，
[0707]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0708]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0709]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[0710]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0711]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[0712]
o酰胺，
[0713]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0714]
o卤素，
[0715]
o氧代，
[0716]
o羟基，和
[0717]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[0718]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[0719]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0720]
o氨基，
[0721]
o羟基，
[0722]
o氧代，
[0723]
o卤素，和
[0724]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[0725]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0726]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[0727]
o羟基，
[0728]
o氧代，
[0729]
o氰基，
[0730]
o羧酸，
[0731]
o磺酸，
[0732]
o-o-杂芳基，
[0733]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0734]
o卤素，
[0735]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[0736]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[0737]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[0738]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[0739]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0740]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[0741]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0742]
o羰基-(n-吗啉基),
[0743]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0744]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[0745]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0746]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0747]
·
卤素，
[0748]
·
羟基，
[0749]
·
氧代，
[0750]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[0751]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0752]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0753]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0754]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[0755]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0756]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基。
[0757]
6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中，当l是任选地被独立地选自甲基、卤素和羟基的1-2个基团取代的二价c2直链烷基并
且r是-nr3r4时，则r3和r4不是不是
[0758]
7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中，当l是任选地被独立地选自甲基、卤素和羟基的1-2个基团取代的二价c2直链烷基并且r是-nr3r4时，则r3和r4不是或
[0759]
8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r1独立地选自卤素、羟基、氨基、c
1-c6直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)、c
3-c6环烷基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[0760]
9.根据实施方案1、2、4、6和7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r2独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-c6直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[0761]
10.根据实施方案5所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r2独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-c4直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)以及c
1-c4直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[0762]
11.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r1和/或r2是氟。
[0763]
12.根据实施方案1至11中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个n独立地选自0、1和2。
[0764]
13.根据实施方案1、3、4和6至12中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基以及二价c
1-c6直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[0765]
14.根据实施方案13所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中l选自二价c
1-c3直链和支链烷基以及二价c
1-c3直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[0766]
15.根据实施方案5所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基以及二价c
1-c5直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二
价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[0767]
16.根据实施方案1至5和8至15中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[0768]
·
氢，
[0769]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0770]
·
任选地被独立地选自羟基和氧代的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[0771]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基：
[0772]
o卤素，
[0773]
o羟基，
[0774]
o氧代，
[0775]
o氨基，
[0776]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0777]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)，
[0778]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0779]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[0780]
o酰胺基基团，
[0781]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0782]
o氧代，
[0783]
o羟基，
[0784]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[0785]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0786]
o羟基，
[0787]
o氧代，
[0788]
o卤素，和
[0789]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)，
[0790]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0791]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基基团，
[0792]
o羟基，
[0793]
o氧代，
[0794]
o氰基，
[0795]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0796]
o卤素，
[0797]
o酰胺基，
[0798]
o任选地被1-2个羟基取代的c
3-c6环状烷基，
[0799]
o任选地被独立地选自氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被1-2个羟基取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[0800]
o任选地被独立地选自卤素以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[0801]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0802]
·
氨基，
[0803]
·
卤素，
[0804]
·
羟基，
[0805]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，和
[0806]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯。
[0807]
17.根据实施方案1至3和8至15中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr
5-c(o)r3，并且其中r3选自：
[0808]
·
氢，
[0809]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氰基、酰胺基(其能够进一步被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代)、氨基(其能够进一步被c
1-c3烷基磺酰基取代)、氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)、4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-2个基团取代)和c
3-c6环烷基(其能够进一步被氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链或支链烷基取代)取代)；
[0810]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0811]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[0812]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羧酸取代)和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[0813]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、氨基和c
1-c3烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[0814]
·
任选地被独立地选自酰胺、羟基、卤素、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)和氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，和
[0815]
·
任选地被独立地选自氨基、卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基；
[0816]
并且r5选自氢和c
1-c3直链或支链烷基。
[0817]
18.根据实施方案4或5所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是nr
5-c(o)r3，并且其中r3选自：
[0818]
·
氢，
[0819]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氰基、酰胺基(其能够进一步被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代)、氨基(其能够进一步被c
1-c3烷基磺酰基取代)、氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)、4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)、4元至6
c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[0841]
23.根据实施方案4或5所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-oc(o)nr3r4，并且其中r3选自：
[0842]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、酰胺、氰基、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羟基或c
1-c3烷氧基取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被c
1-c3烷基或三氟取代的c
1-c3烷基取代)和4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自氧代和羟基的1-2个基团取代)，
[0843]
·c1-c6直链和支链烷氧基，
[0844]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、酰胺、c
1-c3烷基(其能够进一步被羟基或卤素取代)和c
1-c3烷氧基的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[0845]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、氧代和c
1-c3烷基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[0846]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基，
[0847]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[0848]
24.根据实施方案1至5和8至15中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr
5-so2r3，并且其中r3选自：
[0849]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和4-6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷基，
[0850]
·
4元至6元杂环基，
[0851]
·
任选地被c
1-c3烷基取代的4元至6元杂芳基，和
[0852]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的氨基。
[0853]
25.根据实施方案1至5和8至15中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-c(o)or3，并且其中r3选自c
1-c3烷基。
[0854]
26.根据实施方案1至3和8至15中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr5c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[0855]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基(其能够进一步被羟基取代)、酰胺基(其能够进一步被羟基取代)、磺酸、芳基(任选地被羟基取代)、c
3-c6环烷基(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c3羟烷基的1-2个基团取代)和羧酸，
[0856]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被羟基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[0857]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[0858]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基；
[0859]
并且r5选自氢和c
1-c3直链或支链烷基。
[0860]
27.根据实施方案4或5所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr5c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[0861]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、酰胺基(其能够进一步被羟基取代)、磺酸、芳基(任选地被羟基取代)、c3-c6环烷基(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c3羟烷基的1-2个基团取代)和羧酸，
[0862]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被羟基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[0863]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[0864]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基；
[0865]
并且r5选自氢和c
1-c3直链或支链烷基。
[0866]
28.根据实施方案26或27所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r5是氢。
[0867]
29.根据实施方案1至5和8至15中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
[0868]
r是和
[0869]
r3是氢。
[0870]
30.一种化合物、氘化衍生物或其药学上可接受的盐，其选自化合物1至527(表1)、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。
[0871]
31.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0872]
32.一种治疗apol1介导的肾脏疾病的方法，其包括向有需要的患者施用根据实施方案1至30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或根据实施方案31所述的药物组合物。
[0873]
33.根据实施方案1至30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或根据实施方案31所述的药物组合物，其用于治疗apol1介导的肾脏疾病。
[0874]
34.根据实施方案1至30中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐在制备用于治疗apol1介导的肾脏疾病的药物中的用途。
[0875]
35.根据实施方案32至34中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐或药物组合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、镰状细胞性肾病、糖尿病性神经病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[0876]
36.根据实施方案35所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐或药物组合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病为fsgs。
[0877]
37.根据实施方案35所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐或药物组合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病为ndkd。
[0878]
38.根据实施方案35所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐或药物组合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病为eskd。
[0879]
39.根据实施方案32至38中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物、药学上可接受的盐或药物组合物或用途，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[0880]
40.根据实施方案32至38中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物、药
学上可接受的盐或药物组合物或用途，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[0881]
41.一种治疗apol1介导的肾脏疾病的方法，其包括向有需要的患者施用选自式ii化合物的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐：
[0882][0883]
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
[0884]
(i)r选自-c(o)nr3r4、-nr5c(o)r3、-nr5c(o)nr3r4、-nr3r4、-or3、-nr
5-so2r3、-oc(o)nr3r4、-c(o)or3、
[0885]
(ii)l选自二价c
1-c6直链和支链烷基(例如，二价c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)、二价c
2-c6直链和支链烯基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)、二价c
2-c6直链和支链炔基(例如，二价c
2-c6直链和c
3-c6支链炔基)和二价1元至7元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0886]
·c1-c6烷基，
[0887]
·
芳基，
[0888]
·
杂芳基，
[0889]
·
卤素，
[0890]
·
羟基，和
[0891]
·
氨基；
[0892]
(iii)每个r1独立地选自：
[0893]
·
卤素，
[0894]
·
羟基，
[0895]
·
硫醇，
[0896]
·
氨基，
[0897]
·
氰基，
[0898]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0899]
·c2-c6直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烯基)，
[0900]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0901]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状硫代烷基)，和
[0902]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状氨基烷基，
[0903]
或者两个r1基团与它们所连接的碳原子一起可以形成c
4-c8环烷基、芳基或杂芳基；
[0904]
(iv)每个r2独立地选自：
[0905]
·
卤素，
[0906]
·
羟基，
[0907]
·
硫醇，
[0908]
·
氨基，
[0909]
·
氰基，
[0910]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)，
[0911]
·c2-c4直链、支链和环状烯基(例如，c
2-c4直链、c
3-c4支链和c
3-c4环状烯基)，
[0912]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基)，
[0913]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基(例如，c
1-c4直链、c
2-c4支链和c
2-c4环状硫代烷基)，和
[0914]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基，
[0915]
(v)每个n独立地选自0、1、2、3和4；
[0916]
(vi)r3和r4独立地选自：
[0917]
·
氢，
[0918]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0919]
·c2-c6直链和支链烯基(例如，c
2-c6直链和c
3-c6支链烯基)，
[0920]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)和c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[0921]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[0922]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)；
[0923]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基(例如，c
3-c6环状烷基)，
[0924]
o卤素，
[0925]
o羟基，
[0926]
o氧代，
[0927]
o任选地被独立地选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基，
[0928]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[0929]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素和c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团取代)的1-3个基团取代)，
[0930]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0931]
oc
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)，和
[0932]
o酰胺，
[0933]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[0934]
o卤素，
[0935]
o氧代，
[0936]
o羟基，
[0937]
o氨基，和
[0938]
oc
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0939]
·
芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0940]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[0941]
o氨基，
[0942]
o羟基，
[0943]
o氧代，
[0944]
o卤素，和
[0945]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，和
[0946]
·c1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[0947]
o氨基基团，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0948]
o羟基，
[0949]
o氧代，
[0950]
o氰基，
[0951]
o羧酸，
[0952]
o磺酸，
[0953]
o-o-杂芳基，
[0954]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0955]
o卤素，
[0956]
o酰胺基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状羟烷基基团)，
[0957]
oc
3-c6环状烷基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链羟烷基)、c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0958]
oc
1-c6直链和支链炔基(例如，c
2-c6直链和支链炔基，例如c
2-c6直链和c
3-c6支链炔
基)，
[0959]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)，
[0960]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷基磺酰基)，
[0961]
o芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基基团)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0962]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[0963]
o羰基-(n-吗啉基),
[0964]
o4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，和
[0965]
o4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-3个基团取代)，
[0966]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[0967]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)的1-2个基团取代的氨基，
[0968]
·
卤素，
[0969]
·
羟基，
[0970]
·
氧代，
[0971]
·c1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团(例如，c
1-c6直链、c
2-c6支链和c
2-c6环状烷氧基基团)和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代)，
[0972]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的酰胺，
[0973]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[0974]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)的1-2个基团取代的甲酰胺，
[0975]
·c1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：c
1-c6直链、支链和环状烷基(例如，c
1-c6直链、c
3-c6支链和c
3-c6环状烷基)以及杂环基，
[0976]
·
4元至10元杂环基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以
及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基)的1-2个基团取代)，
[0977]
·
4元至10元杂芳基，其任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(例如，c
1-c6直链和c
3-c6支链烷基)(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团(例如，c
1-c6直链和c
2-c6支链烷氧基基团)的1-2个基团取代)，
[0978]
和
[0979]
(vii)r5选自氢和c
1-c6直链或支链烷基(例如，c
1-c6直链或c
3-c6支链烷基)；
[0980]
条件是
[0981]
(1)所述化合物不是并且
[0982]
(2)当l为任选地被独立地选自甲基、卤素和羟基的1-2个基团取代的二价c2直链烷基并且r是-nr3r4时，则r3和r4不是不是
[0983]
42.根据实施方案41所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[0984]
43.根据实施方案41所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是fsgs。
[0985]
44.根据实施方案41所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是ndkd。
[0986]
45.根据实施方案41所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是eskd。
[0987]
46.根据实施方案41至45中任一项所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[0988]
47.根据实施方案41至45中任一项所述的方法，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[0989]
48.一种抑制apol1活性的方法，其包括使所述apol1与选自式ii的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
[0990]
49.根据实施方案48所述的方法，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[0991]
50.根据实施方案48所述的方法，其中所述apol1与以下相关：纯合g1:s342g:
i384m apol1等位基因。
[0992]
51.根据实施方案48所述的方法，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[0993]
52.一种选自式ii的化合物、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其用于治疗apol1介导的肾脏疾病。
[0994]
53.根据实施方案52所述使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[0995]
54.根据实施方案52所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是fsgs。
[0996]
55.根据实施方案52所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是ndkd。
[0997]
56.根据实施方案52所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是eskd。
[0998]
57.根据实施方案52至56中任一项所述使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[0999]
58.根据实施方案52至56所述使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[1000]
59.选自式ii的化合物、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐在制备用于治疗apol1介导的肾脏疾病的药物中的用途。
[1001]
60.根据实施方案59所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[1002]
61.根据实施方案59所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是fsgs。
[1003]
62.根据实施方案59所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是ndkd。
[1004]
63.根据实施方案59所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是eskd。
[1005]
64.根据实施方案59至63中任一项所述的用途，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[1006]
65.根据实施方案59至63中任一项所述的用途，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[1007]
66.根据实施方案41至65中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基和二价1元至6元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[1008]
·c1-c6烷基，
[1009]
·
芳基，
[1010]
·
杂芳基，
[1011]
·
卤素，
[1012]
·
羟基，和
[1013]
·
氨基。
[1014]
67.根据实施方案41至66中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中每个r2独立地选自：
[1015]
·
卤素，
[1016]
·
羟基，
[1017]
·
硫醇，
[1018]
·
氨基，
[1019]
·
氰基，
[1020]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[1021]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[1022]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[1023]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，和
[1024]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基。
[1025]
68.根据实施方案41至67中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r3和r4独立地选自：
[1026]
·
氢，
[1027]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1028]
·c2-c6直链和支链烯基，
[1029]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基以及c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1030]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，和
[1031]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1032]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[1033]
o卤素，
[1034]
o羟基，
[1035]
o氧代，
[1036]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1037]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[1038]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[1039]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1040]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[1041]
o酰胺，
[1042]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[1043]
o卤素，
[1044]
o氧代，
[1045]
o羟基，和
[1046]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[1047]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[1048]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[1049]
o氨基，
[1050]
o羟基，
[1051]
o氧代，
[1052]
o卤素，和
[1053]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[1054]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[1055]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[1056]
o羟基，
[1057]
o氧代，
[1058]
o氰基，
[1059]
o羧酸，
[1060]
o磺酸，
[1061]
o-o-杂芳基，
[1062]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1063]
o卤素，
[1064]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[1065]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[1066]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[1067]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[1068]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1069]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[1070]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[1071]
o羰基-(n-吗啉基),
[1072]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1073]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[1074]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[1075]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1076]
·
卤素，
[1077]
·
羟基，
[1078]
·
氧代，
[1079]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[1080]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1081]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1082]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[1083]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[1084]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1085]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基。
[1086]
69.根据实施方案41至68中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中：
[1087]
l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基以及二价1元至6元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[1088]
·c1-c6烷基，
[1089]
·
芳基，
[1090]
·
杂芳基，
[1091]
·
卤素，
[1092]
·
羟基，和
[1093]
·
氨基；
[1094]
每个r2独立地选自：
[1095]
·
卤素，
[1096]
·
羟基，
[1097]
·
硫醇，
[1098]
·
氨基，
[1099]
·
氰基，
[1100]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[1101]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[1102]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[1103]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，和
[1104]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基；和
[1105]
r3和r4独立地选自：
[1106]
·
氢，
[1107]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1108]
·c2-c6直链和支链烯基，
[1109]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基以及c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1110]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，和
[1111]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1112]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[1113]
o卤素，
[1114]
o羟基，
[1115]
o氧代，
[1116]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1117]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[1118]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[1119]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1120]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[1121]
o酰胺，
[1122]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[1123]
o卤素，
[1124]
o氧代，
[1125]
o羟基，和
[1126]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[1127]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[1128]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[1129]
o氨基，
[1130]
o羟基，
[1131]
o氧代，
[1132]
o卤素，和
[1133]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[1134]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[1135]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[1136]
o羟基，
[1137]
o氧代，
[1138]
o氰基，
[1139]
o羧酸，
[1140]
o磺酸，
[1141]
o-o-杂芳基，
[1142]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1143]
o卤素，
[1144]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[1145]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[1146]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[1147]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[1148]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1149]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[1150]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[1151]
o羰基-(n-吗啉基),
[1152]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1153]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[1154]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[1155]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1156]
·
卤素，
[1157]
·
羟基，
[1158]
·
氧代，
[1159]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[1160]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1161]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1162]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[1163]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[1164]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1165]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基。
[1166]
70.根据实施方案41至69中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中每个r1独立地选自卤素、羟基、氨基、c
1-c6直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)、c
3-c6环烷基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[1167]
71.根据实施方案41至66、68和70中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中每个r2独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-c6直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[1168]
72.根据实施方案69所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中每个r2独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-c4直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)以及c
1-c4直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[1169]
73.根据实施方案41至72中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中每个r1和/或r2是氟。
[1170]
74.根据实施方案41至73中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中每个n选自0、1和2。
[1171]
75.根据实施方案41至65、67、68和70至74中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基以及二价c
1-c6直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[1172]
76.根据实施方案75所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中l选自二价c
1-c3直链和支链烷基以及二价c
1-c3直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[1173]
77.根据实施方案69所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基以及二价c
1-c5直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[1174]
78.根据实施方案41至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1175]
·
氢，
[1176]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1177]
·
任选地被独立地选自羟基和氧代的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1178]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基：
[1179]
o卤素，
[1180]
o羟基，
[1181]
o氧代，
[1182]
o氨基，
[1183]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[1184]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)，
[1185]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1186]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[1187]
o酰胺基基团，
[1188]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[1189]
o氧代，
[1190]
o羟基，
[1191]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[1192]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[1193]
o羟基，
[1194]
o氧代，
[1195]
o卤素，和
[1196]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)，
[1197]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[1198]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基基团，
[1199]
o羟基，
[1200]
o氧代，
[1201]
o氰基，
[1202]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1203]
o卤素，
[1204]
o酰胺基，
[1205]
o任选地被1-2个羟基取代的c
3-c6环状烷基，
[1206]
o任选地被独立地选自氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被1-2个羟基取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1207]
o任选地被独立地选自卤素以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[1208]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[1209]
·
氨基，
[1210]
·
卤素，
[1211]
·
羟基，
[1212]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，和
[1213]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯。
[1214]
79.根据实施方案41至67和70至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-nr
5-c(o)r3，并且其中r3选自：
[1215]
·
氢，
[1216]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氰基、酰氨(其能够进一步被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代)、氨基(其能够进一步被c
1-c3烷基磺酰基取代)、氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)、4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-2个基团取代)和c
3-c6环烷基(其能够进一步被氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链或支链烷基取代)取代)；
[1217]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1218]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1219]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羧酸取代)和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1220]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、氨基和c
1-c3烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[1221]
·
任选地被独立地选自酰胺、羟基、卤素、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)和氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，和
[1222]
·
任选地被独立地选自氨基、卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基；
[1223]
并且r5选自氢和直链或支链的c
1-c3烷基。
[1224]
80.根据实施方案69所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-nr
5-c(o)r3，并且其中r3选自：
[1225]
·
氢，
[1226]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氰基、酰胺基(其能够进一步被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代)、氨基(其能够进一步被c
1-c3烷基磺酰基取代)、氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)、4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-2个基团取代)和c
3-c6环烷基(其能够进一步被氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链或支链烷基取代)取代)；
[1227]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1228]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1229]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羧酸取代)和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1230]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基和c
1-c3烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[1231]
·
任选地被独立地选自酰胺、羟基、卤素、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)和氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，和
[1232]
·
任选地被独立地选自氨基、卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基；
[1233]
并且r5选自氢和c
1-c3直链或支链烷基。
[1234]
81.根据实施方案79或80所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r5是氢。
[1235]
82.根据实施方案41至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-nr3r4,，并且其中r3和r4独立地选自：
[1236]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[1237]
·
任选地被羟基、氧代或卤素取代的c
1-c3烷基，和
[1238]
·
氢；
[1239]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[1240]
83.根据实施方案41至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-or3，并且其中r3选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基。
[1241]
84.根据实施方案41至67和70至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的使用或用途，其中r是-oc(o)nr3r4，并且其中r3选自：
[1242]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、酰胺、氰基、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羟基或c
1-c3烷氧基取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被c
1-c3烷基或三氟取代的c
1-c3烷基取代)和4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自氧代和羟基的1-3个基团取代)，
[1243]
·c1-c6直链和支链烷氧基，
[1244]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、酰胺、c
1-c3烷基(其能够进一步被羟基或卤素取代)和c
1-c3烷氧基的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1245]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、氧代和c
1-c3烷基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1246]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基，
[1247]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[1248]
85.根据实施方案69所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-oc(o)nr3r4，并且其中r3选自：
[1249]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、酰胺、氰基、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羟基或c
1-c3烷氧基取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被c
1-c3烷基或三氟取代的c
1-c3烷基取代)和4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自氧代和羟基的1-2个基团取代)，
[1250]
·c1-c6直链和支链烷氧基，
[1251]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、酰胺、c
1-c3烷基(其能够进一步被羟基或卤素取代)和c
1-c3烷氧基的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1252]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、氧代和c
1-c3烷基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1253]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基，
[1254]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[1255]
86.根据实施方案41至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-nr
5-so2r3，并且其中r3选自：
[1256]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和4-6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷基，
[1257]
·
4元至6元杂环基，
[1258]
·
任选地被c
1-c3烷基取代的4元至6元杂芳基，和
[1259]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的氨基。
[1260]
87.根据实施方案41至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-c(o)or3，并且其中r3选自c
1-c3烷基。
[1261]
88.根据实施方案41至67和70至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-nr5c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1262]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基(其能够进一步被羟基取代)、酰胺基(其能够进一步被羟基取代)、磺酸、芳基(任选地被羟基取代)、c
3-c6环烷基(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c3羟烷基的1-2个基团取代)和羧酸，
[1263]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被羟基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1264]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1265]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基；
[1266]
并且r5选自氢和c
1-c3直链或支链烷基。
[1267]
89.根据实施方案69所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r是-nr5c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1268]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、酰胺基(其能够进一步被羟基取代)、磺酸、芳基(任选地被羟基取代)、c
3-c6环烷基(其能够进一步被独立地选自羟基和c
1-c3羟烷基的1-2个基团取代)和羧酸，
[1269]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被羟基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1270]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1271]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基；
[1272]
并且r5选自氢和c
1-c3直链或支链烷基。
[1273]
90.根据实施方案88或89所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或用途，其中r5是氢。
[1274]
91.根据实施方案41至77中任一项所述的方法、供使用的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐的使用或用途，其中：
[1275]
r是和
[1276]
r3是氢。
[1277]
非限制性示例性实施方案2
[1278]
在没有限制的情况下，本公开的一些实例实施方案/条款包括：
[1279]
1.一种选自式i'的化合物：
[1280][1281]
及其氘化衍生物和药学上可接受的盐，其中：
[1282]
(i)r选自-c(o)nr3r4、-nr5c(o)r3、-nr5c(o)nr3r4、-nr3r4、-or3、-nr
x-so2r3、-oc(o)nr3r4、-c(o)or3、
[1283]
(ii)l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基以及二价1元至6元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[1284]
·c1-c6烷基，
[1285]
·
芳基，
[1286]
·
杂芳基，
[1287]
·
卤素，
[1288]
·
羟基，和
[1289]
·
氨基；
[1290]
(iii)每个r1独立地选自：
[1291]
·
卤素，
[1292]
·
羟基，
[1293]
·
硫醇，
[1294]
·
氨基，
[1295]
·
氰基，
[1296]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[1297]
·c2-c6直链、支链和环状烯基，
[1298]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基，
[1299]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状硫代烷基，
[1300]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状氨基烷基，
[1301]
或者两个r1基团与它们所连接的碳原子一起可以形成c
4-c8环烷基、芳基或杂芳基；
[1302]
(iv)每个r2独立地选自：
[1303]
·
卤素，
[1304]
·
羟基，
[1305]
·
硫醇，
[1306]
·
氨基，
[1307]
·
氰基，
[1308]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[1309]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[1310]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[1311]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，
[1312]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基，
[1313]
(v)每个n独立地选自0、1、2、3和4；
[1314]
(vi)r3和r4独立地选自：
[1315]
·
氢，
[1316]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1317]
·c2-c6直链和支链烯基，
[1318]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基和c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1319]
·
任选地被选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1320]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1321]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[1322]
o卤素，
[1323]
o羟基，
[1324]
o氧代，
[1325]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1326]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[1327]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[1328]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1329]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[1330]
o酰胺，
[1331]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[1332]
o卤素，
[1333]
o氧代，
[1334]
o羟基，和
[1335]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[1336]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[1337]
·
任选地被选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[1338]
o氨基，
[1339]
o羟基，
[1340]
o氧代，
[1341]
o卤素，和
[1342]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[1343]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的一个至四个基团取代：
[1344]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[1345]
o羟基，
[1346]
o氧代，
[1347]
o氰基，
[1348]
o羧酸，
[1349]
o磺酸，
[1350]
o-o-杂芳基，
[1351]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1352]
o卤素，
[1353]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[1354]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[1355]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[1356]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[1357]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1358]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[1359]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[1360]
o羰基-(n-吗啉基),
[1361]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1362]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[1363]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[1364]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1365]
·
卤素，
[1366]
·
羟基，
[1367]
·
氧代，
[1368]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[1369]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1370]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1371]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[1372]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[1373]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1374]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基；
[1375]
和
[1376]
(vii)r5选自氢以及直链或支链c
1-c6烷基；
[1377]
条件是(1)所述化合物不选自
[1378][1379]
以及
[1380]
(2)当式i’中的-l-r是时，则r3和r4不是不是
[1381]
2.根据条款1所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r1独立地选自卤素、羟基、氨基、c
1-c6直链、支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)、c
3-c6环烷基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[1382]
3.根据条款1或条款2所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个r2独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-c6直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[1383]
4.根据条款1至3中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中
每个r1和/或r2是氟。
[1384]
5.根据条款1至4中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中每个n选自0、1和2。
[1385]
6.根据条款1至5中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基以及二价c
1-c6直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[1386]
7.根据条款6所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中l选自二价c
1-c3直链和支链烷基以及二价c
1-c3直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[1387]
8.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1388]
·
氢，
[1389]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1390]
·
任选地被选自羟基和氧代的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1391]
·
任选地被选自以下的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基：
[1392]
o卤素，
[1393]
o羟基，
[1394]
o氧代，
[1395]
o氨基，
[1396]
o任选地被选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[1397]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被选自羟基和卤素的1-3个基团取代)，
[1398]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1399]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[1400]
o酰胺基基团，
[1401]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[1402]
o氧代，
[1403]
o羟基，
[1404]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[1405]
·
任选地被选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[1406]
o羟基，
[1407]
o氧代，
[1408]
o卤素，和
[1409]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)，
[1410]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的一个至四个基团取代：
[1411]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基基团，
[1412]
o羟基，
[1413]
o氧代，
[1414]
o氰基，
[1415]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1416]
o卤素，
[1417]
o酰胺基，
[1418]
o任选地被1-2个羟基取代的c
3-c6环状烷基，和
[1419]
o任选地被独立地选自氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被1-2个羟基取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1420]
o任选地被独立地选自卤素以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[1421]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[1422]
·
氨基，
[1423]
·
卤素，
[1424]
·
羟基，
[1425]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，和
[1426]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯。
[1427]
9.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr
5-c(o)r3，并且其中r3选自：
[1428]
·
氢，
[1429]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氰基、酰氨(其能够进一步被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代)、氨基(其能够进一步被c
1-c3烷基磺酰基取代)、氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)、4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-2个基团取代)和c
3-c6环烷基(其能够进一步被氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链或支链烷基取代)取代)；
[1430]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1431]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1432]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羧酸取代)和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1433]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、氨基和c
1-c3烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[1434]
·
任选地被独立地选自酰胺、羟基、卤素、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)和氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，和
[1435]
·
任选地被独立地选自氨基、卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基；
[1436]
并且r5选自氢和直链或支链的c
1-c3烷基。
[1437]
10.根据条款9所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r5是氢。
[1438]
11.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1439]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[1440]
·
任选地被羟基、氧代或卤素取代的c
1-c3烷基，和
[1441]
·
氢；
[1442]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[1443]
12.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-or3，并且其中r3选自：氢以及c
1-c6直链和支链烷基。
[1444]
13.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-oc(o)nr3r4，并且其中r3选自：
[1445]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、酰胺、氰基、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羟基或c
1-c3烷氧基取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被c
1-c3烷基或三氟取代的c
1-c3烷基取代)和4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自氧代和羟基的1-3个基团取代)，
[1446]
·c1-c6直链和支链烷氧基，
[1447]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、酰胺、c
1-c3烷基(其能够进一步被羟基或卤素取代)和c
1-c3烷氧基的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1448]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、氧代和c
1-c3烷基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1449]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基，
[1450]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[1451]
14.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr
5-so2r3，并且其中r3选自：
[1452]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和4-6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷基，
[1453]
·
4元至6元杂环基，
[1454]
·
任选地被c
1-c3烷基取代的4元至6元杂芳基，和
[1455]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的氨基。
[1456]
15.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-c(o)or3，并且其中r3选自c
1-c3烷基。
[1457]
16.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是-nr5c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1458]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基(其能够进一步被羟基取代)、酰胺基(其能够进一步被羟基取代)、磺酸、芳基(任选地被羟基取代)、c
3-c6环烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、c
1-c3羟烷基的1-2个基团取代)和羧酸，
[1459]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被羟
基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1460]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1461]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基；
[1462]
并且r5选自氢和直链或支链的c
1-c3烷基。
[1463]
17.根据条款18所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r5是氢。
[1464]
18.根据条款1至7中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r是并且其中r3是氢。
[1465]
19.一种化合物，其选自化合物1至527(表1)、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。
[1466]
20.一种药物组合物，其包含根据条款1至19中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[1467]
21.一种治疗apol1介导的肾脏疾病的方法，其包括向有需要的患者施用选自式ii'化合物的化合物：
[1468][1469]
其氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
[1470]
(i)r选自-c(o)nr3r4、-nr5c(o)r3、-nr5c(o)nr3r4、-nr3r4、-or3、-nr
x-so2r3、-oc(o)nr3r4、-c(o)or3、
[1471]
(ii)l选自二价c
1-c6直链和支链烷基、二价c
2-c6直链和支链烯基、二价c
2-c6直链和支链炔基以及二价1元至6元杂烷基，其中所述二价烷基和所述二价杂烷基任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：
[1472]
oc
1-c6烷基，
[1473]
o芳基，
[1474]
o杂芳基，
[1475]
o卤素，
[1476]
o羟基，和
[1477]
o氨基；
[1478]
(iii)每个r1独立地选自：
[1479]
·
卤素，
[1480]
·
羟基，
[1481]
·
硫醇，
[1482]
·
氨基，
[1483]
·
氰基，
[1484]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[1485]
·c2-c6直链、支链和环状烯基，
[1486]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷氧基，
[1487]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状硫代烷基，
[1488]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状氨基烷基，
[1489]
或者两个r1基团与它们所连接的碳原子一起可以形成c
4-c8环烷基、芳基或杂芳基；
[1490]
(iv)每个r2独立地选自：
[1491]
·
卤素，
[1492]
·
羟基，
[1493]
·
硫醇，
[1494]
·
氨基，
[1495]
·
氰基，
[1496]
·
任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷基，
[1497]
·c2-c4直链、支链和环状烯基，
[1498]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状烷氧基，
[1499]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状硫代烷基，
[1500]
·
任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代的c
1-c4直链、支链和环状氨基烷基，
[1501]
(v)每个n独立地选自0、1、2、3和4；
[1502]
(vi)r3和r4独立地选自：
[1503]
·
氢，
[1504]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1505]
·c2-c6直链和支链烯基，
[1506]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基和c
3-c6环烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1507]
·
任选地被选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1508]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环状烷基基团(其能够进一步被羧酸取代)、3元至6元杂环基和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1509]
·
任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代的c
1-c6环状烷基：
[1510]
o卤素，
[1511]
o羟基，
[1512]
o氧代，
[1513]
o任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1514]
o任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[1515]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被选自羟基、氧代、卤素以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-3个基团取代)，
[1516]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1517]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[1518]
o酰胺，
[1519]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[1520]
o卤素，
[1521]
o氧代，
[1522]
o羟基，和
[1523]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[1524]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的一个或两个基团取代)的1-3个基团取代的芳基，
[1525]
·
任选地被选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[1526]
o氨基，
[1527]
o羟基，
[1528]
o氧代，
[1529]
o卤素，和
[1530]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素和氨基的1-3个基团取代)，
[1531]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的一个至四个基团取代：
[1532]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被1-2个氧代取代)以及c
1-c6直链和支链烷基磺酰基的1-2个基团取代的氨基基团，
[1533]
o羟基，
[1534]
o氧代，
[1535]
o氰基，
[1536]
o羧酸，
[1537]
o磺酸，
[1538]
o-o-杂芳基，
[1539]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1540]
o卤素，
[1541]
o任选地被独立地选自羟基、c
1-c6直链、支链和环状烷基基团以及c
1-c6直链、支链和环状羟烷基的1-2个基团取代的酰胺基，
[1542]
o任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链羟烷基、c
1-c6直链和支链烷氧基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基，
[1543]
oc
1-c6直链和支链炔基，
[1544]
o任选地被1-2个羟基取代的c
1-c6直链和支链烷氧基，
[1545]
oc
1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1546]
o任选地被独立地选自卤素基团、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的芳基，
[1547]
o羰基-(4-甲基哌嗪-1-基),
[1548]
o羰基-(n-吗啉基),
[1549]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1550]
o任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[1551]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[1552]
·
任选地被独立地选自氢以及c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基，
[1553]
·
卤素，
[1554]
·
羟基，
[1555]
·
氧代，
[1556]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基、c
1-c6直链、支链和环状烷氧基基团以及氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，
[1557]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1558]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1559]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的甲酰胺，
[1560]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基以及杂环基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基基团，
[1561]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1562]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基以及c
1-c6直链和支链烷氧基基团的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂芳基；
[1563]
和
[1564]
(vii)r5选自氢以及直链或支链c
1-c6烷基。
[1565]
22.根据条款21所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[1566]
23.根据条款21所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是fsgs。
[1567]
24.根据条款21所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是ndkd。
[1568]
25.根据条款21所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是eskd。
[1569]
26.根据条款21至25中任一项所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[1570]
27.根据条款21至25中任一项的方法，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:
s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[1571]
28.一种抑制apol1活性的方法，其包括使所述apol1与选自式ii’的化合物、其氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐接触。
[1572]
29.根据条款28所述的方法，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[1573]
30.根据条款28所述的方法，其中所述apol1与以下相关：纯合g1:s342g:i384m apol1等位基因。
[1574]
31.根据条款28所述的方法，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[1575]
32.一种选自式ii’的化合物、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的化合物，其用于治疗apol1介导的肾脏疾病。
[1576]
33.根据条款32所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[1577]
34.根据条款32所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是fsgs。
[1578]
35.根据条款32所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是ndkd。
[1579]
36.根据条款32所述的方法，其中所述apol1介导的肾脏疾病是eskd。
[1580]
37.根据条款32至36中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[1581]
38.根据条款32至36所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[1582]
39.选自式ii’的化合物、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的化合物在制备用于治疗apol1介导的肾脏疾病的药物中的用途。
[1583]
40.根据条款39所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[1584]
41.根据条款39所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是fsgs。
[1585]
42.根据条款39所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是ndkd。
[1586]
43.根据条款39所述的用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是eskd。
[1587]
44.根据条款39至43中任一项所述的用途，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[1588]
45.根据条款39至43中任一项所述的用途，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
[1589]
46.根据条款21至45中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中每个r1独立地选自卤素、羟基、氨基、c
1-c6直链、支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的1-3个基团取代)、c
3-c6环烷基以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[1590]
47.根据条款21至46中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中每个r2独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-c6直链和支链烷基(任选地被独立地选自羟基和卤素的
1-3个基团取代)以及c
1-c6直链和支链烷氧基(任选地被独立地选自卤素的1-3个基团取代)。
[1591]
48.根据条款21至47中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中每个r1和/或r2是氟。
[1592]
49.根据条款21至48中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中每个n选自0、1和2。
[1593]
50.根据条款21至49中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中l选自二价c
1-c6直链和支链烷基以及二价c
1-c6直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[1594]
51.根据条款21至50中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中l选自二价c
1-c3直链和支链烷基以及二价c
1-c3直链和支链硫代烷基，其中所述二价烷基和所述二价硫代烷基任选地被独立地选自卤素的1-2个基团取代。
[1595]
52.根据条款21至51中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1596]
·
氢，
[1597]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1598]
·
任选地被选自羟基和氧代的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1599]
·
任选地被选自以下的1-2个基团取代的c
3-c6环状烷基：
[1600]
o卤素，
[1601]
o羟基，
[1602]
o氧代，
[1603]
o氨基，
[1604]
o任选地被选自卤素的1-2个基团取代的芳基，
[1605]
oc
1-c6直链和支链烷基基团(其能够进一步被选自羟基和卤素的1-3个基团取代)，
[1606]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1607]
oc
1-c6直链和支链烷氧基，和
[1608]
o酰胺基基团，
[1609]
·
任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基：
[1610]
o氧代，
[1611]
o羟基，
[1612]
oc
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、氧代以及c
1-c6直链和支链烷氧基的1-2个基团取代)，
[1613]
·
任选地被选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基：
[1614]
o羟基，
[1615]
o氧代，
[1616]
o卤素，和
[1617]
oc
1-c6直链烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)，
[1618]
·c1-c6直链和支链烷基基团，其中所述烷基基团任选地被独立地选自以下的一个至四个基团取代：
[1619]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链、支链和环状烷基的1-2个基团取代的氨基基团，
[1620]
o羟基，
[1621]
o氧代，
[1622]
o氰基，
[1623]
o任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯，
[1624]
o卤素，
[1625]
o酰胺基，
[1626]
o任选地被1-2个羟基取代的c
3-c6环状烷基，和
[1627]
o任选地被独立地选自氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被1-2个羟基取代)的1-2个基团取代的4元至10元杂环基，和
[1628]
o任选地被独立地选自卤素以及c
1-c6直链、支链和环状烷基(其能够进一步被独立地选自卤素的1-3个基团取代)的1-3个基团取代的4元至10元杂芳基，
[1629]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代的4元至10元杂环基或杂芳基：
[1630]
·
氨基，
[1631]
·
卤素，
[1632]
·
羟基，
[1633]
·
任选地被独立地选自羟基、氨基和氨基甲酸酯(其能够进一步被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链、支链和环状烷基，和
[1634]
·
任选地被独立地选自c
1-c6直链和支链烷基的1-2个基团取代的氨基甲酸酯。
[1635]
53.根据条款21至52中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-nr
5-c(o)r3，并且其中r3选自：
[1636]
·
氢，
[1637]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氰基、酰氨(其能够进一步被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代)、氨基(其能够进一步被c
1-c3烷基磺酰基取代)、氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)、4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-2个基团取代)和c
3-c6环烷基(其能够进一步被氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链或支链烷基取代)取代)；
[1638]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的酰胺，
[1639]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基，
[1640]
·
任选地被独立地选自羟基、氧代、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羧酸取代)和3元至6元杂芳基的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷氧基；
[1641]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、氨基和c
1-c3烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[1642]
·
任选地被独立地选自酰胺、羟基、卤素、c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被选自卤素的1-3个基团取代)和氨基甲酸酯(其能够进一步被c
1-c6直链和支链烷基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，和
[1643]
·
任选地被独立地选自氨基、卤素、氧代、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够
进一步被选自卤素的1-3个基团取代)的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基；
[1644]
并且r5选自氢和直链或支链的c
1-c3烷基。
[1645]
54.根据条款53所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r5是氢。
[1646]
55.根据条款21至54中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1647]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，
[1648]
·
任选地被羟基、氧代或卤素取代的c
1-c3烷基，和
[1649]
·
氢；
[1650]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[1651]
56.根据条款21至54中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-or3，并且其中r3选自氢以及c
1-c6直链和支链烷基。
[1652]
57.根据条款21至54中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-oc(o)nr3r4，并且其中r3选自：
[1653]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、酰胺、氰基、c
3-c6环烷基(其能够进一步被羟基或c
1-c3烷氧基取代)、4元至6元杂芳基(其能够进一步被c
1-c3烷基或三氟取代的c
1-c3烷基取代)和4元至6元杂环基(其能够进一步被独立地选自氧代和羟基的1-3个基团取代)，
[1654]
·c1-c6直链和支链烷氧基，
[1655]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、酰胺、c
1-c3烷基(其能够进一步被羟基或卤素取代)和c
1-c3烷氧基的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1656]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素、氧代和c
1-c3烷基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1657]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和氧代的1-2个基团取代的4元至6元杂芳基，
[1658]
或者r3和r4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被独立地选自氧代、羟基和c
1-c3烷基的1-3个基团取代的4元至10元杂环基。
[1659]
58.根据条款21至54中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-nr
5-so2r3，并且其中r3选自：
[1660]
·
任选地被独立地选自羟基、卤素和4-6元杂环基(其能够进一步被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代)的1-2个基团取代的c
1-c6直链和支链烷基，
[1661]
·
4元至6元杂环基，
[1662]
·
任选地被c
1-c3烷基取代的4元至6元杂芳基，和
[1663]
·
任选地被独立地选自c
1-c3烷基的1-2个基团取代的氨基。
[1664]
59.根据条款21至54中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-c(o)or3，并且其中r3选自c
1-c3烷基。
[1665]
60.根据条款21至54中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是-nr5c(o)nr3r4，并且其中r3和r4独立地选自：
[1666]
·c1-c6直链和支链烷基，其任选地被独立地选自以下的1-4个基团取代：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基(其能够进一步被羟基取代)、酰胺基(其能够进一步被羟基取代)、磺
酸、芳基(任选地被羟基取代)、c
3-c6环烷基(其能够进一步被独立地选自羟基、c
1-c3羟烷基的1-2个基团取代)和羧酸，
[1667]
·
任选地被独立地选自卤素、羟基以及c
1-c6直链和支链烷基(其能够进一步被羟基取代)的1-2个基团取代的c
3-c6环烷基，
[1668]
·
任选地被独立地选自卤素、氧代和羟基的1-2个基团取代的4元至6元杂环基，和
[1669]
·c1-c6直链和支链烷基磺酰基；
[1670]
并且r5选自氢和直链或支链的c
1-c3烷基。
[1671]
61.根据条款60所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r5是氢。
[1672]
62.根据条款21至54中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中r是并且其中r3是氢。
[1673]
63.一种治疗apol1介导的肾脏疾病的方法，其包括向有需要的患者施用根据条款1至19中任一项所述的化合物、氘化衍生物或药学上可接受的盐或根据权利要求20所述的组合物。
[1674]
64.根据条款1至19中任一项所述的化合物，或根据条款20的组合物，其用于治疗apol1介导的肾脏疾病。
[1675]
65.根据条款1至19中任一项所述的化合物在制造用于治疗apol1介导的肾脏疾病的药物中的用途。
[1676]
66.根据条款63至65中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病选自eskd、ndkd、fsgs、hiv相关肾病、镰状细胞性肾病、糖尿病神经病变、动脉硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
[1677]
67.根据条款66所述的方法、供使用的化合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是fsgs。
[1678]
68.根据条款66所述的方法、供使用的化合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是ndkd。
[1679]
69.根据条款66所述的方法、供使用的化合物或用途，其中所述apol1介导的肾脏疾病是eskd。
[1680]
70.根据条款63至69中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中所述apol1与选自以下的apol1遗传等位基因相关：纯合g1:s342g:i384m和纯合g2:n388del:y389del。
[1681]
71.根据条款63至69中任一项所述的方法、供使用的化合物或用途，其中所述apol1与以下相关：复合杂合g1:s342g:i384m和g2:n388del:y389del apol1等位基因。
实施例
[1682]
为了可以更充分地理解本文描述的公开内容，阐述了以下实施例。应理解，这些实施例仅用于说明性目的，并且不应解释为以任何方式限制本公开。
[1683]
在用于制备式i、i’、ii或ii’的化合物、化合物1至527、这些化合物中的任一个的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐的合成方案和描述中，使用以下缩写：
[1684]
缩写
[1685]
aibn＝偶氮双异丁腈
[1686]
arp＝即用型测定板(assay ready plate)
[1687]
bbbpy＝4,4
′‑
二-叔-丁基-2,2
′‑
联吡啶
[1688]
cbzcl＝氯甲酸苄酯
[1689]
cdmt＝2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪
[1690]
dipea＝n,n-二异丙基乙胺或n-乙基-n-异丙基-丙烷-2-胺
[1691]
dmap＝二甲基氨基吡啶
[1692]
dma＝二甲基乙酰胺
[1693]
dme＝二甲氧基乙烷
[1694]
dmem＝杜氏改良eagle培养基
[1695]
dmf＝二甲基甲酰胺
[1696]
dmso＝二甲基亚砜
[1697]
dppa＝二苯基磷酰基叠氮化物
[1698]
etoac＝乙酸乙酯
[1699]
etoh＝乙醇
[1700]
fbs＝胎牛血清
[1701]
flu＝荧光值
[1702]
hatu＝[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-[1703]
铵(六氟化磷离子)
[1704]
hdmc＝n-[(5-氯-3-氧化-1h-苯并三唑-1-基)-4-吗啉亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐
[1705]
hepes＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
[1706]
hbss＝hank平衡盐溶液
[1707]
ipa＝异丙醇
[1708]
lda＝二异丙基酰胺锂
[1709]
led＝发光二极管
[1710]
meoh＝甲醇
[1711]
mtbe＝甲基叔丁基醚
[1712]
nmm＝n-甲基吗啉
[1713]
nmp＝n-甲基吡咯烷
[1714]
pbs＝磷酸盐缓冲盐水
[1715]
pd(dppf)2cl2＝[1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)
[1716]
pdcl2(pph3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(ii)
[1717]
pp＝聚丙烯
[1718]
ptsa＝对-甲苯磺酸一水合物
[1719]
t3p＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
[1720]
tea＝三乙胺
[1721]
tet＝四环素
[1722]
tfa＝三氟乙酸
[1723]
thf＝四氢呋喃
[1724]
thp＝四氢吡喃
[1725]
tmss＝三(三甲基甲硅烷基)硅烷
[1726]
实施例1：化合物的合成
[1727]
一般方案：
[1728]
方案1是指由式1-1或1-4的化合物制备式1-6的化合物的过程。x1和x2是卤素，如cl、i或br。将炔烃与a偶联的任何合适的条件都可以用于将式1-1的芳基卤化物和式1-4的炔烃转化为式1-3的炔烃。例如，偶联可以在cui和pd(pph3)2cl2催化剂系统的存在下进行。反应可以在碱(例如net3)的存在下进行。式1-3的化合物向式1-6的吲哚的转化可以通过在极性溶剂(例如，dmf或mecn)中在所添加热量(》100℃)的存在下用cui或pdcl2处理来完成。式1-3的化合物也可以由式1-4的化合物和式1-5的芳基卤化物制备。可以使用任何合适的sonagashira偶联条件。例如，pd(pph3)2cl2和cui在碱(如dipea或net3)的存在下。
[1729]
方案1
[1730][1731]
方案2是指由吲哚(如由式2-1表示的吲哚)和式2-2的烷基卤化物制备式1-6的化合物的过程，其中x3为卤素(例如，i或br)。r
20
是烷基基团，如me或et。两个r
20
基团可通过碳键连接以形成环状硼酸酯。在一些实施方案中，反应在催化剂(如pdcl2cn
2)、
配体(如降冰片烯(norbornylene))和碱(例如，k2co3)的存在下进行。反应可以在升高的温度(例如，90℃)下在溶剂(如二甲基乙酰胺)中进行。式1-6的化合物也可以由式2-1的吲哚和式2-3的芳基硼酸或酯制备。在一些实施方案中，反应在溶剂(如acoh)中在钯催化剂(例如，pd(oac)2三聚体)的存在下进行。反应在氧气的存在下进行。
[1732]
方案2
[1733][1734]
方案3是指用于制备可用于式1的化合物的制备中的式3-4的化合物的过程。pg1是用于保护羧酸作为酯的任何合适的基团。例如，pg1可以是甲基、乙基、叔丁基或苄基。用于执行费歇尔吲哚合成(fisher indole synthesis)的任何合适的条件可用于式3-1的酮与式3-2的肼的反应中。例如，在高温(110℃)下，zncl2在溶剂(如acoh和甲苯)中。在一替代实施方案中，可以使用在所添加热量的存在下的于二甲苯溶剂中的bf3·
oet2。用于酯水解的任何合适的条件可用于由式3-3的化合物制备式3-4的化合物。
[1735]
方案3
[1736][1737]
方案4是指制备式4-4的化合物的过程。pg2是指保护胺的任何合适的基团。例如，pg2可以是boc或cbz。式4-4的化合物可以使用费歇尔吲哚合成条件由式4-1的化合物和式4-2的肼制备。在一些实施方案中，可以使用zncl2和acoh。反应可以在所添加热量的存在下进行。式4-2的肼可以用作游离碱或盐，如盐酸盐。式4-4的化合物可以使用用于去除氮保护基团的任何合适的方法由式4-3的化合物制备。例如，在pg2是cbz基团的情况下，可以使用在催化剂(如钯/碳)和溶剂(如etoh)的存在下的氢化条件(如氢气)。
[1738]
方案4
[1739][1740]
方案5是指通过与式5-2的缩醛的还原烷基化反应由式2-1的化合物制备式5-5的过程。在一些替代实施方案中，式5-2的缩醛可以被其相应的醛取代。pg1是如上所定义的任何合适的酯保护基团。l1是式i中定义的任何合适的连接子基团。z1是任何合适的烷基基团(例如，乙基或甲基)。式5-4的化合物可以通过与式5-2的醛反应由式2-1的化合物制备。反应可以在酸(如甲烷磺酸或三氟乙酸)和还原剂(如et3sih)的存在下进行。任何合适的条件(如用于酯水解的那些条件)可用于将式5-4的化合物转化为式5-5的化合物。例如，反应可以在水性溶剂混合物(例如，thf和水)中在碱(例如，lioh或naoh)的存在下进行。
[1741]
方案5
[1742][1743]
方案6显示了由式2-1的化合物和式6-2的缩醛制备式6-4的化合物的过程。z1是任何合适的烷基基团(例如，乙基或甲基)。pg2是任何合适的氮保护基团。l1是式i中定义的任何合适的连接子基团。用于还原烷基化的任何合适的条件可用于制备式6-3的化合物。
[1744]
方案6
[1745][1746]
方案7显示了由式7-1制备式7-2的化合物的过程。pg3可以是烷基基团，如et或me。pg3也可以是氢。l3为如式1所述的任何合适的连接子基团。可以使用用于将酯或羧酸还原成醇的任何合适的条件。例如，可以使用还原剂，如lialh4。还原可以在溶剂(如thf)中进行。反应可以在降低的温度下(例如，在0℃下)进行。
[1747]
方案7
[1748][1749]
式8-1的化合物可以使用任何合适的卤化试剂(例如，n-碘代丁二酰亚胺)由式2-1的化合物制备。任何合适的炔烃偶联反应可用于将式8-1的化合物转化为如式8-3的这些化合物。例如，反应在催化剂(如pd(pph3)2cl2和cui)和碱(例如，dipea或tea)的存在下进行。
[1750]
方案8
[1751][1752]
方案9描绘了用于制备式9-2的化合物的过程。任何合适的条件(如由羧酸形成酰胺的那些条件)可用于使式5-5的化合物与式9-1的胺反应，以提供式9-2的化合物。在一些实施方案中，用于制备式9-2的化合物的过程包括在酰胺偶联剂(例如，hatu、cdmt、hdmc或t3p)和合适的碱(例如，dipea或tea)的存在下，使式5-5化合物与式9-1胺反应，如方案9所描述。在一些实施方案中，至少一种溶剂是dmf或二氯甲烷。
[1753]
方案9
[1754][1755]
方案10显示了由式4-4的胺和式10-1的羧酸制备式10-2的化合物的过程。可以使用用于进行酰胺偶联的任何合适的方法。
[1756]
方案10
[1757][1758]
方案11描述了制备式11-3的脲的过程。式11-1的中间体(其中lg1是任何合适的离去基团)可以由式4-4的胺制备。例如，lg1可以是活化的苯酚基团，如对硝基苯酚。式11-1的化合物可以通过用碳酸盐试剂(如对硝基苯酚碳酸盐或氯甲酸(4-硝基苯酯))处理式4-4的胺来制备。反应可在碱性溶剂(如吡啶)中进行。在替代条件中，式11-1的化合物可以通过在碱(如dipea)的存在下在溶剂(如dmf)中用对硝基苯酚碳酸酯处理来制备。向式11-1中间体的溶液中添加式11-2的胺，得到式11-3的化合物。反应可在室温或所添加热量下进行。
[1759]
方案11
[1760][1761]
方案12示出了用于制备式12-2的磺酰胺的过程。lg2表示任何合适的离去基团原子或基团。例如，lg2可以是氯原子。在碱(如dipea)的存在下和在溶剂(如dmf)中，式4-4的胺与式12-1的磺酰基试剂的反应。
[1762]
方案12
[1763][1764]
方案13中显示了描绘用于制备式13-3的氨基甲酸酯的方法的过程。lg3表示任何合适的离去基团原子或基团。例如，lg2可以是式13-1的对硝基酚基团中间体，由式7-2的醇和试剂(如氯甲酸(4-硝基苯酯))在溶剂(如吡啶)中制备。反应可以在室温下进行。式13-2的化合物可以通过用式13-2的胺处理由式13-1的对硝基酚基团中间体制备。在一些实施方案中，反应可以在溶剂(如dmf)中进行。可以存在碱，如吡啶。反应可以在所添加热量(例如，80℃)的存在下进行。
[1765]
方案13
[1766][1767]
一般纯化和分析方法
[1768]
除非另有说明，所有最终产物都根据需要通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30
×
150mm，5微米))，梯度：10-100％ mecn/h2o。改性剂：0.2％甲酸或0.1％三氟乙酸)纯化。
[1769]
通过lcms方法a、b或c分析产物。收集lcms m/z和保留时间。
[1770]
lcms方法a：hplc sunfire c18柱。梯度：2-98％的mecn/h2o，用时3.8分钟。tfa改性剂。
[1771]
lcms方法b：uplc csh c18柱。梯度：5-95％的mecn/h2o。tfa改性剂。
[1772]
lcms方法c：uplc csh c18柱。梯度：10-60％的mecn/h2o。tfa改性剂。
[1773]
制备s1(3s,4r)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(s1)
[1774][1775]
步骤1.(2s,3r)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯(c2)的合成
[1776]
将(2r,3r)-2,3,4-三羟基丁酸钾c1(10g，57.1mmol)与hbr一起在乙酸(154g，
103ml的30％w/w，570.8mmol)中搅拌16小时。添加无水meoh(250ml)，并且将混合物在回流下加热4小时。将混合物浓缩至干并将残余物溶解在etoac(100ml)中。将溶液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经na2so4干燥，并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：15-20％ etoac/己烷)纯化，得到呈无色液体的产物。(2s,3r)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯(13g，83％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ4.71(d,j＝3.4hz,1h),4.17-4.14(m,1h),3.82(s,3h),3.53-3.44(m,2h)。
[1777]
步骤1.(2s,3r)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯(c2)的合成的替代程序
[1778]
将(2r,3r)-2,3,4-三羟基丁酸钾c1(280g)与33％ hbr溶液一起在乙酸(1l)中在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物倒入到meoh(5l)中。将混合物在室温下搅拌8小时，然后在在65℃下搅拌4小时。浓缩混合物，将残余物溶解在meoh(1.2l)中，然后缓慢添加浓硫酸(30ml)。将混合物在回流下加热6小时，然后浓缩。用etoac(400ml)吸收残余物。将所得溶液用水(250ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到在4℃下储存时固化的呈油状物的产物(375g，74％)。
[1779]
步骤2.(2r,3s)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(c3)的合成
[1780]
在配备有顶置式搅拌器的12l圆底烧瓶中，将(2r,3r)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯c2(524.8g，1.9mol)溶解在丙酮(4.5l)中。将反应物在冰浴中冷却至0℃并添加cs2co3(994g，3.1mol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，用丙酮洗涤，然后真空浓缩以得到暗灰色油状残余物。将产物溶解在ch2cl2中并经短硅胶塞过滤，用ch2cl2(大约1l)洗脱。真空浓缩滤液，得到呈透明黄色油状物的产物(377.3g，定量)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ3.83(s,3h),3.71-3.61(m,2h),3.61-3.53(m,1h),3.46(dd,j＝9.9,6.6hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,氯仿-d)δ167.58,55.89,53.52,52.77,26.83。
[1781]
步骤2.(2r,3s)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(c3)的合成的替代程序
[1782]
向(2r,3r)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯c2(200g，0.73mol)在丙酮(2.0l)中的溶液中添加无水k2co3(151.1g，1.1mol)，同时使反应温度保持在0-5℃。将反应物在0-5℃下搅拌2小时，然后在4小时内逐渐升温至室温。过滤反应混合物，并且减压浓缩滤液。残余物在真空75-80℃/200-300pa下蒸馏，得到呈无色液体的产物(105g，74％)。
[1783]
步骤3.(2r,3r)-3-(叠氮基甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(c4)的合成
[1784]
在配备有磁力搅拌棒的3l圆底烧瓶中，将(2r,3s)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯c3(52.6g，269.7mmol)溶解在dmf(500ml)中。添加nan3(25.3g，388.4mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物倒入水中，并用etoac萃取。将萃取物用水洗涤，经mgso4干燥，并真空浓缩，得到暗红色油状物。将油残余物溶解在ch2cl2中并经硅胶塞过滤，用ch2cl2洗脱。真空浓缩滤液，得到呈透明淡红色油状物的产物c4(40.8g，96％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ3.87-3.74(m,3h),3.67-3.55(m,2h),3.47(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),3.38(ddd,j＝6.3,5.0,4.4hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,氯仿-d)δ167.76,54.81,52.67,51.32,48.74。
[1785]
步骤4.(1r,5r)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(c5)的合成
[1786]
向带有顶部搅拌器的2l的3颈烧瓶中装入含(2r,3r)-3-(叠氮甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯c4(67g，402.5mmol)的甲苯(500ml)，搅拌10分钟，然后升温至80℃。将bu3snh(220ml，817.8mmol)和aibn(2g，12.2mmol)溶解在甲苯(500ml)中，然后用额外的漏斗在3小时内添加到反应物中。将所得反应混合物在80-87℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度，并
且在减压下浓缩。让残余物在乙腈(2l)和戊烷(1l)之间分配，搅拌10分钟，然后分离乙腈相(底部)。用戊烷(2
×
500ml)洗涤乙腈相，并真空浓缩，得到淡黄色固体。固体残余物加戊烷(～200ml)研磨，得到呈黄色固体的产物，其不经进一步纯化即使用(52g，98％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ5.89(s,1h),4.00(q,j＝2.5hz,1h),3.74-3.50(m,2h),3.44(dd,j＝12.4,2.4hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,氯仿-d)δ173.24,53.28,52.18,44.00。
[1787]
步骤5.(3s,4r)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(s1)的合成
[1788]
将含有(1r,5r)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮c5(60g，605.5mmol)和nh3(1.5l，58.6mol)的parr容器加压至200psi并使其在18℃下搅拌2天。从容器释放nh3以提供灰色固体。添加庚烷并将混合物搅拌30分钟。过滤固体，然后分离滤饼，然后用etoac和庚烷到固体。真空浓缩混合物，得到产物(55g，78％)。1h nmr(300mhz,水-d2)δ4.13(q,j＝7.2hz,1h),3.53(dd,j＝10.4,7.4hz,1h),3.36(d,j＝7.5hz,1h),3.05(dd,j＝10.4,6.8hz,1h)。
[1789]
替代制备s1
[1790]
(3s,4r)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐(s1)
[1791][1792]
步骤1和2.n-boc-(3s,4r)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮(c7)的合成
[1793]
在-60℃下，使氨气冷凝到高压釜中，所述高压釜含有(2r,3s)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯c3(81g，0.42mol)在1,4-二噁烷(160ml)中的冷冻溶液，直至收集到大约400ml液体。关闭高压釜，使其逐渐升温至室温，然后在50-60℃下加热2小时。然后将高压釜冷却回-60℃并减压。使反应混合物逐渐升温以使液体氨蒸发，留下粘稠的残余物。残余物用meoh(500ml)吸收并用28％的甲醇钠/meoh溶液(86g，0.42mol)处理悬浮液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶解在水(500ml)中，然后添加na2co3(89g，0.84mol)及boc2o(110g，0.5mol)在thf(200ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌10小时。然后水相用nacl溶液饱和并用thf(3
×
200ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，并真空浓缩。用温热的mtbe(200ml)研磨残余物并通过过滤收集沉淀的固体，用mtbe洗涤并在真空下干燥，得到白色固体产物(28g，31％)。
[1794]
步骤3.(3s,4r)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐(s1)的合成
[1795]
向在50-60℃下加热的n-boc-(3s,4r)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮c7(28g，129mmol)在etoh(300ml)中的溶液中添加hcl在etoh(5.0m，75ml)中的溶液。使反应混合物保持在50-60℃并持续2小时。将悬浮液冷却至室温，通过过滤收集固体，用etoh洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体的产物(18g，90％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.73(br,3h),8.28(s,1h),6.03(s,1h),4.42-4.37(m,1h),3.74(d,j＝6.8hz,1h),3.48-3.39(m,1h),3.03-3.00(m,1h)。
[1796]
制备s2
[1797]
(3r)-3-氨基吡咯烷-2-酮(s2)
[1798][1799]
(3r)-3-氨基吡咯烷-2-酮(s2)的制备
[1800]
向n-[(3r)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯c8(458.6mg，2.290mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中添加含hcl(2ml 4m，8.000mmol)的1,4-二噁烷。将反应物在50℃下搅拌30分钟。将溶剂蒸发并将粗产物用醚洗涤，得到粗(3r)-3-氨基吡咯烷-2-酮(s2)(盐酸盐)(350mg，定量)。lcms m/z130.05[m+h]
+
。
[1801]
制备s3
[1802]
(3r)-3-氨基吡咯烷-2,5-二酮(s3)
[1803][1804]
(3r)-3-氨基吡咯烷-2,5-二酮(s3)的制备
[1805]
向n-[(3r)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯c9(862mg，3.47mmol)在meoh(10ml)和etoac(5ml)中的悬浮液中添加5％钯/碳催化剂(20mg)。使混合物经受50psi h2的氢化条件达2小时。通过的衬垫过滤，用meoh和ch2cl2洗涤，然后真空浓缩滤液，得到产物(398mg，98％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ3.86(dd,j＝8.8,5.5hz,1h),2.98(dd,j＝17.9,8.8hz,1h),2.43(dd,j＝17.9,5.5hz,1h)。lcms m/z 123.74[m+h]
+
。
[1806]
制备s4
[1807]
(1-氨基环丙基)甲醇(s4)
[1808][1809]
(1-氨基环丙基)甲醇(s4)的制备
[1810]
向1-氨基环丙烷甲酸乙酯c10(盐酸盐)(3.7g，22mmol)在thf(100ml)中的悬浮液中添加硼氢化锂(1g，45.91mmol)。反应物在添加后立即起泡。将反应物搅拌24小时。添加meoh(10ml)。真空去除溶剂。添加meoh(10ml)，并且再次真空去除溶剂，得到(1-氨基环丙基)甲醇(s4)(720mg，37％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ3.74(s,1h),1.32-1.05(m,2h),0.92-0.55(m,1h)。
[1811]
制备s5
[1812]
[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]甲胺(s5)
[1813][1814]
步骤1.1-(三氟甲基磺酰基)吡唑-4-甲腈(c12)的合成
[1815]
向1h-吡唑-4-甲腈c11(10g，107.4mmol)和吡啶(26ml，321.5mmol)在dcm(350ml)中的溶液中逐滴添加tf2o(25ml，148.6mmol)。在30℃下搅拌反应物。反应物变为橙色。添加完成后，将反应物搅拌3小时。在24后，添加tf2o(10ml，59.44mmol)。将反应物搅拌72小时。添加h2o(2l)并用dcm(100ml)萃取水层。将有机层用1m hcl(500ml)洗涤，用dcm(50ml)萃取并与其他有机物组合。将合并的有机萃取物经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到1-(三氟甲基磺酰基)吡唑-4-甲腈c12(20.54g，85％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.54(d,j＝0.6hz,1h),8.20(d,j＝0.5hz,1h)。
[1816]
步骤2.1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-甲腈(c13)的合成
[1817]
向3,3-二氟环丁醇(1.06g，9.81mmol)在mecn(10ml)中的溶液中添加cs2co3(3.5g，10.74mmol)。将反应物冷却至0℃。将1-(三氟甲基磺酰基)吡唑-4-甲腈c12(2g，8.883mmol)在mecn(10ml)中的溶液缓慢添加到反应混合物中，使温度保持低于30℃。使反应物升温至室温并搅拌30分钟。滤出固体并在减压下去除溶剂。添加水(30ml)和dcm(30ml)。将有机层分离并用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空去除溶剂。硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/庚烷)得到产物1-(3,3-二氟环丁醇)吡唑-4-甲腈c13(1.38g，81％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.90(d,j＝4.3hz,2h),4.88-4.66(m,1h),3.42-3.08(m,4h)。
[1818]
步骤3.[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]甲胺(s5)的合成
[1819]
向1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-甲腈c13(2.02g，11.03mmol)在meoh(80ml)中的溶液中添加雷尼镍(raney nickel)(大约187.1mg，21.02μl，3.187mmol)和氨(100ml 7m，700.0mmol)。使混合物经受50psi h2的氢化条件达2小时。通过的衬垫过滤，用meoh洗涤，然后真空浓缩滤液，得到[1-(3,3-二氟环丁基)吡唑-4-基]甲胺(s5)(2.0405g，99％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53(d,j＝7.2hz,1h),7.41(s,1h),4.74-4.59(m,1h),3.80(s,2h),3.35-2.98(m,4h)。
[1820]
制备s6
[1821]
(2s)-2-氨基-3,3-二氟-丙-1-醇(s6)
[1822][1823]
步骤1.(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(c15)的合成
[1824]
向(1s,2s)-1,2-双[(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基]乙烷-1,2-二醇c14(30g，114.4mmol)在dcm(300ml)中的溶液中添加nahco3(12ml)，并将混合物冷却至10℃，然后以内部温度保持低于5℃的速率逐份添加naio4(49g，229.1mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后在上过滤。将滤饼用dcm洗涤并真空浓缩滤液，得到(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-甲醛(28.0g，94％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),4.52(ddd,j＝7.3,4.6,1.6hz,1h),4.13-4.05(m,2h),1.38(s,3h),1.33(s,3h)。
[1825]
步骤2.(4r)-4-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(c16)的合成
[1826]
在0℃下，向(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醛c15(9.9g，76mmol)(新鲜制备)在dcm(90ml)中的溶液中添加dast(14.714g，12.061ml，91.285mmol)。添加后，将溶液在室温下搅拌3小时。通过添加15％碳酸氢钠水溶液来淬灭反应物。将有机层分离并用dcm(3x30ml)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并真空小心地去除溶剂，得到粗产物(4r)-4-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(12g，定量)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.81-5.53(m,1h)4.28
–
4.18(m,1h),4.13
–
4.01(m,2h),1.45(s,3h),1.37(s,3h)。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1827]
步骤3.(2r)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-丙-2-醇(c17)的合成
[1828]
向(4r)-4-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷c16(11.57g，76.049mmol)
在mecn(95ml)和h2o(5ml)中的搅拌溶液中添加pd(mecn)2cl2(440.33mg，1.5210mmol)。然后将反应混合物加热至60℃并持续5小时。使反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下蒸发溶剂。将粗产物溶解在dcm(200ml)中，随后添加咪唑(6.2127g，91.259mmol)。在0℃下向所得溶液中逐滴添加tbscl(12.608g，83.654mmol)在dcm中的溶液。添加后，去除冰浴，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用dcm(60ml)和水(60ml)稀释。将有机层分离并用dcm(2x30ml)萃取水层。将合并的有机层用水(2
×
30ml)和盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且真空去除溶剂。硅胶色谱法(梯度：5-10％ etoac/庚烷)得到产物(2r)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-1,1-二氟-丙-2-醇(8.6g，50％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ5.29(s,1h),3.83
–
3.70(m,2h),2.58(d,j＝6.3hz,1h),1.25(s,1h),0.90(d,j＝3.4hz,10h),0.09(d,j＝1.4hz,6h)。
[1829]
步骤4.三氟甲磺酸[(1r)-1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2-二氟-乙酯](c18)的合成
[1830]
在-20℃下，向(2r)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-丙-2-醇c17(8.6g，37.997mmol)在dcm(150ml)中的搅拌溶液中逐滴添加含吡啶(5.4100g，5.5317ml，68.395mmol)和三氟甲烷磺酸酐(13.937g，8.1982ml，49.396mmol)的dcm(50ml)。将所得混合物在-10℃下搅拌，然后在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加水(200ml)并用dcm(2x200ml)萃取水层。将合并的有机相用水和盐水洗涤，接着经na2so4干燥并在减压下蒸发，得到粗产物三氟甲磺酸[(1r)-1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2-二氟-乙酯](9g，66％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.00(td,j＝4.32,54.68hz,2h),4.88-4.82(m,1h),4.12-4.10(m,1h),3.98(d,j＝4.2hz),0.85(s,9h),0.13(s,6h)。
[1831]
步骤5.[(2s)-2-叠氮基-3,3-二氟-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(c19)的合成
[1832]
向三氟甲磺酸[(1r)-1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2-二氟-乙酯]；甲烷c18(9g，24.036mmol)在dmf(100ml)中的搅拌溶液中添加nan3(4.6877g，14.107ml，72.108mmol)并在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(500ml)稀释并用dcm(2x200ml)萃取。将合并的有机层用水(3x500ml)和且盐水洗涤，经na2so4干燥，提供所需的粗化合物[(2s)-2-叠氮基-3,3-二氟-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(5g，83％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ5.82(td,j＝4.4,55.28hz,1h),3.86
ꢀ‑
3.84(m,2h),3.62-3.60(m,1h),0.89(s,9h),0.05(s,6h)。
[1833]
步骤6.(2s)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-丙-2-胺(c20)的合成
[1834]
在氩气气氛下，向[(2s)-2-叠氮基-3,3-二氟-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷c19(5g，19.893mmol)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中添加pd(oh)2/c(3.4g，20％w/w，4.8421mmol)。然后将反应物在h2气球气氛下氢化2小时。将混合物通过过滤并用甲醇洗涤。将合并的有机层蒸发至干以得到粗化合物。通过硅胶色谱法(梯度：0-30％ etoac/庚烷)纯化，得到产物(2s)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-丙-2-胺(2.6g，58％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.73(td,j＝4.4,55.28hz,1h),3.76-3.65(m,2h),3.04-2.99(m,1h),0.88(s,9h),0.06(s,6h)。
[1835]
步骤7.(2s)-2-氨基-3,3-二氟-丙-1-醇(s6)的合成
[1836]
在0℃下，向(2s)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二氟-丙-2-胺c20(400mg，1.7750mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液中添加含hcl的二噁烷(2.2188ml 4m，
8.8750mmol)并在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下蒸发，并将获得的粗产物用乙醚(2x5ml)研磨，然后适当地干燥，得到所需化合物(2s)-2-氨基-3,3-二氟-丙-1-醇(盐酸盐)(230mg，88％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,3h),6.28(td,j＝3.48,51.08hz,1h),5.56(bs,1h),3.70-3.58(m,3h)。
[1837]
制备s7
[1838]
自商业来源获得3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s7)。s7可以使用与针对s8所述类似的方法来制备。
[1839][1840]
制备s8
[1841]
(3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸)(s8)
[1842][1843]
步骤1.2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(c24)的合成
[1844]
向含有2,4-二氟-6-碘-苯胺c23(134g，525.5mmol)的烧瓶中添加net3(1.3l)，随后添加dmf(250ml)、1-乙炔基-4-氟-苯(83.5g，695.1mmol)、cui(20.5g，107.6mmol)和pdcl2(pph3)2(25g，35.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下去除溶剂并添加水(500ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，过滤并真空浓缩。通过硅胶塞过滤产物混合物(洗脱剂：
ch2cl2)，然后进行第二二氧化硅塞过滤(洗脱剂：30-40％的etoac/庚烷)。硅胶色谱法(梯度：0-20％的etoac/庚烷)得到呈浅黄色固体的产物(87g，60％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.58-7.45(m,2h),7.14-7.02(m,2h),6.92(ddd,j＝8.8,2.8,1.7hz,1h),6.87-6.71(m,1h),4.15(s,2h)。lcms m/z248.0[m+h]
+
。
[1845]
步骤2.5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(c25)的合成
[1846]
向2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺c24(46g，167.5mmol)在dmf(600ml)中的溶液中添加cui(1.9g，10.0mmol)并在回流下加热反应物。添加水(800ml)并用mtbe萃取混合物。然后将混合物用饱和nacl溶液洗涤，经na2so4干燥，然后真空浓缩以提供产物，所述产物不经进一步纯化即用于随后的步骤(41g，87％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.43(s,1h),7.72-7.58(m,2h),7.27-7.15(m,2h),7.09(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),6.85-6.63(m,2h)。lcms m/z 248.0[m+h]
+
。
[1847]
步骤3.(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(c26)的合成
[1848]
向带有顶部搅拌器的12l烧瓶中装入5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(300g，1.2mol)、ch2cl2(3l)、3,3-二甲氧基丙酸甲酯(195ml，1.4mol)和tfa(300ml，3.9mol)。将反应物加热回流4小时。添加额外的ch2cl2以便于搅拌。在冷却至室温后，过滤固体产物，用最少的ch2cl2洗涤并干燥，得到产物(388g，96％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.66(s,1h),7.77-7.57(m,4h),7.56-7.37(m,2h),7.19(ddd,j＝11.0,9.7,2.1hz,1h),6.47(d,j＝16.1hz,1h),3.69(s,3h)。lcms m/z 332.4[m+h]
+
。
[1849]
步骤4.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c27)的合成
[1850]
在氮气氛下，向(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯c26(80g，236.5mmol)在etoh(1.5l)中的悬浮液中添加pd(oh)2(6g 20％w/w，8.5mmol)和甲酸铵(160g，2.5mol)。将混合物在回流下加热约3小时，然后过滤以去除催化剂。真空浓缩滤液，得到呈灰白色固体的产物，其不经进一步纯化即使用(82g，100％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.18(s,1h),7.65-7.47(m,2h),7.27-7.14(m,2h),7.14-7.00(m,1h),6.76(ddd,j＝10.8,9.4,2.2hz,1h),3.65(s,3h),3.27-3.04(m,2h),2.75-2.49(m,2h)。lcms m/z 334.3[m+h]
+
。
[1851]
步骤5.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s8)的合成
[1852]
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c27(217g，651.1mmol)在thf(1l)和水(100ml)中的溶液中添加lioh(67g，2.8mol)。将混合物在回流下加热2小时，然后使其冷却过夜。通过减压浓缩去除thf并添加水(大约1l)。在冰浴上冷却混合物并添加hcl(250ml11.7m，2.9mol)以调节ph至～4。添加etoac(300ml)，并用更多的etoac(100ml)萃取水层。将有机萃取物合并，经硫酸钠(na2so4)干燥，通过硅胶塞过滤，用etoac冲洗。真空浓缩滤液，得到橙色油状物(50-75ml)。添加庚烷(～50ml)并在干冰上冷却混合物。搅拌后形成结晶固体。将混合物在冰浴上搅拌，直至结晶过程完成。过滤固体，用庚烷洗涤并风干，得到产物(s8)(208g，96％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.15(s,1h),7.60-7.46(m,2h),7.27-7.15(m,2h),7.09(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.77(ddd,j＝10.8,9.4,2.2hz,1h),3.26-3.05(m,2h),2.78-2.57(m,2h)。lcms m/z 320.0[m+h]
+
。
[1853]
制备s8(替代制备)
[1854]
步骤3.(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(c26)的合成
[1855]
在环境温度下，向反应器中装入5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(4.0kg，16.5mol)、ch2cl2(37l)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯(2.6l，18.1mol)，然后添加tfa(3.9l，51.0mol)。将所得混合物加热回流6小时。然后将批料冷却至20℃，装入正庚烷(2体积)并过滤。在45℃下真空干燥滤饼，得到产物，产率～90％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),7.76-7.54(m,4h),7.55-7.39(m,2h),7.18(ddd,j＝11.1,9.7,2.2hz,1h),6.46(d,j＝16.1hz,1h),3.69(s,3h)。lcms m/z 332.1[m+h]
+
。
[1856]
步骤4.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c27)的合成
[1857]
将(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯c26(1.5kg，9.06mol)在容器中用thf(7l)浆化。装入pd(oh)2(10g 20％w/w，～50％水，0.014mol)。混合物用n2吹扫三次，然后用h2吹扫一次，并用h2将容器加压至50psi。在20℃下搅动混合物，直至停止h2吸收。1.5小时后，用n2吹扫混合物(3次)，并使用thf(2体积)漂洗剂通过solka-floc过滤。在45℃下真空浓缩所得滤液(至1.5体积)，装入环己烷(1体积)，并在45℃下再次浓缩(至1.5体积)。将浆液冷却至15-20℃并过滤。然后用冷环己烷(1体积)洗涤滤饼，并在45℃下真空干燥，得到95％产率的产物。
[1858]
步骤5.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s8)的合成
[1859]
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c27(9kg，27mmol)在2-methf(54l，6体积)和meoh(8.1l，0.9体积)中的混合物中装入20％ koh(2当量，54mol)。将混合物在35℃下搅拌6小时。然后将混合物真空蒸馏至27l(3体积)并冷却至10-15℃。装入水(7.5l)和2-methf(16l)并用6m hcl将所得双相混合物的ph调节至ph～2。将温度调节至20℃并分离各相。用水(15l)洗涤有机相，用2-methf漂洗剂(18l，2体积)通过过滤，并真空浓缩至18l(2体积)。装入18l(2体积)正庚烷并将批料再次真空浓缩至18l(3体积)。再次重复此循环，并且对批料接种晶种。装入16l(1.8体积)正庚烷并将温度调节至20℃。将浆液搅拌2小时，过滤并用2x18l(2x2体积)正庚烷洗涤滤饼。在45℃下真空干燥滤饼，得到90％产率的所需产物。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.28(s,1h),7.53(ddd,j＝8.7,5.4,2.8hz,2h),7.27-7.13(m,2h),7.08(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),6.76(ddd,j＝11.3,9.4,2.2hz,1h),3.91-3.69(m,4h),3.28-3.07(m,2h),2.79-2.53(m,2h),2.00-1.74(m,3h)。lcms m/z 320.4[m+h]
+
。
[1860]
制备s9
[1861]
3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s9)的合成
[1862][1863]
步骤1.4-氯-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(c31)的合成
[1864]
将4-氯-2-氟-6-碘苯胺(5g，17.498mmol)添加到1-乙炔基-4-氟-苯c30(2.7601g，2.6287ml，22.747mmol)和三乙胺(4.0929g，5.6376ml，40.245mmol)在室温下在dmf(100ml)中的溶液中并搅拌1小时。添加水(150ml)并将混合物搅拌0.5小时。过滤沉淀物并用水(100ml)洗涤。通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/己烷)纯化粗物质，得到呈棕色固体的4-氯-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺c31(5.1g，99％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.77
–
7.69(m,2h),7.31
–
7.22(m,3h),7.16(s,1h),5.75(s,2h)。lcms m/z 264.1[m+h]
+
。
[1865]
步骤2.5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(c32)的合成
[1866]
将4-氯-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺c31(4.85g，16.555mmol)和氯化钯(ii)(593.06mg，3.3110mmol)悬浮于乙腈(485.00ml)中并在80℃下在氩气气氛下搅拌5小时。然后在减压(2mbar，40℃)下蒸发乙腈。将残余物溶解在dcm(200ml)中并用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥并浓缩至干。将粗物质(6.1g)通过柱色谱法(梯度：0-4％etoac/己烷)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c32(3.7g，81％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),7.98(dd,j＝8.7,5.4hz,2h),7.44(s,1h),7.32(t,j＝8.8hz,2h),7.07(d,j＝10.8hz,1h),6.96(d,j＝3.3hz,1h)。lcms m/z 264.2[m+h]
+
。
[1867]
步骤3.3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c33)的合成向含5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c32(654mg，2.480mmol)的甲苯(10ml)中添加甲烷磺酸
(251μl，3.868mmol)和三乙基硅烷(1.3ml，8.139mmol)，随后添加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(440μl，3.103mmol)。将反应物在70℃下加热2小时。添加水(50ml)并用etoac(3x30ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩至干。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/己烷)纯化粗物质，得到3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c33(528mg，59％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.76-7.50(m,2h),7.37(d,j＝1.7hz,1h),7.30-7.10(m,2h),6.90(dd,j＝10.8,1.7hz,1h),3.57(s,3h),3.25-3.00(m,2h),2.60(dd,j＝8.4,7.0hz,2h)。lcms m/z 350.16[m+h]
+
。
[1868]
步骤4.3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s9)的合成
[1869]
将3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c33(526mg，1.470mmol)和lioh(353mg，14.74mmol)在甲醇(4ml)、thf(4ml)和水(4ml)中的混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并添加水(50ml)，然后用浓缩的hcl酸化至ph＝1。用dcm(3x50ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到产物s9(545mg，定量)。lcms m/z 335.99[m+h]
+
。
[1870]
制备s10
[1871]
3-(7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸(s10)
[1872][1873]
步骤1.2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-4-甲基-苯胺(c35)的合成
[1874]
向1-乙炔基-4-氟-苯(1.74g，1.66ml，14.3mmol)、et3n(2.58g,3.56ml，25.4mmol)、cui(343mg，1.77mmol)和pdcl2(pph3)2(395mg，0.55mmol)在dmf(55ml)中的混合
物中添加2-氟-6-碘-4-甲基-苯胺c34(2.77g，11.0mmol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌2小时。将反应物用h2o(100ml)淬灭并用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取物经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(3.2g，95％)。粗料不经进一步纯化即用于后续步骤中。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.73
–
7.65(m,2h),7.26(t,j＝8.9hz,2h),6.92(t,j＝5.8hz,2h),5.28(s,2h),2.15(s,3h)。lcms m/z 244.1[m+h]
+
。
[1875]
步骤2.7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚(c36)的合成
[1876]
2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-4-甲基-苯胺c35(3.2g，10.5mmol)和pdcl2(189mg，1.05mmol)在氩气气氛下悬浮于乙腈(320ml)中。将反应物在80℃下搅拌5小时。然后真空去除挥发物。将粗料溶解在dcm(100ml)中并用h2(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层分离并经mgso4干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱法(0-2％ etoac/己烷)纯化粗料，得到c36(1.82g，69％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),7.96(dd,j＝8.7,5.4hz,2h),7.29(t,j＝8.8hz,2h),7.13(s,1h),6.86(t,j＝2.8hz,1h),6.76(d,j＝12.4hz,1h),2.36(s,3h)。lcms m/z 244.2[m+h]
+
。
[1877]
步骤3.3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c37)的合成
[1878]
向7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚c36(518mg，2.13mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中添加甲烷磺酸(220μl，3.39mmol)、三乙基硅烷(1.2ml，7.51mmol)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯(380μl，2.68mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应物冷却至环境温度并用h2o(50ml)淬灭，用etoac(3x30ml)萃取。浓缩合并的有机萃取物。使用硅胶色谱法(0-100％ etoac/己烷)纯化粗料，得到呈灰白色固体的标题化合物c37(481mg，69％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.05(s,1h),7.59-7.47(m,2h),7.26-7.11(m,3h),6.79(dd,j＝12.0,1.2hz,1h),3.67(s,3h),3.28-3.11(m,2h),2.76-2.61(m,2h),2.50(s,3h)。lcms m/z 330.1[m+h]
+
。
[1879]
步骤4.3-(7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸(s10)的合成
[1880]
向3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c37(480mg，1.46mmol)在meoh(4ml)、thf(4ml)和h2o(4ml)中的溶液中添加lioh(480mg，1.46mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌3小时。移除挥发物并添加h2o(50ml)。使用浓缩的hcl将反应混合物的ph调节至1。用dcm(3x50ml)萃取反应物，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到s10(489mg，100％)。lcms m/z 316.1[m+h]
+
。
[1881]
制备s11
[1882]
3-(5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸(s11)
[1883][1884]
步骤1.4-溴-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(c39)的合成
[1885]
向4-溴-2-氟-6-碘苯胺c38(40g，126.6mmol)在dmf(80ml)中的溶液中添加tea(400ml)、1-乙炔基-4-氟-苯(20g，166.5mmol)、碘铜(4g，21.00mmol)和pdcl2(pph3)2(4.6g，6.6mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时。在减压下去除溶剂并添加水(500ml)。用mtbe萃取混合物，过滤并真空浓缩。通过硅胶塞过滤产物混合物(洗脱剂：ch2cl2)，然后进行第二二氧化硅塞过滤(洗脱剂：20％ etoac/庚烷)。硅胶色谱法(梯度：0-15％etoac/庚烷)得到产物4-溴-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(c39)(32g，66％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.63-7.42(m,2h),7.34-7.25(m,1h),7.22-6.97(m,3h),4.31(s,2h)。lcms m/z 308.21[m+h]
+
。
[1886]
步骤2.5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(c40)的合成
[1887]
将4-溴-2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺c39(32g,103.9mmol)在dmf(400ml)中的溶液中加热到150℃并持续4小时。然后将反应物在室温下搅拌过夜。添加碘铜(2g，10.50mmol)并将反应物加热至150℃并持续3小时。冷却反应物并添加水(800ml)。将混合物用mtbe萃取，用饱和nacl和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶塞过滤产物混合物(洗脱剂：20％ etoac/庚烷)。硅胶色谱法(梯度：0-20％/庚烷)得到产物5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(c40)(14.4g，45％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.47(s,1h),7.73-7.59(m,2h),7.55(dd,j＝1.5,0.7hz,1h),7.26-7.14(m,2h),7.08(dd,j＝10.2,1.6hz,1h),6.73(dd,j＝3.4,2.3hz,1h)。lcms m/z 307.01[m+h]
+
。
[1888]
步骤3.3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c41)的合成
[1889]
向5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c40(966mg,3.131mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中添加甲烷磺酸(320μl，4.931mmol)和三乙基硅烷(1.55ml，9.704mmol)，随后添加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(536μl，3.781mmol)。将反应物在70℃下加热2小时。添加水(50ml)并将有机层经etoac(3
×
30ml)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：etoac/庚烷)得到产物3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c41)(890mg，72％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.19(s,1h),7.61-7.46(m,3h),7.22(dd,j＝8.9,8.4hz,2h),7.10(dd,j＝10.2,1.5hz,1h),3.66(s,3h),3.25-3.05(m,2h),2.75-2.51(m,2h)。lcms m/z 394.04[m+h]
+
。
[1890]
步骤4.3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s11)的合成
[1891]
搅拌3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c41(520mg，1.319mmol)和lioh(500mg，20.88mmol)在meoh(5ml)、thf(8ml)和水(10ml)中的溶液并在50℃下加热过夜。蒸发有机溶剂并添加水(100ml)。通过添加浓缩的hcl将溶液酸化至ph 1。用dcm萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s11)(599mg，定量)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.10(s,1h),7.52-7.35(m,3h),7.17-7.07(m,2h),7.01(dd,j＝10.2,1.5hz,1h),3.14-2.95(m,2h),2.68-2.47(m,2h)。lcms m/z 380.09[m+h]
+
。
[1892]
制备s12
[1893]
3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s12)
[1894]
步骤1.4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(c47)的合成
[1895]
向4,7-二氟-1h-吲哚(500mg，3.265mmol)c45和1-氟-4-碘-苯(c46)(490μl，4.249mmol)在dma(4ml)和水(1ml)中的溶液中添加k2co3(1.2g，8.683mmol)、双环[2.2.1]庚-2-烯(923mg，9.803mmol)和双(乙腈)二氯钯(ii)(85mg，0.3276mmol)。将反应物温育至90℃。将反应物加热14小时，然后使其冷却至室温。将反应物用水稀释并用etoac萃取。将有机萃取物用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：10％etoac/庚烷)纯化，得到产物4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(c47)(689mg，84％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.48(s,1h),7.75-7.56(m,2h),7.25-7.06(m,2h),6.93-6.77(m,2h),6.74-6.50(m,1h)。lcms m/z 248.13[m+h]
+
。
[1896]
步骤2.3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c48)的合成
[1897]
向含4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c47(383mg，1.532mmol)的甲苯(10ml)中添加甲烷磺酸(155μl，2.389mmol)和三乙基硅烷(750μl，4.696mmol)，随后添加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(262μl，1.848mmol)。将反应物在70℃下加热12小时。添加水(50ml)并用etoac(3x30ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩至干。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/己烷)纯化粗物质，得到3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c48)(48mg，9％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.18(s,1h),7.63-7.51(m,2h),7.27-7.16(m,2h),6.82(ddd,j＝10.0,8.6,3.5hz,1h),6.69(ddd,j＝10.3,8.6,3.3hz,1h),3.64(s,3h),3.35-3.16(m,2h),2.82-2.62(m,2h)。lcms m/z 334.01[m+h]
+
。
[1898]
步骤3.3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s12)的合成
[1899]
将3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c48(47mg，0.1402mmol)
和lioh(68mg，2.839mmol)在meoh(5ml)、thf(4ml)和水(4ml)中的混合物在60℃下搅拌20小时。浓缩反应混合物并添加水(50ml)。将溶液用浓缩的hcl酸化至ph＝1。用dcm(3x30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到产物3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸(s12)(52mg，100％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.12(s,1h),7.51-7.35(m,2h),7.11(t,j＝8.5hz,2h),6.73(td,j＝9.3,3.4hz,1h),6.60(ddd,j＝11.8,8.6,3.3hz,1h),3.12(t,j＝8.0hz,2h),2.67(t,j＝8.0hz,2h)。lcms m/z 320.1[m+h]
+
。
[1900]
制备s13
[1901]
3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸(s13)
[1902][1903]
步骤1.4-(5,7-二氟-1h-吲哚-2-基)苯甲腈(c51)的合成
[1904]
将5,7-二氟-1h-吲哚c49(3.0g，19.59mmol)、4-碘苯甲腈c50(4.9g，21.40mmol)、dma(35ml)、水(4ml)、k2co3(5.64g，40.81mmol)、双环[2.2.1]庚-2-烯(3.1g，32.92mmol)和乙腈；二氯钯(421mg，1.623mmol)的溶液加热至90℃并搅拌过夜。将反应物冷却至室温。将反应物用水(75ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：10％ etoac/庚烷)纯化，得到产物4-(5,7-二氟-1h-吲哚-2-基)苯甲腈(c51)(2.79g，52％)。lcms m/z 254.97[m+h]
+
。
[1905]
步骤2.3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c52)的合成
[1906]
在微波管中将4-(5,7-二氟-1h-吲哚-2-基)苯甲腈c51(101mg，0.371mmol)、3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79μl，0.5572mmol)、甲烷磺酸(49μl，0.7551mmol)和三乙基硅烷(180μ
l，1.127mmol)添加到碳酸二乙酯(2ml)中。使反应混合物在180℃下经受微波持续1小时。添加额外的3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79μl，0.5572mmol)、甲烷磺酸(49μl，0.7551mmol)、三乙基硅烷(180μl，1.127mmol)和tfa(58μl，0.7528mmol)，并且在微波中将反应物加热到180℃并持续2小时。使反应物冷却至室温并添加水(100ml)。用etoac(3x50ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩至干。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/己烷)纯化，得到3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯(c52)(16mg，12％)。lcms m/z341.07[m+h]
+
。
[1907]
步骤3.3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸(s13)的合成
[1908]
向3-[2-(4-c氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸甲酯c52(16mg，0.04436mmol)在meoh(1ml)和thf(2ml)中的溶液中添加lioh溶液(1ml)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩并添加水(40ml)。将反应物用浓缩的hcl酸化至ph＝1。用dcm(3x25ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到产物3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸(s13)(14mg，97％)。lcms m/z 327.03[m+h]
+
。
[1909]
制备s14
[1910][1911]
自商业来源获得3-(5-氟-2-苯基1h-吲哚-3-基)丙酸(s14)。
[1912]
制备s15
[1913]
3-(5-氟-2-苯基-1h-吲哚-3-基)丙酸(s15)
[1914][1915]
步骤1.4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸甲酯(c53)的合成
[1916]
向4-氧代丁酸甲酯(1g，8.612mmol)和5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(1.5g，6.068mmol)在dcm(40ml)中的溶液中添加et3sih(4.8ml,，30.05mmol)和tfa(2.3ml，29.85mmol)。混合物于室温搅拌过夜。真空去除溶剂。添加etoac和饱和nahco3水溶液。将水层用etoac(2x50ml)萃取。用nahco3和盐水洗涤合并的有机级分，经硫酸钠干燥，过滤，并将溶液浓缩至干。通过硅胶色谱法(梯度：50％ etoac/庚烷)纯化，得到(c53)4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸甲酯(1.9g，76％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.34(s,1h),7.51(ddq,j＝10.2,5.0,2.5,2.0hz,2h),7.25-7.12(m,2h),7.09(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.75(ddd,j＝10.8,9.5,2.2hz,1h),3.64(s,3h),2.98-2.65(m,2h),2.35(t,j＝7.2hz,2h),2.13-1.80(m,2h)。lcms m/z348.2[m+h]
+
。
[1917]
步骤2.4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸(s15)的合成
[1918]
向4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸甲酯c53(1.9g，5.5mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加naoh(30ml 2m，60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除有机层，将ph调节至6。用etoac萃取水层。将合并的有机级分用h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂，得到(s15)4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸(1.7g，81％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.10(s,1h),7.63-7.41(m,2h),7.25-7.13(m,2h),7.10(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.76(ddd,j＝10.8,9.4,2.1hz,1h),3.01-2.66(m,2h),2.41(t,j＝7.1hz,2h),2.11-1.87(m,2h)。lcms m/z 334.25[m+h]
+
。
[1919]
制备s16
[1920]
(s)-3-氨基吡咯烷-2-酮(s16)
[1921][1922]
(s)-3-氨基吡咯烷-2-酮(s16)的制备
[1923]
向n-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯c54(426mg，2.128mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中添加含hcl(2ml 4m，8mmol)的1,4-二噁烷。将反应物在50℃下搅拌30分钟。将溶剂蒸发并将粗产物用醚洗涤，得到粗(s)-3-氨基吡咯烷-2-酮(s16)(盐酸盐)(302mg，99％)。lcms m/z 100.0[m+h]
+
。
[1924]
制备s17
[1925]
(3s)-3-氨基吡咯烷-2,5-二酮(s17)
[1926][1927]
(3s)-3-氨基吡咯烷-2,5-二酮(s17)的制备
[1928]
向n-[(3s)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯c55(649mg，2.614mmol)在meoh(10ml)和etoac(5ml)中的悬浮液中添加5％钯/碳催化剂(20mg)。使混合物经受50psi h2的氢化条件达2小时。通过的衬垫过滤，用meoh和ch2cl2洗涤，然后真空浓缩滤液，得到产物(3s)-3-氨基吡咯烷-2,5-二酮(s17)(398mg，98％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ4.00(dd,j＝8.7,5.7hz,1h),3.12(dd,j＝18.2,8.8hz,1h),2.69-2.37(m,1h),1.73(s,2h)。lcms m/z 124.01[m+h]
+
。
[1929]
制备s18
[1930]
(3s,5s)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(s18)
[1931][1932]
步骤1.(2s)-2-氨基戊二酸二甲酯(c57)的合成
[1933]
在冷却条件下，向(2s)-2-氨基戊二酸c56(6g，40.781mmol)在meoh(30ml)中的搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(29.111g，17.849ml，244.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。完成反应后，真空浓缩以去除过量的亚硫酰氯，得到呈无色油状液体的(2s)-2-氨基戊二酸二甲酯(c57)(7g，98％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(s,3h),4.03(t,j＝6.6hz,1h),3.72(s,3h),3.60(s,3h),2.54(dd,j＝15.9,8.3hz,1h),2.06(q,j＝7.4hz,2h)。一个质子被dmso溶剂峰掩盖。
[1934]
步骤2.(2s)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(c58)的合成
[1935]
将(2s)-2-氨基戊二酸二甲酯c57(16g，91.334mmol)在甲苯(150ml)中的溶液在110℃下在回流下搅拌5小时。将溶剂蒸发并通过柱色谱法(在5％meoh/dcm中洗脱)纯化，得到所需产物(2s)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(c58)(4.2g，32％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.14(s,1h),4.32(s,1h),3.78(s,3h),2.52(s,1h),2.40(s,2h),2.29(s,1h)。
[1936]
步骤3.(5s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(c59)的合成
[1937]
向(2s)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯c58(4.2g,29.342mmol)在ipa(40ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(6.6604g，7.0480ml，176.05mmol)。将反应物在室温下搅拌20小时。将反应物通过甲醇淬灭并通过减压蒸发。通过柱色谱法(在5％ meoh/dcm中洗脱)纯化，得到(5s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(c59)(3.3g，98％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:7.29(s,1h),4.25(s,1h),3.79-3.74(m,1h),3.64(d,j＝11.8hz,1h),3.43(t,j＝10.2hz,1h),2.35-2.30(m,2h),2.27-2.20(m,1h),1.81-1.73(m,1h)。
[1938]
步骤4.(3r,7as)-3-苯基-3,6,7,7a-四氢-1h-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(c60)的合成
[1939]
在室温下，向(5s)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮c59(3.3g，28.663mmol)在甲苯(45ml)中的搅拌溶液中添加苯甲醛(4.8669g，4.6797ml，45.861mmol)和ptsa(272.62mg，1.4332mmol)。将反应物在室温下搅拌17小时。将反应混合物在dean-stark水分离器下回流6小时。蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(洗脱剂：30％ etoac/庚烷)纯化，得到所需产物(c60)
(3r,7as)-3-苯基-3,6,7,7a-四氢-1h-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(4.8g，48％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ:7.43(d,j＝7hz,2h),7.37-7.29(m,3h),6.32(s,1h),4.24-4.17(m,1h),4.15-4.11(m,1h),3.48(t,j＝8.04hz,1h),2.85-2.76(m,1h),2.59-2.51(m,1h),2.42-2.33(m,1h),1.98-1.91(m,1h)。lcms m/z 204.0[m+h]
+
。
[1940]
步骤5.n-[(3r,6s,7as)-5-氧代-3-苯基-3,6,7,7a-四氢-1h-吡咯并[1,2-c]噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(c61)的合成
[1941]
将lda(2.9522ml 2m，5.9045mmol)冷却至-78℃，然后添加含(3r,7as)-3-苯基-3,6,7,7a-四氢-1h-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(c60)(1g，4.9204mmol)的thf(5ml)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。添加dppa(2.7082g，2.1158ml，9.8408mmol)并将反应混合物搅拌10分钟，然后添加boc酸酐(2.1477g，2.2607ml，9.8408mmol)并将反应物搅拌17小时。将反应混合物在乙酸乙酯(2x125ml)和盐水(2x200ml)之间分配。将有机层经无水硫酸镁干燥并通过减压蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱剂：20％etoac/庚烷)纯化，得到所需产物(c61)n-[(3r,6s,7as)-5-氧代-3-苯基-3,6,7,7a-四氢-1h-吡咯并[1,2-c]噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(522mg，33％)。
[1942]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.46
–
7.28(m,5h),5.20(d,j＝6.5hz,1h),4.62(s,1h),4.25(dd,j＝8.4,6.3hz,1h),4.11
–
4.00(m,1h),3.62(dd,j＝8.4,6.9hz,1h),3.00(d,j＝13.0hz,1h),1.75(q,j＝11.6hz,1h),1.45(s,9h)。lcms m/z319.0[m+h]
+
。
[1943]
步骤6.(3s,5s)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(s18)的合成
[1944]
将n-[(3r,6s,7as)-5-氧代-3-苯基-3,6,7,7a-四氢-1h-吡咯并[1,2-c]噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(c61)(1.5g，4.7115mmol)在dcm(15ml)中的溶液冷却至0℃，然后添加tfa(11.100g，7.5ml，97.349mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂。添加1,4-二噁烷hcl(4m)并将反应物搅拌30分钟。去除溶剂，得到(s18)(3s,5s)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(盐酸)(750mg，96％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(m,4h),4.40(m,1h),3.93(m,1h),3.56(m,1h),3.42(m,2h),2.38(m,1h),1.68(m,1h)。lcms m/z 131.0[m+h]
+
。
[1945]
制备s19
[1946]
2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(s19)
[1947][1948]
步骤1.2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(c24)的合成
[1949]
向含有2,4-二氟-6-碘-苯胺c23(134g，525.5mmol)的烧瓶中添加net3(1.3l)，然后添加dmf(250ml)、1-乙炔基-4-氟-苯(83.5g，695.1mmol)、cui(20.5g，107.6mmol)和pdcl2(pph3)2(25g，35.6mmol)。使混合物在室温下搅拌2小时。在减压下去除溶剂并添加水(500ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，过滤并真空浓缩。通过硅胶塞过滤产物混合物(洗脱剂：ch2cl2)，然后进行第二二氧化硅塞过滤(洗脱剂：30-40％ etoac/庚烷)。通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/庚烷)纯化所得粗料，得到呈浅黄色固体的产物2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(c24)(87g，60％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.58-7.45(m,2h),7.14-7.02(m,2h),6.92(ddd,j＝8.8,2.8,1.7hz,1h),6.87-6.71(m,1h),4.15(s,2h)。lcms m/z 248.0[m+h]
+
。
[1950]
步骤2.5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(c25)的合成
[1951]
向2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺c24(46g，167.5mmol)在dmf(600ml)中的溶液中添加cui(1.9g，10.0mmol)并在回流下加热反应物。添加水(800ml)并用mtbe萃取混合物。然后将混合物用饱和nacl溶液洗涤，经na2so4干燥，然后真空浓缩，得到产物5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(41g，87％)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.43(s,1h),7.72-7.58(m,2h),7.27-7.15(m,2h),7.09(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),6.85-6.63(m,2h)。lcms m/z 248.0[m+h]
+
。
[1952]
步骤3.n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸苄酯(c62)的合成
[1953]
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(5.43g，22.0mmol)在dcm(50ml)中的溶液中添加甲磺酸(4.5ml，69.4mmol)。在搅拌20分钟后，添加n-(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯(5.5g，23.0mmol)和三乙基硅烷(10.5ml，65.7mmol)并将反应物搅拌过夜。将反应物浓缩，并将粗料溶解在dmso中并通过反相色谱法(c18柱；梯度：0-100％ mecn/h2o，具有0.1％tfa)纯化，得到呈固体的产物n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸苄酯(c62)(9g，77％)。lcms m/z 425.2[m+h]
+
。
[1954]
步骤4.2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(s19)的合成
[1955]
向n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸苄酯c62(5.3g，12.5mmol)在etoh(50ml)中的溶液中添加pd/c(200g，1.88mol)。使用气球在h2大气下搅拌反应物过夜。然后将反应物过滤并浓缩。将粗料溶解在dmso中并通过反相色谱法(c18柱；梯度：0-100％ mecn/h2o，具有0.1％ tfa)纯化，得到呈tfa盐的标题化合物(s19)(2.5g，49％)。1hnmr(300mhz,丙酮-d6)δ10.90(s,1h),7.95-7.64(m,2h),7.44(dd,j＝9.4,2.2hz,1h),7.39-7.25(m,2h),6.86(ddd,j＝11.1,9.6,2.2hz,1h),4.32-3.91(m,2h),3.56-3.36(m,2h),2.85(s,2h)。lcms m/z 291.1[m+h]
+
。
[1956]
化合物13-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(1)
[1957][1958]
3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(1)的制备
[1959]
向(2s)-2-氨基-3,3,3-三氟-丙-1-醇盐酸盐(16mg，0.097mmol)在dmso(1ml)中的溶液中添加3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s7(20mg，0.066mmol)、hatu(40mg，0.11mmol)和net3(50μl，0.36mmol)。使混合物在室温下搅拌12小时。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm，5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到产物(1)(21mg，74％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.71-7.55(m,2h),7.42-7.04(m,4h),6.97-6.68(m,1h),4.70-4.56(m,1h),3.75(dd,j＝11.8,4.8hz,1h),3.64(dd,j＝11.8,6.7hz,1h),3.21-3.08(m,2h),2.72-2.51(m,2h)。lcms m/z 413.1[m+h]
+
。
[1960]
化合物23-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]丙酰胺盐酸盐(2)
[1961][1962]
步骤1.(3s,4s)-3-[3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酰基氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(c22)的合成
[1963]
向(3s,4s)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯c21(20mg，0.099mmol)在dmso(1ml)中的溶液中添加3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s7(20mg，0.066mmol)、hatu(40mg，0.11mmol)和net3(50μl，0.36mmol)。使混合物在室温下搅拌12小时。然后通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm，5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到产物(25mg，75％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.64(ddd,j＝8.8,5.2,2.2hz,2h),7.30(td,j＝6.2,5.7,2.9hz,2h),7.25-7.18(m,2h),6.87(tt,j＝8.8,2.2hz,1h),4.02(ddt,j＝11.1,5.5,2.3hz,1h),3.89(ddt,j＝9.0,4.4,2.4hz,1h),3.55(ddd,j＝11.5,5.9,4.2hz,1h),3.45(m,1h),3.25-3.08(m,4h),2.60-2.43(m,2h),1.43(d,j＝1.0hz,9h)。lcms m/z 486.2[m+h]
+
。
[1964]
步骤2.3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]丙酰胺盐酸盐(2)的合成
[1965]
向(3s,4s)-3-[3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酰基氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯c22(25.3mg，0.0501mmol)在甲醇h(1ml)的溶液中添加含hcl的1,4-二噁烷(0.5ml 4m,2mmol)。将混合物在50℃下搅拌20分钟。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用二乙醚和正庚烷研磨。冻干提供产物(2)(22mg，94％)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.65(dd,j＝8.5,5.2hz,2h),7.36-7.16(m,4h),6.88(td,j＝9.1,2.3hz,1h),4.17(s,1h),4.15-4.06(m,1h),3.63-3.55(m,1h),3.20-3.13(m,4h),2.64-2.47(m,2h)。lcms m/z 486.2[m+h]
+
。
[1966]
化合物3-90
[1967]
化合物3-90(见表2)由中间体s7使用合适的试剂并使用如针对化合物1-2所述的酰胺形成方法来制备。胺通过上文描述的方法制备或自商业来源获得。对方法的任何修改在表2和所附脚注中标识。
[1968]
表2：化合物3-90的制备方法、结构和物理化学数据
[1969]
[1970]
[1971]
[1972]
[1973]
[1974]
[1975]
[1976]
[1977]
[1978]
[1979]
[1980]
[1981]
[1982]
[1983]
[1984]
[1985]
[1986]
[1987]
[1988]
[1989]
[1990]
[1991]
[1992]
[1993][1994]
1.c8 beh柱用于纯化。
[1995]
化合物91
[1996]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4s)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(91)
[1997][1998]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4s)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(91)的制备
[1999]
向(1-氨基环丁基)甲醇(13mg，0.1285mmol)在dmso(1ml)中的溶液中添加3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s8(27mg，0.08457mmol)、hatu(45mg，0.1183mmol)和net3(40μl，0.2870mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到产物3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[1-(羟甲基)-环丁基]丙酰胺(91)(20mg，59％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.76-7.55(m,2h),7.32-7.04(m,3h),6.72(ddd,j＝11.1,9.6,2.2hz,1h),3.66(s,2h),3.21-3.01(m,2h),2.56-2.38(m,2h),2.18-1.92(m,4h),1.84-1.65(m,2h)。lcms m/z 403.17[m+h]
+
。
[2000]
化合物92
[2001]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酰胺(92)
[2002][2003]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酰胺(92)的制备
[2004]
向微波管装入3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s8(18mg，0.056mmol)、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-胺(11.2mg，0.1130mmol)和1-甲磺酰基苯并三唑(23mg，0.1122mmol)在thf(1ml)中的溶液。添加tea(35μl，0.2511mmol)并将反应物在130℃下加热30分钟。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.2％甲酸)纯化，得到产物3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酰胺(92)(2.1mg，9％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.74-7.57(m,2h),7.34-7.20(m,2h),7.11(dd,j＝9.4,2.2hz,1h),6.73(ddd,j＝11.1,9.6,2.2hz,1h),3.30(s,3h),3.20-3.01(m,2h),2.68-2.45(m,2h)。lcms m/z 401.12[m+h]
+
。
[2005]
化合物93
[2006]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-氧代-1,2-二氢吡咯-4-基)丙酰胺(93)
[2007][2008]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-氧代-1,2-二氢吡咯-4-基)丙酰胺(93)的制备
[2009]
向含3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s8(29mg，0.089mmol)、甲磺酰胺(17mg，0.1787mmol)和dmap(22mg，0.1801mmol)的dmf(1ml)中添加3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺(盐酸盐)(26mg，0.1356mmol)。将反应物搅拌1小时。在1小时后，添加另外当量的dmap。将反应物在室温下搅拌48小时。通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到产物3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-甲磺酰基-丙酰胺(93)(18mg，50％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.79-7.54(m,2h),7.34-7.19(m,2h),7.17(dd,j＝9.5,2.2hz,1h),6.76(ddd,j＝11.1,9.6,2.2hz,1h),3.24-3.02(m,2h),3.15(s,3h),2.73-2.50(m,2h)。lcms m/z 396.88[m+h]
+
。
[2010]
化合物94
[2011]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-氧代-1,2-二氢吡咯-4-基)丙酰胺(94)
[2012][2013]
步骤1.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(c28)的合成
[2014]
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4s)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺s1在dmso(1ml)中的溶液中添加3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s8(25mg，0.08mmol)、hatu(33mg，0.09mmol)和net3(30μl，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm，5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.2％甲酸)纯化混合物，得到产物c28(6mg，40％)。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.68(ddd,j＝9.2,5.1,2.3hz,2h),7.37-7.19(m,3h),6.75(ddt,j＝11.4,9.6,1.9hz,1h),4.68(d,j＝5.1hz,1h),4.40(dd,j＝5.1,3.9hz,1h),3.65-3.57(m,1h),3.26(d,j＝11.3hz,1h),3.20-3.08(m,2h),2.75-2.64(m,2h)。lcms m/z 418.1[m+h]
+
。
[2015]
步骤2.甲磺酸[(3r,4s)-4-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酰基-氨基]-5-氧代-吡咯烷-3-基酯](c29)的合成
[2016]
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺c28(105mg，0.2516mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加et3n(53μl，0.3803mmol)。在冷却到0℃之后，添加mscl(24μl，0.3101mmol)，并且在0℃下搅拌5分钟之
后，使混合物升温至室温并搅拌另外2.5小时。将混合物真空蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱剂：50％ etoac/庚烷)纯化，得到产物甲磺酸[(3r,4s)-4-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酰基氨基]-5-氧代-吡咯烷-3-基酯](c29)(45mg，31％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.61(ddt,j＝8.3,5.2,2.6hz,2h),7.32-7.16(m,2h),7.12(dd,j＝9.4,2.2hz,1h),6.72(ddd,j＝11.1,9.6,2.2hz,1h),5.46(dd,j＝5.6,4.1hz,1h),4.45(d,j＝5.6hz,1h),3.61(dd,j＝12.0,4.2hz,1h),3.23-3.08(m,3h),3.04(s,3h),2.84-2.59(m,2h)。lcms m/z 496.35[m+h]
+
。
[2017]
步骤3.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-氧代-1,2-二氢-吡咯-4-基)丙酰胺(94)的合成
[2018]
将甲磺酸[(3r,4s)-4-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酰基氨基]-5-氧代-吡咯烷-3-基酯]c29(15mg，0.03027mmol)和koac(9mg，0.09170mmol)在dmf(2ml)中的混合物加热到80℃过夜。将反应物冷却至室温，用水稀释，然后用etoac(3x5ml)萃取。将合并的有机级分用h2o(2ml)和盐水(2ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并过滤。通过硅胶色谱法(洗脱剂：etoac)纯化，得到产物3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-(5-氧代-1,2-二氢吡咯-4-基)(94)(5.4mg，40％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.72-7.54(m,2h),7.29-7.04(m,4h),6.71(ddd,j＝11.1,9.6,2.2hz,1h),3.95(d,j＝2.2hz,2h),3.18(dd,j＝8.5,6.8hz,2h),2.71(dd,j＝8.5,6.8hz,2h)。lcms m/z 400.14[m+h]
+
。
[2019]
化合物95-193
[2020]
化合物95-193(参见表3)以单个步骤由中间体s8使用合适的试剂并使用如针对化合物91-94所述的酰胺形成方法(使用偶联剂，如hatu或1-甲磺酰基苯并三唑)来制备。胺通过上文描述的方法制备或自商业来源获得。对方法的任何修改在表3和所附脚注中标识。
[2021]
表3.化合物95-193的制备方法、结构和物理化学数据
[2022]
[2023]
[2024]
[2025]
[2026]
[2027]
[2028]
[2029]
[2030]
[2031]
[2032]
[2033]
[2034]
[2035]
[2036]
[2037]
[2038]
[2039]
[2040]
[2041]
[2042]
[2043]
[2044]
[2045]
[2046]
[2047][2048]
1.dipea用作碱
[2049]
2.dmf用作溶剂
[2050]
3.搅拌12小时
[2051]
4.在40℃下搅拌10分钟
[2052]
5.用etoac稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。
[2053]
6.在发生沉淀时，用dcm搅拌20分钟。过滤固体并用乙醚冲洗。
[2054]
7.搅拌过夜。
[2055]
8.胺是boc保护的。在tfa(1ml)中搅拌30分钟。蒸发至干并且不经进一步纯化即用于酰胺化步骤。
[2056]
化合物194
[2057]
3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[1-(羟甲基)环丁基]丙酰胺(194)
[2058][2059]
3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[1-(羟甲基)环丁基]丙酰胺(194)的制备
[2060]
向3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s9(12mg，0.03288mmol)、hatu(20mg，0.05260mmol)和(1-氨基环丁基)甲醇(7mg，0.06921mmol)在dmso(0.5ml)中的溶液中添加tea(30μl，0.2152mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化粗物质，得到产物3-[5-氯-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[1-(羟甲基)环丁基]丙酰胺(194)(11mg，80％)。lcms m/z 418.97[m+h]
+
.
[2061]
化合物195-212
[2062]
化合物195-212(参见表4)以单个步骤由中间体s9使用针对化合物194的制备所述的方法来制备。胺通过上文描述的方法制备或自商业来源获得。对方法的任何修改在表4中标识。
[2063]
表4.化合物195-212的结构和物理化学数据
[2064]
[2065]
[2066]
[2067]
[2068]
[2069][2070]
化合物2133-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚-3-基]-n-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]丙烯酰胺(213)
[2071][2072]
3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚-3-基]-n-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]丙烯酰胺(213)的制备
[2073]
向3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-吲哚-3-基]丙酸s10(12mg，0.036mmol)和(2r)-2-氨基丙-1-醇(5mg，0.067mmol)在dmso(0.5ml)中的溶液中添加hatu(25mg，0.066mmol)和et3n(30μl，0.22mmol)。将反应物在环境温度下搅拌12小时。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm，5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，提得到(6.6mg，49％)。lcms m/z 373.2[m+h]
+
。
[2074]
化合物214-226
[2075]
化合物214-226(参见表5)以单个步骤由中间体s10使用合适的试剂和如针对化合物213所述的酰胺偶联方法来制备。胺通过上文描述的方法制备或自商业来源获得。对方法的任何修改在表5和所附脚注中标识。
[2076]
表5.化合物214-226的制备方法、结构和物理化学数据
[2077]
[2078]
[2079]
[2080]
[2081][2082]
化合物227(r)-3-(5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)-n-(1-羟基丙-2-基)丙烯酰胺(227)
[2083][2084]
(r)-3-(5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)-n-(1-羟基丙-2-基)丙烯酰胺(227)的制备
[2085]
向3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s11(20.5mg，0.05367mmol)、(2r)-2-氨基丙-1-醇(6mg，0.07988mmol)和hatu(41mg，0.1078mmol)在dmso(1ml)中的溶液中添加tea(50μl，0.3587mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到3-[5-溴-7-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]丙酰胺(229)(16mg，68％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ11.26(s,1h),7.70-7.54(m,3h),7.34-7.14(m,2h),7.02(dd,j＝10.5,1.6hz,1h),3.89(dt,j＝7.2,5.9hz,1h),3.50-3.34(m,2h),3.11(dd,j＝8.7,6.8hz,2h),2.53-2.35(m,2h),1.02(d,j＝6.8hz,3h)。lcms m/z 437.05[m+h]
+
。
[2086]
化合物228-229
[2087]
化合物228-229(参见表6)以单个步骤由中间体s11使用针对化合物227的制备所述的方法来制备。胺自商业来源获得。
[2088]
表6.化合物228-229的结构和物理化学数据
[2089][2090]
化合物230
[2091]
3-(7-环丙基-2-苯基-1h-吲哚-3-基)-n-(5-氧代-1,2-二氢吡咯-4-基)丙烯酰胺(230)
[2092][2093]
步骤1.3-(7-溴-2-苯基-1h-吲哚3-基)-n-[(3s,4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(c43)的合成
[2094]
向3-(7-溴-2-苯基-1h-吲哚-3-基)丙酸c42(413mg,1.160mmol)、(3s,4r)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮s1(138mg，1.188mmol)和hatu(542mg,1.425mmol)于dmso(5ml)中的溶液中添加tea(500μl，3.587mmol)。将反应物在室温下搅拌一小时。通过反相色谱法(柱：c18，梯度：0-100％ mecn/水，具有0.1％ tfa)纯化，得到产物。真空蒸发所需的峰级分
添加乙酸乙酯(180ml)。将有机层用盐水和nahco3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(7-溴-2-苯基-1h-吲哚-3-基)-n-[(3s,4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(c43)(421mg，81％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.23(s,1h),7.65-7.51(m,5h),7.45(t,j＝7.2hz,1h),7.38(dd,j＝7.6,0.9hz,1h),7.06(t,j＝7.8hz,1h),6.21(s,1h),5.55(s,1h),5.52(s,1h),4.22-4.16(m,1h),4.00(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),3.67-3.55(m,1h),3.37-3.15(m,3h),2.70-2.57(m,2h)。lcms m/z 442.21[m+h]
+
[2095]
步骤2.3-(7-环丙基-2-苯基-1h-吲哚-3-基)-n-(5-氧代-1,2-二氢吡咯-4-基)丙酰胺(230)的合成
[2096]
向3-(7-溴-2-苯基-1h-吲哚-3-基)-n-[(3s,4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙烯酰胺c43(26mg，0.05827mmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)在微波管中的溶液中添加2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(20mg，0.1190mmol)、[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(8mg，0.009796mmol)、cs2co3(60mg，0.1842mmol)和2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(20mg，0.1190mmol)。将反应混合物在微波中在140℃下加热一小时。在冷却至室温之后，添加水(10ml)。用dcm萃取水层。收集有机层并真空去除溶剂。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到产物(230)3-(7-环丙基-2-苯基-1h-吲哚-3-基)-n-(5-氧代-1,2-二氢吡咯-4-基)丙酰胺(2mg，9％)。lcms m/z 386.16[m+h]
+
。
[2097]
化合物231
[2098]
3-[7-氯-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2-二氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(231)
[2099][2100]
3-[7-氯-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2-二氟-1-(羟基-甲基)乙基]丙酰胺(231)的制备
[2101]
向含hatu(30mg，0.07890mmol)、(2s)-2-氨基-3,3-二氟丙-1-醇(盐酸盐)s6(8mg，0.04934mmol)和3-[7-氯-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸c44(16mg，0.05036mmol)的dmso(0.5ml)中添加tea(30μl,0.2152mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化粗物质，得到3-[7-氯-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2-二氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(14.5mg，71％)。lcms m/z 411.08[m+h]
+
[2102]
化合物232
[2103]
3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙烯酰胺(232)
[2104][2105]
3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙烯酰胺(232)的制备
[2106]
向含3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s12(12mg，0.03232mmol)、(2s)-2-氨基-3,3,3-三氟-丙-1-醇(盐酸盐)(8mg，0.04833mmol)和hatu(25mg，0.06575mmol)的dmso(1ml)添加tea(30μl，0.2152mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(8.5mg，61％)。lcms m/z 431.09[m+h]
+
。
[2107]
化合物233
[2108]
3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代四氢呋喃-3-基]丙烯酰胺(233)
[2109][2110]
3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代四氢呋喃-3-基]丙烯酰胺233以单个步骤由中间体s12使用如针对化合物232所述的hatu来制备。最终产物分离为3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代四氢呋喃-3-基]丙酰胺(8.3mg，63％)。lcms m/z 402.97[m+h]
+
。
[2111]
化合物2343-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙烯酰胺(234)
[2112][2113]
3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙烯酰胺(234)的制备
[2114]
向3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸s13(14mg，0.04288mmol)、(2s)-2-氨基-3,3,3-三氟-丙-1-醇(盐酸盐)(10.65mg，0.06433mmol)和hatu(33mg，0.08679mmol)在dmso(1ml)中的溶液中添加tea(30μl,0.2152mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化粗物质，得到3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(5.1mg，26％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.92-7.82(m,4h),7.19(ddd,j＝20.2,9.3,2.2hz,1h),6.79(ddd,j＝11.5,9.6,2.2hz,1h),4.60(td,j＝7.1,4.9hz,1h),3.75(dd,j＝11.8,4.8hz,1h),3.63(dd,j＝11.8,6.6hz,1h),3.19(td,j＝8.0,2.6hz,2h),2.74-2.49(m,2h)。lcms m/z 438.19[m+h]
+
。
[2115]
化合物235
[2116]
n-[(1s)-2,2-二氟-1-(羟甲基)乙基]-3-(5-氟-2-苯基-1h-吲哚-3-基)丙酰胺(235)
[2117][2118]
3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(235)的制备
[2119]
向(2s)-2-氨基-3,3-二氟-丙-1-醇盐酸盐s14(8mg，0.05mmol)在dmso(0.5ml)中的溶液中添加3-(5-氟-2-苯基-1h-吲哚-3-基)丙酸s6(16mg，0.056mmol)、hatu(16mg，0.056mmol)和net3(30μl，0.22mmol)。使混合物在室温下搅拌12小时。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm，5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到产物(21mg，74％)。lcms m/z 377.1[m+h]
+
.
[2120]
化合物236
[2121]
化合物236(参见表7)由中间体s14使用合适的试剂并使用如针对化合物235所述
的酰胺形成方法来制备。
[2122]
表7.化合物236的结构和物理化学数据
[2123][2124]
化合物237-238
[2125]
化合物237-238(参见表8)自商业来源获得并且可以使用与化合物1-236的制备中使用的程序类似的程序来制备。
[2126]
表8.化合物237-238的结构和物理化学数据
[2127][2128][2129]
化合物2394-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)-n-甲基丁酰胺(239)
[2130][2131]
3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(239)的制备
[2132]
向4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸s15(16mg，0.097mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加甲胺(2mg，0.65mmol)、hatu(30mg，0.07mmol)和net3(18μl，0.13mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm，5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到产物(21mg，74％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.73-7.46(m,2h),7.31-7.15(m,2h),7.10(dd,j＝9.4,2.2hz,1h),6.72(ddd,j＝11.0,9.6,2.2hz,1h),2.93-2.73(m,2h),2.67(s,3h),2.20(t,j＝7.3hz,2h),1.94(p,j＝7.5hz,2h)。
[2133]
化合物240-256
[2134]
化合物240-256(参见表9)由中间体s15使用合适的试剂并使用如针对化合物239所述的酰胺形成方法来制备。胺通过上文描述的方法制备或自商业来源获得。
[2135]
表9.化合物240-256的结构和物理化学数据
[2136]
[2137]
[2138]
[2139]
[2140]
[2141][2142]
化合物257
[2143]
(5s)-3-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(257)
[2144][2145]
步骤1.n-[(1s)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(c63)的合成
[2146]
向2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(75mg，0.2282mmol)s19和dipea(100μl，0.575mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(55mg，0.2907mmol)和hatu(100mg，0.2630mmol)。将混合物搅拌过夜并通过反相色谱法(柱：c18，梯度：0-100％mecn/水，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到n-[(1s)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(55mg，46％)。lcms m/z 462.18[m+h]
+
。
[2147]
步骤2.(2s)-2-氨基-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]丙烯
酰胺(c64)的合成
[2148]
向n-[(1s)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.05417mmol)c63在dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(100μl,1.298mmol)，将反应物搅拌过夜。然后将反应物浓缩并重新溶解在dmso(5ml)中。然后通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化粗残余物，得到(2s)-2-氨基-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]丙酰胺(5.5mg，25％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.84-7.73(m,2h),7.35-7.23(m,3h),6.85(ddd,j＝11.3,9.6,2.2hz,1h),4.90(q,j＝7.0hz,1h),3.58-3.47(m,2h),3.30(d,j＝0.8hz,1h),3.11-3.00(m,2h),2.75-2.47(m,1h),1.57(dd,j＝10.9,7.0hz,3h)。lcms m/z 362.14[m+h]
+
。
[2149]
步骤3.(5s)-3-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(257)的合成
[2150]
向溶解在dcm(5ml)中的(2s)-2-氨基-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]丙烯酰胺c64(25mg，0.06581mmol)的溶液中添加三光气(20mg，0.0674mmol)和dipea(50μl，0.287mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，在所述温度下将其浓缩并重新溶解在dmso(5ml)中。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化此粗溶液，得到(5s)-3-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(17.5mg，59％)。1hnmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.99-7.67(m,3h),7.44-7.21(m,3h),7.14(s,1h),6.84(ddd,j＝11.0,9.7,2.2hz,1h),4.01(qd,j＝7.0,1.2hz,1h),3.91(ddt,j＝13.3,6.7,3.4hz,1h),3.86-3.60(m,2h),3.39(qd,j＝7.4,4.4hz,2h),3.21-2.93(m,2h),1.25(d,j＝7.0hz,3h)。lcms m/z 388.1[m+h]
+
。
[2151]
化合物258
[2152]
3-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮(258)
[2153][2154]
步骤1.n-[(1s)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(c65)的合成
[2155]
向2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(75mg,0.2282mmol)s19和dipea(100μl，0.575mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(50mg，0.2854mmol)和hatu(100mg，0.2630mmol)。将混合物搅拌过夜并通过反相色谱法(柱：c18，梯度：0-100％ mecn/水，具有0.1％三氟乙酸)，得到n-[2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(65mg，35％)。lcms m/z 448.23[m+h]
+
。
[2156]
步骤2.2-氨基-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(c66)的合成
[2157]
向n-[(1s)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯c65(25mg，0.04930mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(100μl,1.298mmol)并将反应物搅拌过夜。然后将反应物浓缩，溶解在dmso(1ml)中，并通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到2-氨基-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(三氟乙酸盐)(5.3mg，21％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.83-7.72(m,2h),7.35-7.23(m,3h),6.84(ddd,j＝11.1,9.7,2.2hz,1h),4.58(s,2h),3.57(dt,j＝15.4,7.7hz,2h),3.06(dd,j＝9.1,6.4hz,2h)。lcms m/z 348.14[m+h]
+
。
[2158]
步骤3.3-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮(258)的合成
[2159]
向溶解在dcm(5ml)中的2-氨基-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺c66(25mg，0.0654mmol)的溶液中添加三光气(20mg，0.0674mmol)和dipea(50μ
l，0.287mmol)并将反应物搅拌过夜。然后将反应物浓缩，重新溶解在dmso(5ml)中，并通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：0-100％ mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到3-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮(15.9mg，58％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ8.03-7.63(m,2h),7.49-7.23(m,3h),7.05(s,1h),6.84(ddd,j＝11.1,9.7,2.2hz,1h),3.85(d,j＝1.0hz,2h),3.79-3.68(m,2h),3.20-2.92(m,2h)。lcms m/z 374.02[m+h]
+
。
[2160]
化合物2591-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-3-[1-(氟甲基)-2-羟基-乙基]脲(259)
[2161][2162]
1-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-3-[1-(氟甲基)-2-羟基-乙基]脲(259)的制备
[2163]
向呈tfa盐形式的2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺s19(297mg，0.73mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加双(4-硝基苯基)碳酸酯(268mg，0.88mmol)在dmf(5ml)和dipea(300μl，1.72mmol)中的溶液。将反应物搅拌1小时，然后添加2-氨基-3-氟-丙-1-醇(hcl盐)(120mg，0.93mmol)并将反应物搅拌过夜。通过反相色谱法(c18柱；梯度：0-100％mecn/h2o，具有0.1％ tfa)纯化反应物，得到标题化合物(280mg，85％)。1h nmr(400mhz,丙酮-d6)δ7.97-7.73(m,2h),7.36-7.25(m,2h),6.92-6.72(m,1h),4.58(dd,j＝8.9,4.5hz,1h),4.47(ddd,j＝8.9,7.6,5.0hz,1h),4.36(dd,j＝8.9,5.5hz,1h),3.71-3.64(m,1h),3.64-3.54(m,2h),3.54-3.40(m,3h),3.19-2.85(m,2h)。lcms m/z 410.2[m+h]
+
。
[2164]
化合物260-303
[2165]
化合物260-303(参见表10)以单个步骤由中间体s19使用合适的试剂和如针对化合物259的制备所述的酰胺偶联方法来制备。胺通过上文描述的方法制备或自商业来源获得。对方法的任何修改在表10和所附脚注中标识。
[2166]
表10.化合物260-303的制备方法、结构和物理化学数据
[2167]
[2168]
[2169]
[2170]
[2171]
[2172]
[2173]
[2174]
[2175]
[2176]
[2177]
[2178]
[2179]
[2180][2181]
1.使用与化合物259相同的条件合成化合物303，但使用化合物428代替s19。
[2182]
化合物304n-[3-氨基-1-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(304)
[2183][2184]
n-[3-氨基-1-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(304)的制备
[2185]
向2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(三氟乙酸盐)s19(50mg，0.1092mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸(25mg，0.108mmol)、hatu(40mg，0.105mmol)和dipea(50μl，0.2871mmol)。使混合物在室温
下搅拌过夜。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到产物n-[3-氨基-1-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.6mg，8％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ10.76(s,1h),7.80(ddt,j＝8.7,5.5,3.8hz,2h),7.41-7.22(m,4h),6.83(ddt,j＝11.2,9.6,2.4hz,1h),4.36(s,1h),3.60-3.47(m,3h),3.13-2.96(m,2h),2.82-2.52(m,1h),2.10-2.07(m,1h),1.39(s,9h)。lcms m/z 505.2[m+h]
+
。
[2186]
化合物305和306
[2187]
(4r)-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-2-氧代-噁唑烷-4-甲酰胺(305)和(4r)-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-2-氧代-噁唑烷-4-甲酰胺(306)
[2188][2189]
步骤1.n-[(1r)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(305)的合成
[2190]
向溶解在dmf(2ml)中的2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(三氟乙酸盐)s19(40mg，0.087mmol)和dipea(33.3μl，0.191mmol)中的溶液中添加(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸(60mg，0.2924mmol)和hatu(40mg，0.105mmol)。使混合物在室温下搅拌过夜。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到n-[(1r)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(11.8mg，30％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.88-7.60(m,3h),7.43-7.06(m,3h),6.83(dddd,j＝11.1,9.7,6.0,2.2hz,1h),4.20-4.02(m,1h),3.98-3.62(m,2h),3.64-3.48(m,2h),3.06
(q,j＝7.0hz,2h),1.52-1.14(m,9h)。lcms m/z 478.2[m+h]
+
。
[2191]
步骤2.(4r)-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-2-氧代-噁唑烷-4-甲酰胺(306)的合成
[2192]
向n-[(1r)-2-[2-[5,7-二氟-2-(4
‑‑
氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯305(15mg，0.030mmol)在二氯甲烷中的溶液中添加三氟乙酸(20μl，0.2596mmol)并将溶液在室温下搅拌3小时。将反应物浓缩并重新溶解在二氯甲烷(5ml)中。向溶液中添加三光气(15mg，0.05055mmol)和二异丙基乙胺(20μl，0.1148mmol)并搅拌过夜。将反应物浓缩并溶解在dmso(2ml)中。然后通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到产物(4r)-n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-2-氧代-噁唑烷-4-甲酰胺(4.7mg，33％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.94-7.63(m,2h),7.30(dtd,j＝8.9,5.8,2.9hz,2h),6.85(t,j＝10.5hz,1h),4.55(dd,j＝9.4,8.4hz,1h),4.34(ddd,j＝9.4,5.2,1.7hz,1h),4.19(d,j＝5.2hz,1h),3.83-3.66(m,2h),3.66-3.50(m,1h),3.07(td,j＝8.7,7.5,4.1hz,2h)。lcms m/z 404.22[m+h]
+
。
[2193]
化合物307-417
[2194]
化合物307-417(参见表11)由中间体s19使用合适的试剂，使用如针对化合物304和306所述的酰胺形成方法(使用偶联剂，如hatu，酰胺形成后修饰)来制备。羧酸通过上文描述的方法制备或自商业来源获得。对方法的任何修改在表11和所附脚注中标识。
[2195]
表11.化合物307-417的制备方法、结构和物理化学数据
[2196]
[2197]
[2198]
[2199]
[2200]
[2201]
[2202]
[2203]
[2204]
[2205]
[2206]
[2207]
[2208]
[2209]
[2210]
[2211]
[2212]
[2213]
[2214]
[2215]
[2216]
[2217]
[2218]
[2219]
[2220]
[2221]
[2222]
[2223]
[2224][2225]
1.在酰胺形成后进行boc脱保护。
[2226]
2.通过反相hplc纯化。方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm，5微米)。梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸。
[2227]
3.步骤3.省略(三光气和dipea处理)。
[2228]
化合物418
[2229]
n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(418)
[2230][2231]
n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(418)的制备
[2232]
将2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺s19(56mg，0.1929mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用乙酰氯(17μl，0.2391mmol)处理，随后用dipea(51μl，0.2928mmol)处理。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜，然后在二氯甲烷与1m naoh之间分配。将有机层真空浓缩，然后通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/庚烷)纯化，得到n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(32.9mg，49％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.19(s,1h),7.60-7.53(m,2h),7.24-7.17(m,2h),7.10(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),6.76(ddd,j＝10.7,9.4,2.1hz,1h),5.47(s,1h),3.49(q,j＝6.9hz,2h),3.02(t,j＝7.1hz,2h),1.85(s,3h)。lcms m/z 333.15[m+h]
+
[2233]
化合物419
[2234]
n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]甲酰胺(419)
[2235]
[2236]
n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]甲酰胺(419)的制备
[2237]
将2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(三氟乙酸盐)s19(25mg，0.0546mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中。向反应物中添加4-甲基四氢呋喃-2-酮(10.9mg，0.1092mmol)并升温至110℃过夜。然后通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到产物n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]甲酰胺(5.8mg，14％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ8.14(d,j＝1.5hz,1h),7.96-7.66(m,2h),7.41-7.15(m,3h),6.92-6.73(m,1h),3.72-3.46(m,2h),3.25-2.95(m,2h)。lcms m/z 319.06[m+h]
+
。
[2238]
化合物420n-(2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)-2-(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙烷-1-磺酰胺(420)
[2239][2240]
n-(2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)-2-(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙烷-1-磺酰胺(420)的制备
[2241]
将2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(160mg，0.4868mmol)s19溶解于dmf(16ml)中。向此溶液中添加dipea(200μl，1.148mmol)并且将混合物分成8等份。向一部分中添加2-(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙磺酰基氯(50mg，0.2206mmol)。将反应物搅拌过夜。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化粗混合物，得到n-(2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)-2-(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙烷磺酰胺(10.0mg，20％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.94-7.67(m,2h),7.59-7.19(m,3h),7.07(s,1h),6.84(ddd,j＝11.1,9.7,2.2hz,1h),6.42(t,j＝6.3hz,1h),4.28(ddd,j＝7.2,5.4,1.5hz,1h),3.55-3.35(m,2h),3.35-3.03(m,4h),2.38-2.14(m,1h)。lcms m/z 481.19[m+h]
+
。
[2242]
化合物421
[2243]
1-((2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)丙-2-醇(421)
[2244][2245]
步骤1.2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-n-(2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)丙烷-1-磺酰胺(c67)的合成
[2246]
将2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺s19(80mg，0.2434mmol)溶解在dmf(8ml)中，添加dipea(50μl，0.2871mmol)，并且将混合物分成4等份。向一部分中添加2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙烷-1-磺酰基氯(70mg，0.2565mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％ tfa)纯化粗混合物，得到2-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)-n-(2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)丙烷-1-磺酰胺(15mg，17％)。lcms m/z 527.21[m+h]
+
。
[2247]
步骤2.1-((2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)丙-2-醇(421)的合成
[2248]
将2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-n-(2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)丙烷-1-磺酰胺c67(20mg，0.03797mmol)溶解在thf(5ml)中。向此溶液中添加tbaf(100μl 1m，0.1000mmol)并将反应物搅拌过夜。将混合物浓缩并重新溶解在dmso(2ml)中。通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化粗溶液，得到1-((2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)丙-2-醇(3.2mg，17％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.96-7.63(m,2h),7.46-7.14(m,3h),6.85(ddd,j＝11.1,9.7,2.2hz,1h),4.29-4.12(m,2h),3.55-3.29(m,3h),3.29-2.97(m,4h),1.22(d,j＝6.3hz,3h)。lcms m/z 413.08[m+h]
+
。
[2249]
化合物422-425
[2250]
化合物422-425(参见表12)由中间体s19使用合适的试剂，使用如针对化合物421所述的磺酰胺形成方法来制备。磺酰氯试剂自商业来源获得。对方法的任何修改在表12和所附脚注中标识。
[2251]
表12.化合物422-425的制备方法、结构和物理化学数据
[2252][2253][2254]
化合物426
[2255]
1-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基]环丙烷甲酸(426)
[2256][2257]
步骤1.n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸(4-硝基苯酯)(c68)的合成
[2258]
向溶解在dmf(20ml)中的双(4-硝基苯基)碳酸酯(800mg，2.630mmol)的溶液中添加dipea(800μl，4.593mmol)和2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺s19(750mg，2.282mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后不经进一步纯化即按原样用于后续步骤中，[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸(4-硝基苯酯)。lcms m/z 456.1[m+h]
+
。
[2259]
步骤2.1-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基甲酰基氧基-甲基]环丙烷甲酸(426)的合成
[2260]
向溶解在dmf(4ml)中的n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸(4-硝基苯酯)c67(20mg，0.044mmol)的溶液中添加1-(羟甲基)环丙烷甲酸(20mg，0.1722mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化粗混合物，得到1-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基]环丙烷甲酸(4.2mg，23％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ7.93-7.72(m,2h),7.41-7.19(m,2h),6.82(ddd,j＝11.5,9.7,2.2hz,1h),3.57(t,j＝5.8hz,1h),3.46(t,j＝7.4hz,2h),3.01(dd,j＝8.7,6.3hz,4h),1.56(t,j＝5.8hz,2h),0.83-0.42(m,4h)。lcms m/z 432.85[m+h]
+
。
[2261]
化合物427
[2262]
(3s,4r)-3-((2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(427)
[2263][2264]
步骤1.(1r,5r)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(c5)的合成
[2265]
将(4s)-4-羟基吡咯烷-2-酮(1.83g，18.1mmol)c69在dcm(50ml)中的溶液冷却至-10℃，并且添加n,n,n',n'-四甲基乙烷-1,2-二胺(11ml，72.89mmol)。然后向此冷却反应物中逐滴添加氯(三甲基)硅烷(8ml，63.03mmol)以及额外部分的dcm(50ml)。然后将溶液在-10℃下搅拌30分钟。此时添加碘(6g，23.64mmol)并将浆液搅拌2小时。用饱和na2so3(80ml)水溶液淬灭反应物并搅拌，直到混合物形成2个均质层。分离各层，并且用dcm萃取水层。将合并的有机层用1m hcl(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩成黄色蜡状固体。将此固体溶解在etoh(80ml)中。向此溶液中添加k2co3(3.81g，27.57mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物过滤，并且用dcm(40ml)洗涤沉淀物并浓缩滤液。将所得暗固体用mecn(40ml)冲洗并过滤以获得(1r,5r)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(2g，72％产率)。lcms m/z 128.78[m+h]
+
。
[2266]
步骤2.(3s,4r)-3-((2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(427)的合成
[2267]
将(1r,5r)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮s19(50mg，0.5046mmol)和2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺c5(140mg，0.4823mmol)在etoh(5ml)中合并。将反应物加热至130℃并搅拌20分钟。然后将反应物浓缩并重新溶解在dmso(5ml)中。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到产物(3s,4r)-3-((2-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(16.3mg，6.2％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ10.92(s,1h),7.99-7.76(m,2h),7.50-7.37(m,1h),7.37-7.19(m,2h),6.86(ddt,j＝11.1,9.7,2.6hz,1h),4.93(q,j＝8.1hz,1h),4.14(d,j＝8.4hz,1h),3.98-3.79(m,1h),3.74-3.41(m,4h),3.28-3.01(m,1h)。lcms m/z 390.31[m+h]
+
。
[2268]
化合物428
[2269]
2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-甲基-乙胺(428)
[2270][2271]
步骤1.n-(2,2-二甲氧基乙基)-n-甲基-氨基甲酸苄酯(c71)的合成
[2272]
将2,2-二甲氧基-n-甲基-乙胺(15g，125.9mmol)溶解在dcm(100ml)中，并且向此溶液中添加dipea(22ml，126.3mmol)和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯c70(32g，128.4mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，然后用1m hcl(50ml)洗涤，然后用1m naoh(50ml)洗涤。将所得有机层用饱和nacl(100ml)洗涤。将有机物浓缩成黄色油并按原样用于下一步骤。n-(2,2-二甲氧基乙基)-n-甲基-氨基甲酸苄酯(28g，33％)。lcms m/z254.11[m+h]
+
。
[2273]
步骤2.n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-n-甲基-氨基甲酸苄酯(c72)的合成
[2274]
将n-(2,2-二甲氧基乙基)-n-甲基-氨基甲酸苄酯c71(5.3g，20.92mmol)溶解在dcm(50ml)中。向此溶液中添加三乙基硅烷(10ml，62.61mmol)。在单独的烧瓶中，将5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(4.925g，19.92mmol)、甲磺酸(3.5ml，53.94mmol)和dcm(50ml)混合成溶液，将其逐滴添加到含有n-(2,2-二甲氧基乙基)-n-甲基-氨基甲酸苄酯c71的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜，在所述温度下将其浓缩并重新溶解在dmso(25ml)中。通过275g反相色谱法(柱：c18，梯度：0-100％ mecn/水，具有0.1％甲酸)纯化，得到n-[2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]-n-甲基-氨基甲酸苄酯(4.5g，44％)。lcms m/z 437.25[m+h]
+
。
[2275]
步骤3.2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-甲基-乙胺(428)的合成
[2276]
将(2-(5.7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸苄酯c72(900mg，2.053mmol)溶解在etoh(20ml)中并向此溶液中添加pd/c(50mg，0.4698mmol)。连接含有h2的气球并将反应物在室温下搅拌过夜。然后将反应物过滤、浓缩并重新溶解在dmso
(5ml)中。通过反相色谱法(柱：c18，梯度：0-100％ mecn/水，具有0.1％三氟乙酸)纯化混合物，得到2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-甲基-乙胺(三氟乙酸盐)(450mg，51％)。1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ10.84(s,1h),7.84-7.73(m,2h),7.48-7.34(m,1h),7.35-7.22(m,2h),6.84(ddd,j＝11.5,9.7,2.1hz,1h),3.49-3.32(m,4h),2.82(s,3h)。lcms m/z 305.47[m+h]
+
。
[2277]
化合物429
[2278]
2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n,n-二甲基-乙胺(429)
[2279][2280]
2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n,n-二甲基-乙胺(429)的制备
[2281]
向微波小瓶中添加5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(100mg，0.3882mmol)、2-(二甲氨基)乙醇(117μl，1.164mmol)、cs2co3(139mg，0.4266mmol)和氯化(五甲基环戊二烯基)铱(iii)(4mg，0.01004mmol)。将反应混合物在150℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温。通过反相色谱法(柱：c18，梯度：5-95％ mecn/水，具有0.1％ tfa)纯化，得到2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n,n-二甲基-乙胺(三氟乙酸盐)(68.6mg，39％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),9.51(s,1h),7.74-7.64(m,2h),7.45-7.33(m,3h),7.11-6.97(m,1h),3.34-3.22(m,2h),3.16-3.04(m,2h),2.84(s,6h)。lcms m/z 319.19[m+h]
+
。
[2282]
化合物430
[2283]
n-[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(430)
[2284][2285]
n-[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(430)的制备
[2286]
用4-氟苯基硼酸(22mg，0.1572mmol)和乙酸钯(5mg，0.02227mmol)和o2气球处理n-[2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯c73(30mg，0.1033mmol)在acoh(2ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩并通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/庚烷)纯化，得到n-[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯430(14.9mg，35％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.66-7.57(m,2h),7.27-7.08(m,4h),6.77(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),3.85(s,3h),3.37-3.32(m,2h),2.99(dd,j＝8.7,6.4hz,2h),1.41(s,9h)。lcms m/z 384.24[m+h]
+
[2287]
化合物431
[2288]
n-[2-[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(431)
[2289][2290]
n-[2-[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(431)的制备
[2291]
n-[2-(2-溴-1h-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺c74(65mg，0.2312mmol)、(4-氟苯基)硼酸(50mg，0.3573mmol)和k3po4(350μl 2m，0.7000mmol)在二噁烷(800μl)中的溶液用氮气冲洗，添加亚铁；环戊-1,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯(40mg，0.04898mmol)并在100℃下搅拌2小时。然后将反应混合物添加到水中，用etoac萃取(3次)，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到n-[2-[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙基]乙酰胺(30mg，42％)。lcms m/z 296.8[m+h]
+
。
[2292]
化合物432
[2293]
2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙胺(432)
[2294][2295]
如针对s19所述制备化合物432(＝s19)。
[2296]
化合物433
[2297]
2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙醇(433)
[2298][2299]
步骤1.2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酸甲酯(c76)的合成
[2300]
向4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸甲酯c75(1g，5mmol)和(2,4-二氟苯基)肼盐酸盐(1.72g，9.53mmol)在乙酸(13ml)和甲苯(13ml)中的混合物中添加氯化锌(3.1g，23mmol)。将混合物加热24小时(约115℃)并在真空浓缩。将残余物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/庚烷)纯化残余物，得到产物(356.4mg，22％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.23(s,1h),7.68-7.56(m,2h),7.24-7.15(m,2h),7.13-7.05(m,1h),6.75(ddd,j＝10.8,9.5,2.2hz,1h),3.74(d,j＝3.3hz,5h)。lcms m/z320.14[m+h]
+
。
[2301]
步骤2.2-氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-4-(三氟甲基)苯胺2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酸(c77)的合成
[2302]
向2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酸甲酯c76(351.6mg，1.046mmol)在thf(2ml)、meoh(2ml)和水(1ml)中的溶液中添加lioh(55mg，2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后真空浓缩混合物并将残余物用1m hcl(水溶液)酸化至ph 3。用etoac萃取水层，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(317.5mg，94％)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),11.86(s,1h),7.80-7.65(m,2h),7.45-7.33(m,2h),7.19(dt,j＝9.5,2.6hz,1h),7.00(ddd,j＝11.2,9.8,2.2hz,1h),3.60(s,2h)。lcms m/z306.14[m+h]
+
。
[2303]
步骤3.2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙醇(433)的合成
[2304]
在0℃和氮气气氛下，向2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酸c77(62.1mg，0.193mmol)在thf(1.4ml)中的溶液中添加氢化铝锂(387μl2m在thf中，0.774mmol)。去除冰浴，并且将混合物升温至室温。然后将混合物回流2.5小时。将混合物冷却至室温，并且通过添加l(+)-酒石酸钾钠四水合物的饱和水溶液，然后添加乙酸乙酯，在0℃下淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取水层，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(30.6mg，50％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.73-7.64(m,2h),
7.27-7.18(m,2h),7.10(dd,j＝9.4,2.2hz,1h),6.72(ddd,j＝11.1,9.6,2.2hz,1h),3.79(t,j＝7.3hz,2h),3.01(t,j＝7.3hz,2h)。lcms m/z 292.14[m+h]
+
。
[2305]
化合物434
[2306]
n-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酯(434)
[2307][2308]
步骤1.(4-硝基苯基)碳酸2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酯(s20)的合成
[2309]
向2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙醇433(3000mg，6.90mmol)在dcm(50ml)的溶液中添加氯甲酸(4-硝基苯酯)(2g，9mmol)，然后添加吡啶(1g，13mmol)。将反应混合物搅拌3小时。将混合物真空浓缩并在etoac和水之间分配。分离有机层并用2m naoh和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(2.7g，25％)，其不经额外纯化即用于下一步骤中。lcms m/z 457.47[m+h]
+
。
[2310]
步骤2.n-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酯(434)的合成
[2311]
向(4-硝基苯基)碳酸2-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酯s20(50mg，0.1mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加2-氨基-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(13.8mg，0.13mmol)，然后添加吡啶(17mg，0.22mmol)。将混合物加热至80℃，持续3小时。然后将混合物过滤并通过反相hplc(方法：c18waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到产物(16.5mg，28％)。lcms m/z 423.14[m+h]
+
。
[2312]
化合物435-502
[2313]
化合物435-502(参见表13)由中间体s20使用合适的胺并使用如针对化合物434所述的氨基甲酸酯偶联方法来制备。胺自商业来源获得。对方法的任何修改在表13和所附脚注中标识。
[2314]
表13.化合物435-502的结构和物理化学数据
[2315]
[2316]
[2317]
[2318]
[2319]
[2320]
[2321]
[2322]
[2323]
[2324]
[2325]
[2326]
[2327]
[2328]
[2329]
[2330]
[2331][2332]
[1]反应在90℃下进行并运行过夜。
[2333]
化合物5033-(2-乙氧基乙基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(503)
[2334][2335]
3-(2-乙氧基乙基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(503)的制备
[2336]
向4-乙氧基-1-(4-氟苯基)丁-1-酮c78(255.3mg，1.214mmol)和(2,4-二氟苯基)肼盐酸盐(440mg，2.4mmol)在乙酸(5ml)和甲苯(5ml)中的混合物中添加氯化锌(750mg，5.5mmol)。将混合物在115℃加热过夜并真空浓缩。将残余物在etoac和水之间分配。用etoac萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/庚烷)纯化残余物，得到产物(97.9mg，24％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.10(s,1h),7.66-7.58(m,2h),7.22-7.15(m,2h),7.10(ddt,j＝9.2,2.2,0.6hz,1h),6.74(ddd,j＝10.8,9.5,2.2hz,1h),3.68(t,j＝7.1hz,2h),3.48(q,j＝7.0hz,2h),3.05(t,j＝7.1hz,2h),1.19(t,j＝7.0hz,3h)。lcms m/z 320.19[m+h]
+
。
[2337]
制备s21
[2338]
2-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]异吲哚啉-1,3-二酮(s21)
[2339][2340]
2-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]异吲哚啉-1,3-二酮(s21)的制备
[2341]
向5-氯-1-(4-氟苯基)戊-1-酮c79(10g，46.58mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮(6.90g，46.90mmol)在dmf(100ml)中的溶液中添加k2co3(6.90g，49.93mmol)。将反应物加热至70℃并持续16小时。将反应混合物用水稀释并用etoac(3x)萃取。然后将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈残余物的粗产物2-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]异吲哚啉-1,3-二酮(s21)(15.2g，100％)，其不经进一步纯化即直接用于下一反应中。假定定量产率。lcms m/z 326.15[m+h]
+
。
[2342]
化合物504
[2343]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(504)
[2344][2345]
步骤1.2-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]异吲哚啉-1,3-二酮(c80)的合成
[2346]
将2-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]异吲哚啉-1,3-二酮s21(423mg，1.28mmol)、甲苯(3ml)、acoh(3ml)、二氯锌(900mg，6.6mmol)和(2,4-二氟苯基)肼(737mg，5.11mmol)的溶液加热至110℃，在冷却至室温之前搅拌6小时。将反应物被淬灭成饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-25％ etoac/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的产物2-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]异吲哚啉-1,3-二酮(c80)(510mg，40％)。lcms m/z 435.31[m+h]
+
。
[2347]
步骤2.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(504)的合成
[2348]
向2-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]异吲哚啉-1,3-二酮c80(498mg，1.146mmol)在乙醇(11ml)中的溶液中添加一水合肼(800μl，16.32mmol)。将反应物加热到80℃，在冷却至室温之前搅拌8小时。用额外的乙醇稀释反应物并通过床过滤。真空浓缩滤液，得到呈浅橙色固体的3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(474mg，100％)。lcms m/z 305.24[m+h]
+
。
[2349]
504的替代制备
[2350]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(504)
[2351][2352]
步骤1.n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]-氨基甲酸苄酯(c81)的合成
[2353]
在氮气下，向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚c25(100mg，0.39mmol)和n-(3-氧丙基)氨基甲酸苄酯(93mg，0.45mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(188μl，1.177mmol)和tfa(90μl，1.168mmol)。将反应物加热至40℃过夜，此时将其冷却至室温并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。通过相分离器收集有机物并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/庚烷)纯化，得到n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]-氨基甲酸苄酯(c81)(95.7mg，54％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.12(s,1h),7.53-7.42(m,2h),7.34(q,j＝2.7,1.6hz,5h),7.21-7.10(m,2h),7.02(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),6.74(ddd,j＝10.8,9.4,2.2hz,1h),5.07(s,2h),4.63(s,1h),3.18(q,j＝6.7hz,2h),2.87-2.74(m,2h),1.84(p,j＝7.3hz,2h)。lcms m/z 439.33[m+h]
+
。
[2354]
步骤2.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(504)的合成
[2355]
将n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]氨基甲酸苄酯c81(90mg，0.197mmol)和钯/碳(97mg，2.2％w/w，0.02mmol)在乙醇(3ml)中的溶液用氮气吹扫并抽空，并且在氢气球下在室温下搅拌3小时。将反应物过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/庚烷)纯化，得到3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(40.5mg，65％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.19(s,1h),7.51(ddd,j＝8.0,5.1,2.3hz,2h),7.22-7.12(m,2h),7.06(dd,j＝9.2,2.2hz,1h),6.73(ddd,j＝11.5,9.5,2.2hz,1h),2.86-2.78(m,2h),2.72(t,j＝7.1hz,2h),1.84-1.73(m,2h)。lcms m/z 305.07[m+h]
+
。
[2356]
化合物505
[2357]
n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]乙酰胺(505)
[2358][2359]
n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]乙酰胺(505)的制备
[2360]
在室温下向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺504(780mg，0.0018mol)在dmf(12ml)中的搅拌溶液中添加dipea(1.4692g，2ml，0.0113mol)、acoh(261.36mg，0.25ml，0.0043mol)和hatu(1.1g，0.0028mol)。将反应混合物是加热至50℃并持续3小时，此时将反应混合物倒入冰冷的水(100ml)中并用etoac(3x100ml)萃取。将有机层用盐水溶液(80ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过反相hplc(芳芳：c18 luna柱(25x150mm,10微米)，梯度：meoh/h2o，具有10mm碳酸氢铵)纯化，得到灰白色固体，将其用正戊烷(10ml)洗涤并在真空下干燥，得到n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]乙酰胺(326mg，52％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.64(brs,1h),7.85-7.82(m,1h),7.67-7.63(m,2h),7.38-7.33(m,2h),7.25-7.22(m,1h),6.99-6.93(m,1h),3.18-3.04(m,2h),2.76-2.72(m,2h),1.78(s,3h),1.74-1.66(m,2h)。
19
f nmr(376.22mhz,dmso-d6)δ-113.76,-122.33,-129.31；lcms m/z 347.1[m+h]
+
。
[2361]
制备s22
[2362]
3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(s22)
[2363][2364]
步骤1.2-[3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]异吲哚啉-1,3-二酮(c82)的合成
[2365]
向二氯锌(1.9g，14mmol)和2-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]异吲哚啉-1,3-二酮
s21(2.2g，6.8mmol)在acoh(30ml)中的溶液中添加(4-氟苯基)肼(盐酸盐)(1.5g，9.226mmol)。将反应物加热至70℃并持续4小时。将额外部分的肼(1当量)添加到混合物中并将混合物在70℃下加热2小时以上。过滤反应混合物以去除zncl2并真空浓缩滤液。将残余物溶解在etoac中，用水(2x)、盐水(2x)洗涤，干燥并浓缩，得到呈橙色固体的2-[3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.85g，100％)。所述物质不经进一步纯化即用于下一步并假定定量产率。lcms m/z 417.27[m+h]
+
[2366]
步骤2.3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(s22)的合成向2-[3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]异吲哚啉-1,3-二酮c82(2.82g，6.77mmol)在etoh(30ml)中的溶液中添加肼(30ml 1m，30mmol)。将反应物加热至50℃并搅拌2小时。添加额外的肼(4当量)并将混合物加热3小时以上。在减压下去除挥发物，并且将固体残余物溶于etoh中并过滤。真空浓缩滤液，得到3-[5-氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-胺(s22)(1.82g，94％)，其直接用于下一步骤。lcms m/z 287.2[m+h]
+
。
[2367]
化合物506和507
[2368]
化合物506和507在一个步骤中根据针对505所述的程序使用适当的胺来制备。酸自商业来源获得。
[2369]
表14.结构、酸性起始物质和物理化学数据
[2370][2371][2372]
化合物508
[2373]
n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]乙酰胺(508)
[2374][2375]
步骤1.n-乙酰基-n-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]氨基甲酸叔丁酯(c84)的合成
[2376]
将5-氯-1-(4-氟苯基)戊-1-酮c83(5.0g，23mmol)、n-乙酰基氨基甲酸叔丁酯(3.7g，23mmol)和碳酸钾(4.8g，35mmol)在dmf(50ml)中的溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物过滤，并且将滤液用水分配并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/庚烷)纯化，得到n-乙酰基-n-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]氨基甲酸叔丁酯(5.5g，21％)。lcms m/z 337.16[m+h]
+
。
[2377]
步骤2.n-[3-[7-氯-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]乙酰胺(508)的合成(2-氯苯基)肼(200mg，1.403mmol)、n-乙酰基-n-[5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊基]氨基甲酸叔丁酯c84(473.4mg，1.403mmol)和二氯锌(478.2mg，325.4μl，3.508mmol)在甲苯(5ml)和acoh(5ml)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩至干。将残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm，5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的n-[3-[7-氯-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙基]乙酰胺(508)(16.9mg)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.72-7.44(m,3h),7.27-6.91(m,4h),3.15(t,j＝7.0hz,2h),2.84(t,j＝7.9hz,2h),1.86(d,j＝10.4hz,5h)。lcms m/z 345.17[m+h]
+
。
[2378]
化合物509
[2379]
n-[2-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]硫烷基]乙基]乙酰胺(509)
[2380][2381]
步骤1.n-[2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]硫烷基乙基]乙酰胺(c87)的合成
[2382]
在22℃下用dipea(406μl，2.331mmol)处理n-(2-硫烷基乙基)乙酰胺c85(250mg，2.098mmol)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮c86(456mg，2.10mmol)在dmf(4ml)中的溶液。将反应物搅拌2小时。添加水并用etoac萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发。通过硅胶色谱法(梯度：0-40％ etoac/庚烷)纯化，得到产物。n-[2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]硫烷基乙基]乙酰胺(305mg，54％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.05-7.97(m,2h),7.20-7.12(m,2h),6.00(s,1h),3.84(s,2h),3.47(q,j＝6.0hz,2h),2.73(dd,j＝6.8,5.7hz,2h),1.99(s,3h)。lcms m/z 256.18[m+h]
+
。
[2383]
步骤2.n-[2-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]硫烷基]乙基]乙酰胺(509)的合成
[2384]
用氯化锌(702mg，5.150mmol)处理n-[2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]硫烷基乙基]乙酰胺c87(305mg，1.141mmol)、(2,4-二氟苯基)肼(盐酸盐)(413mg，2.287mmol)、乙酸(3ml)在甲苯(3ml)中的溶液。将混合物在115℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过反相hplc(方法:c18柱，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，并通过硅胶色谱法(梯度：0-100％etoac/庚烷)进一步纯化，得到产物。n-[2-[[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]硫烷基]乙基]乙酰胺(16.9mg，4％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.67(s,1h),7.85-7.78(m,2h),7.26-7.18(m,3h),6.81(ddd,j＝10.6,9.3,2.2hz,1h),5.32(s,1h),3.05(q,j＝6.0hz,2h),2.69(dd,j＝6.7,5.5hz,2h),1.72(s,3h)。lcms m/z 365.1[m+h]
+
。
[2385]
化合物510
[2386]
n-[2-[[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]硫烷基]乙基]乙酰胺(510)
[2387][2388]
n-[2-[[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]硫烷基]乙基]乙酰胺(510)的制备
[2389]
将苯肼(2.5ml，25.38mmol)添加到氯化锌(2.4g，17.61mmol)和n-[2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]硫烷基乙基]乙酰胺c87(5.3g，20.76mmol)在acoh(80ml)中的溶液中。将反应物加热至70℃并持续4小时并真空浓缩。将残余物溶解在etoac中并用水、盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。然后通过硅胶色谱法(梯度:0-100％ etoac/己烷)纯化残余物，得到呈米色固体的标题化合物n-[2-[[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]硫烷基]乙基]乙酰胺(3.7g，54％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),8.06-7.97(m,2h),7.82(t,j＝5.5hz,1h),7.67(dt,j＝7.5,0.9hz,1h),7.43(dt,j＝8.0,1.0hz,1h),7.38(t,j＝9.0hz,2h),7.19(ddd,j＝8.1,7.0,1.3hz,1h),7.13(ddd,j＝8.0,7.0,1.1hz,1h),3.01(dt,j＝8.0,6.0hz,2h),2.70-2.63(m,2h),1.69(s,3h)。lcms m/z 329.15[m+h]
+
。
[2390]
化合物511
[2391]
4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-胺(511)
[2392]
[2393]
步骤1.2-[6-(4-氟苯基)-6-氧代-己基]异吲哚啉-1,3-二酮(c90)的合成
[2394]
用(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)钾(990mg，5.345mmol)处理6-氯-1-(4-氟苯基)己-1-酮c88(1g，4.373mmol)在dmf(45ml)溶液，然后在80℃下加热/搅拌过夜。用水淬灭反应物，引起白色固体产物沉淀。通过真空过滤收集产物，用水洗涤，在真空下干燥，得到2-[6-(4-氟苯基)-6-氧代-己基]异吲哚啉-1,3-二酮c90(1.372g，88％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.03-7.95(m,2h),7.86(dd,j＝5.4,3.1hz,2h),7.78-7.69(m,2h),7.18-7.09(m,2h),3.73(t,j＝7.2hz,2h),3.00-2.92(m,2h),1.80(dq,j＝14.2,7.3hz,4h),1.47(td,j＝8.5,7.7,3.1hz,2h)。lcms m/z 340.05[m+h]
+
。
[2395]
步骤2.2-[4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁基]异吲哚啉-1,3-二酮(c91)的合成
[2396]
将2-[6-(4-氟苯基)-6-氧代-己基]异吲哚啉-1,3-二酮c90(660mg，1.835mmol)、(2,4-二氟苯基)肼(盐酸盐)(665mg，3.683mmol)和氯化锌(1.2g，8.803mmol)在甲苯(5ml)和乙酸(5ml)中的混合物加热并在110℃下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，然后在乙酸乙酯/水之间分配。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，随后通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/庚烷)纯化，得到产物2-[4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁基]异吲哚啉-1,3-二酮(c91)(450mg，48％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.85-7.80(m,2h),7.71(dt,j＝5.2,3.5hz,2h),7.53-7.46(m,2h),7.20-7.13(m,2h),7.03(dd,j＝9.2,2.2hz,1h),6.70(ddd,j＝10.8,9.5,2.2hz,1h),3.69-3.62(m,2h),2.82(t,j＝7.1hz,2h),1.69(d,j＝7.1hz,4h)。lcms m/z 449.27[m+h]
+
。
[2397]
步骤3.4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-胺(511)的合成
[2398]
用肼(5.5ml 1m，5.500mmol)处理2-[4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁基]异吲哚啉-1,3-二酮c91(0.87g，1.843mmol)在乙醇(18ml)中的溶液。将所得溶液在回流下加热4小时，然后冷却至环境温度并真空浓缩。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化残余物，得到4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-胺(三氟乙酸盐)(228.4mg，27％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),7.70-7.64(m,2h),7.59(s,2h),7.41-7.33(m,2h),7.25(dd,j＝9.6,2.2hz,1h),6.98(ddd,j＝11.2,9.8,2.2hz,1h),2.83-2.70(m,4h),1.56(td,j＝15.5,14.7,7.7hz,4h)。lcms m/z 319.07[m+h]
+
.
[2399]
化合物512
[2400]
n-[4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁基]乙酰胺(512)
[2401][2402]
步骤1.4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-胺(511)的合成
[2403]
用肼(2.7ml 1m，2.700mmol)处理2-[4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁基]异吲哚啉-1,3-二酮c91(450mg，0.8840mmol)在乙醇(9ml)中的溶液。将所得混合物在60℃下加热3-4小时。将反应物真空浓缩，然后悬浮在另外的乙醇中并过滤。将过滤物真空浓缩，然后在高真空下干燥，得到4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-胺，其不经进一步纯化即使用。
[2404]
步骤2.4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-胺(512)的合成
[2405]
将来自上述反应的产物溶解在二氯甲烷(9ml)中，用乙酰氯(63μl，0.8860mmol)、然后dipea(308μl，1.768mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩并通过硅胶色谱法(梯度：10-100％etoac/庚烷)纯化，得到产物n-[4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁基]乙酰胺(51.7mg，在2个步骤内14％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.11(s,1h),7.53-7.46(m,2h),7.19(td,j＝8.9,2.4hz,2h),7.03(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.74(ddd,j＝10.7,9.4,2.1hz,1h),5.35(s,1h),3.26-3.18(m,2h),2.80(t,j＝7.5hz,2h),1.94(s,3h),1.66(t,j＝8.0hz,2h),1.50(dt,j＝8.2,6.7hz,2h)。lcms m/z361.24[m+h]
+
。
[2406]
化合物513和化合物514
[2407]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(513)3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙烯酰胺(514)
[2408][2409]
步骤1:3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸甲酯(c93)的合成
[2410]
向含5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(505mg，2.043mmol)和3-氧代丁酸甲酯(353μl，3.271mmol)的dce(8ml)在70℃下添加msoh(265μl，4.084mmol)和三乙基硅烷(980μl，6.136mmol)。将反应物在70℃下加热1小时。添加3-氧代丁酸甲酯(353μl，3.271mmol)、msoh(265μl，4.084mmol)、三乙基硅烷(980μl，6.136mmol)并使混合物在70℃下搅拌过夜。添加水(50ml)并用二氯甲烷(3x)萃取混合物。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/己烷)纯化，得到产物3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸甲酯(144mg，20％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.07(s,1h),7.65-7.48(m,2h),7.21(dtd,j＝9.3,6.7,2.2hz,3h),6.76(ddd,j＝10.8,9.4,2.2hz,1h),3.67(p,j＝7.3hz,1h),3.58(s,3h),2.81(dd,j＝7.7,1.5hz,2h),1.44(d,j＝7.1hz,3h)。lcms m/z 348.23[m+h]
+
。
[2411]
步骤2:3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸(c94)的合成
[2412]
用lioh(55mg，2.297mmol)处理3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸甲酯(391.8mg，1.072mmol)在thf(5ml)/meoh(5ml)/水(2ml)中的溶液，并且将所得反应物在室温下搅拌约2小时。真空浓缩反应物，然后用1n hcl将水层酸化至ph 3。然后用乙酸乙酯3x萃取水层，将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丁酸(350.4mg，93％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.49-7.40(m,2h),7.20-7.11(m,3h),6.74(ddd,j＝10.7,9.4,2.1hz,1h),3.58(p,j＝7.3hz,1h),2.88-2.72(m,2h),1.44(d,j＝7.1hz,3h)。lcms m/z 334.1[m+1]
+
。
[2413]
步骤3.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(513)和3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺(514)的制备
[2414]
向含3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸c94(18mg，0.05400mmol)，(2s)-2-氨基-3,3,3-三氟-丙-1-醇(盐酸盐)(13mg，0.07853mmol)和hatu(40mg，0.1052mmol)的dmso(1ml)中添加tea(40μl，0.2870mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到一对非对映异构体。化合物513是第一个洗脱异构体，并且化合物514是第二个洗脱异构体。3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丙酰胺513(5mg，20％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.29(d,j＝9.3hz,1h),7.72-7.59(m,2h),7.34-7.13(m,3h),6.72(ddd,j＝11.7,9.6,2.2hz,1h),4.61-4.42(m,0h),3.50(t,j＝6.0hz,2h),3.15(dd,j＝14.0,6.9hz,1h),2.86(ddd,j＝26.7,14.1,7.3hz,2h),1.04(d,j＝6.7hz,3h)。lcms m/z 445.13[m+h]
+
。
[2415]
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-(羟甲基)乙基]丁酰胺514(5mg，20％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.32(d,j＝9.3hz,1h),7.72-7.54(m,2h),7.31(dd,j＝9.9,2.2hz,1h),7.28-7.13(m,2h),6.72(ddd,j＝11.1,9.6,2.1hz,1h),4.53(dd,j＝13.4,5.1hz,1h),3.74(dd,j＝11.7,4.8hz,1h),3.62(dd,j＝12.0,6.8hz,2h),2.95-2.64(m,2h),1.42(d,j＝7.1hz,3h)。lcms m/z 445.13[m+h]
+
。
[2416]
化合物515n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙基]乙酰胺(515)
[2417][2418]
步骤1.1-(4-氟苯基)乙烯基氧基-三甲基-硅烷(c96)的合成
[2419]
向(二异丙基氨基)锂(11ml 1m，11.00mmol)在thf(9ml)中的0℃溶液中添加1-(4-氟苯基)乙烯酮c95(1.381g,10mmol)，然后添加tmscl(1.4ml，11.03mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。用乙酸乙酯(3x)萃取，用碳酸氢钠和氯化钠溶液3x洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-(4-氟苯基)乙烯基氧基-三甲基-硅烷(2.1g，100％)lcms m/z 211.16[m+h]
+
，其不经进一步纯化即用于下一反应中。
[2420]
步骤2.[1-(4-氟苯基)环丙氧基]-三甲基-硅烷(c97)的合成
[2421]
将1-(4-氟苯基)乙烯基氧基-三甲基-硅烷c96、二碘甲烷(1.2ml，14.90mmol)和二氯甲烷(20ml)的溶液用氮气脱气并冷却至0℃。向此溶液中添加二乙基锌(12.4ml 15％w/v，15.06mmol)。使所得混合物升温至室温，然后搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用dcm(3x)萃取。将合并的有机物用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-氟苯基)环丙氧基]-三甲基-硅烷(2.2g，98％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.26-7.13(m,2h),6.98-6.87(m,2h),1.17-1.09(m,2h),0.93-0.87(m,2h),0.08
‑‑
0.14(m,9h)。lcms m/z 224.89[m+h]
+
，其不经进一步纯化即用于下一反应中。
2,2-二氟-丙酸c101(102.1mg,0.2730mmol)、氯化铵(45mg，0.8413mmol)、hatu(157mg，0.4129mmol)和dmf(2ml)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物真空浓缩，与来自此反应的较小规模型式的粗料(50mg 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙酸)合并，并且经由硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/庚烷)纯化，得到乙基3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺(136.9mg，95％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.97(s,1h),8.01(d,j＝64.0hz,2h),7.76-7.63(m,2h),7.45-7.31(m,2h),7.22(ddd,j＝9.4,7.6,2.2hz,1h),7.01(ddd,j＝11.2,9.7,2.2hz,1h),3.52(t,j＝17.9hz,2h)。lcms m/z355.07[m+h]
+
。
[2432]
步骤8.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙-1-胺(c103)的合成
[2433]
在n2下将3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙酰胺c102(103.9mg，0.2786mmol)在thf(2ml)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。将氢化锂(560μl 2m，1.120mmol)添加到反应物中。去除冰浴，并且使反应物缓慢升温至室温，然后在回流下加热2.5小时。将反应物冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃。通过添加饱和罗谢尔盐(rochelle's salt)，随后乙酸乙酯来缓慢淬灭反应物。将有机物分离并用乙酸乙酯(3x)洗涤，将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙-1-胺(70.9mg，69％)lcms m/z 341.12[m+h]
+
。
[2434]
步骤9.n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙基]-乙酰胺(515)的合成
[2435]
用乙酰氯(15μl，0.2110mmol)、随后dipea(51μl，0.2928mmol)处理3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙-1-胺c103(70.9mg，0.1926mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和1n naoh之间分配。将有机层真空浓缩，然后经由硅胶色谱法(梯度：0-20％ etoac/庚烷)纯化，得到乙基n-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙基]-乙酰胺(22.5mg，30％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.94(s,1h),8.27(t,j＝6.1hz,1h),7.70-7.65(m,2h),7.40-7.34(m,2h),7.24-7.19(m,1h),7.01(ddd,j＝11.2,9.8,2.3hz,1h),3.57(td,j＝14.7,6.1hz,2h),3.36(s,2h),1.85(s,3h)。lcms m/z 383.11[m+h]
+
。
[2436]
化合物516n-(2,3-二羟基丙基)-2-(2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(516)
[2437][2438]
步骤1.(e)-3-[2-[(e)-(4-氟苯基)亚甲氨基]苯基]丙-2-烯酸甲酯(c106)的合成
[2439]
将无水分子筛在高真空下在烧瓶中火焰干燥。将烧瓶在高真空下冷却，然后装入(e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯c104(1g，5.643mmol)和4-氟苯甲醛c105(596μl，5.647mmol)，然后装入无水甲苯(30ml)。将所得溶液在氮气下在回流下搅拌过夜。将溶液真空浓缩，然后在高真空下干燥过夜，得到呈黄色油状的产物(e)-3-[2-[(e)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-苯基]丙-2-烯酸甲酯(1.01g，60％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.35(s,1h),8.19(d,j＝16.1hz,1h),7.99-7.91(m,2h),7.63(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.41(td,j＝7.7,1.5hz,1h),7.26(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.23-7.15(m,2h),7.00(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),6.47(d,j＝16.2hz,1h),3.79(s,3h)。lcms m/z 284.8[m+h]
+
。
[2440]
步骤2.2-[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酸甲酯(c107)的合成
[2441]
在氮气下用dbu(608μl，4.066mmol)和1,4-二甲基-1,2,4-三唑-1-碘鎓(230mg，1.022mmol)处理(e)-3-[2-[(e)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]苯基]丙-2-烯酸甲酯c106(1.01g，3.387mmol)在无水thf(27ml)中的溶液。将所得溶液在80℃下加热/搅拌4小时。通过在乙酸乙酯和水之间分配来淬灭反应物，将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：10-100％ etoac/庚烷)纯化残余物，得到2-[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酸甲酯(716.1mg，70％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.13(s,1h),7.71-7.63(m,3h),7.40(dt,j＝8.0,1.0hz,1h),7.27-7.17(m,4h),3.83(s,2h),3.74(s,3h)。lcms m/z 284.13[m+h]
+
。
[2442]
步骤3.2-[2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]乙酸(c108)的合成
3-基)丙-1-醇c111(115mg，0.545mmol)溶解在acoh(3ml)中。然后将乙酸钯(15mg，0.06681mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物用o2脱气5分钟，然后密封管，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下去除溶剂。将饱和的nahco3溶液添加到反应混合物中，随后用dcm(3x30ml)萃取。将合并的有机级分用nahco3(20ml)洗涤，经mgso4干燥。通过反相hplc(方法：c18柱，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)纯化，得到3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-1-醇(2.5mg，3％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.11(s,1h),7.63-7.49(m,2h),7.21(t,j＝8.6hz,2h),7.11(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.77(ddd,j＝10.8,9.4,2.2hz,1h),3.69(t,j＝6.3hz,2h),3.00-2.83(m,2h),2.04-1.84(m,2h),1.28(s,1h)。lcms m/z 306.19[m+h]
+
。
[2453]
化合物518
[2454]
(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(518)
[2455][2456]
步骤1.(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(c26)的合成
[2457]
将5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚(1.38g，5.582mmol)、dcm(15ml)、3,3-二甲氧基丙酸甲酯(900μl，6.348mmol)和tfa(2.4ml，31.15mmol)的混合物加热至回流持续14小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，以收集呈固体的产物：(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(1.6g，86％)。lcms m/z 332.21[m+h]
+
。
[2458]
步骤2.(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸(c112)的合成
[2459]
将(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯c26(840mg，2.527mmol)和koh(1.6g，28.52mmol)在meoh(15ml)和h2o(18ml)中的混合物在100℃下加热6小时。然后将反应混合物真空浓缩。添加浓缩的hcl以调节直到ph＝1。然后将混合物过滤，用水(3x)洗涤，干燥以产生产物(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸(765mg，94％)。lcms m/z 318.12[m+h]
+
。
[2460]
步骤3.(e)-3-[5.7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s.4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(518)的合成
[2461]
向含(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸c112(65mg，0.2033mmol)、(3s,4r)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮s1(24mg，0.2067mmol)和hatu(93mg，0.2446mmol)的dmso(1ml)中添加et3n(115μl，0.8251mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。添加额外的hatu(46mg，0.12mmol)和et3n(58μl，0.42mmol)。再另外6h后，通过反相hplc(方法：c18 waters sunfire柱(30x150mm,5微米)，梯度：mecn/h2o，具有0.1％三氟乙酸)直接纯化反应混合物，得到产物。(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s,4r)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(12.2mg，14％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ12.01(s,1h),7.79(dd,j＝15.8,0.6hz,1h),7.71-7.56(m,2h),7.52(dd,j＝9.8,2.2hz,1h),7.39-7.20(m,2h),6.73(d,j＝15.8hz,1h),4.49(td,j＝7.6,6.9hz,1h),4.37(d,j＝7.8hz,1h),3.64(dd,j＝9.9,7.6hz,1h),3.17(dd,j＝9.9,7.0hz,1h)。lcms m/z 416.0[m+h]
+
。
[2462]
化合物519
[2463]
(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(519)
[2464][2465]
(e)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(519)的制备
[2466]
向含3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙酸s8(1280mg，3.809mmol)、(3s)-3-氨基吡咯烷-2-酮(470mg，4.694mmol)、hatu(2.1g，5.523mmol)的dmf(20ml)中添加et3n(2ml，14.35mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩。然后添加etoac(300ml)，用0.5m hcl(100ml)、盐水洗涤，并且经na2so4干燥。真空浓缩有机层。通过硅胶色谱法(梯度：0-10％ meoh/etoac)纯化。使用硅胶色谱法(梯度：0-20％ meoh/dcm)进行第二次纯化。将标题化合物分离为次要产物：(e)-3-[5.7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(16mg，1％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.79(s,1h),7.81(d,j＝15.6hz,1h),7.62-7.51(m,2h),7.34(dd,j＝9.4,2.1hz,1h),7.22(t,j＝8.6hz,2h),6.86(ddd,j＝11.1,9.2,2.1hz,1h),6.41(d,j＝15.6hz,1h),6.27(d,j＝5.4hz,1h),5.78(s,1h),4.50(ddd,j＝11.0,8.2,5.3hz,1h),3.46(dd,j＝9.8,4.3hz,2h),2.89(dd,j＝7.9,4.7hz,1h),2.17-1.94(m,1h)。lcms m/z 400.17[m+h]
+
。
[2467]
化合物520
[2468]
(e)-3-[4,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(520)
[2469][2470]
化合物520分三个步骤由c47和(3s)-3-氨基吡咯烷-2-酮使用针对化合物519的制备所述的方法来制备。lcms m/z 400.11[m+h]
+
。
[2471]
化合物521
[2472]
(e)-3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(521)
[2473][2474]
化合物521在上述化合物c51的制备中作为次要产物被分离。(e)-3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(153mg，18％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.67(s,1h),7.93-7.80(m,3h),7.78-7.66(m,2h),7.45(dd,j＝9.3,2.2hz,1h),6.92(ddd,j＝10.5,9.2,2.1hz,1h),6.52(d,j＝16.1hz,1h),3.83(s,3h)。lcms m/z 339.09[m+h]
+
[2475]
化合物522
[2476]
(e)-3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(522)
[2477][2478]
向3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]丙酸s13(45mg，0.1355mmol)、hatu(103mg，0.2709mmol)和(3s)-3-氨基吡咯烷-2-酮(27mg，0.2697mmol)在dmso(2ml)中的混合物中添加tea(95μl，0.6816mmol)。使反应物在室温下搅拌12小时。通过反相色谱法纯化，得到作为次要组分的产物。(e)-3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1h-吲哚-3-基]-n-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-烯酰胺(10mg，18％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.58-7.50(m,2h),7.44-7.38(m,2h),7.27-7.20(m,1h),7.13(d,j＝10.1hz,1h),6.78-6.64(m,1h),5.50-5.36(m,1h),4.33(t,j＝7.8hz,1h),3.25-3.17(m,1h),2.25-2.09(m,1h),1.65-1.52(m,1h)。lcms m/z 407.14[m+h]
+
。
[2479]
化合物523
丙-2-炔基环丁醇(115mg，1.044mmol)溶解在n-乙基乙胺(6ml)中，将混合物用n2脱气几分钟，然后添加pd(pph3)2cl2(20mg，0.02849mmol)和cui(11mg，0.05776mmol)。密封试管并将反应混合物加热至60℃过夜。将混合物浓缩。向反应混合物中添加水(10ml)，然后用etoac(3x10ml)萃取。将合并的有机级分用h2o(1x2ml)、盐水(1x2ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶(梯度：0-10％ etoac/己烷)纯化，得到5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-[3-(1-羟基环丁基)丙-1-炔基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(121mg，83％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.61-7.42(m,2h),7.25-7.08(m,3h),6.88(ddd,j＝11.7,9.3,2.4hz,1h),2.72(s,2h),2.14-2.02(m,4h),1.89-1.68(m,2h),1.65-1.47(m,1h),1.41(s,9h)。
[2487]
步骤4:1-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-炔基]环丁醇(523)的合成
[2488]
将5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-[3-(1-羟基环丁基)丙-1-炔基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.1161mmol)溶解在dcm(2ml)中，向其中添加tfa(500μl，6.490mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，去除溶剂，通过硅胶色谱法(梯度：0-100％ etoac/己烷)纯化，得到4-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(5.6mg，5％)作为次要产物。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.48(s,1h),8.06-7.89(m,2h),7.26-7.13(m,3h),6.80(ddd,j＝10.7,9.3,2.2hz,1h),2.12(s,1h),1.70(s,6h)。lcms m/z 330.49[m+h]
+
。得到1-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]-3-(1-羟基环丁基)丙-1-酮(38mg，70％)作为主要产物。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.92(s,1h),7.81(dd,j＝9.6,2.2hz,1h),7.69-7.44(m,2h),7.35-7.12(m,2h),6.85(ddd,j＝11.1,9.3,2.2hz,1h),2.63(t,j＝6.6hz,2h),2.11-1.78(m,6h),1.78-1.58(m,1h),1.40(dp,j＝11.3,8.9hz,1h)。lcms m/z 374.24]m+h]+。
[2489]
化合物524
[2490]
3-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-炔基]氧杂环丁烷-3-醇(524)
[2491][2492]
化合物524由c114和适当的炔烃使用针对化合物523的制备所述的方法来制备。
[2493]
3-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-炔基]氧杂环丁烷-3-醇(26mg，64％)。1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.24-8.05(m,2h),7.27-7.16(m,2h),7.13(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),6.79(ddd,j＝11.5,9.7,2.3hz,1h),4.74(d,j＝6.6hz,2h),4.65(d,j＝6.6hz,2h),2.99(s,2h)。lcms m/z 358.02[m+h]
+
；
[2494]
化合物525
[2495]
1-[3-[5.7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-炔基]环丁醇(525)
[2496][2497]
化合物525由c114和适当的炔烃使用针对化合物523的制备所述的方法来制备。
[2498]
1-[3-[5.7-二氟-2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基]丙-2-炔基]环丁醇(9.2mg，19％)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.46(s,1h),8.04-7.87(m,2h),7.18(dtd,j＝8.7,6.7,2.2hz,3h),6.78(ddd,j＝10.7,9.4,2.2hz,1h),2.88(s,2h),2.37(s,1h),2.28-2.17(m,4h),1.97-1.79(m,1h),1.73-1.66(m,1h)。lcms m/z356.24]m+1]
+
。
[2499]
化合物526
[2500]
化合物526从商业来源获得，并且可以使用与针对化合物1所述类似的方法由s7来制备。
[2501][2502]
化合物527
[2503]
n-[2-(2-苯基-1h-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(527)
[2504][2505]
化合物527从商业来源获得。化合物525可以使用针对化合物431所述的方法来制备。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.05(t,j＝5.9hz,1h),7.75-7.65(m,2h),7.60(d,j＝7.9hz,1h),7.49(d,j＝7.9hz,2h),7.38(td,j＝8.3,1.8hz,2h),7.11(ddd,j＝8.1,7.0,1.2hz,1h),7.02(d,j＝7.0hz,1h),3.33-3.27(m,2h),3.02-2.89(m,2h),1.79(d,j＝2.9hz,3h)。lcms m/z279.25[m+h]
+
[2506]
实施例2.用于检测和测量化合物的apol1抑制剂性质的测定
[2507]
用hek 293细胞的诱导型稳定克隆进行急性apol1铊测定
[2508]
载脂蛋白l1(apol1)蛋白在质膜中形成钾可渗透的阳离子孔。apol1风险变体(g1和g2)在hek293细胞中诱导的钾通量高于g0。此测定利用铊(tl+)通过配体门控钾通道的渗
透性。染料在与通过钾通道传导的tl+结合时产生明亮的荧光信号。tl+信号的强度与处于打开状态的钾通道的数量成比例。因此，其提供了钾通道活性的功能指示。在初始染料加载步骤期间，为乙酰氧基甲基(am)酯的tl+指示染料通过被动扩散进入细胞。细胞质酯酶裂解am酯并释放其活性铊敏感形式。然后用tl+刺激细胞。测定中荧光的增加代表tl+特异性地通过钾通道(即，通过apol1孔)向细胞中的流入，从而提供钾通道/孔活性的功能测量。用表达g1 apol1的细胞进行铊测定。
[2509]
试剂和材料
[2510]
apol1细胞系(hek t-rex稳定诱导型细胞系)
[2511]
ohek t-rex系统
[2512]
四环素(tet)诱导型哺乳动物表达系统。
[2513]
稳定表达tet阻遏物以调节转录。
[2514]
在全长cmv启动子下表达。
[2515]
o使用的apol1稳定诱导型细胞系克隆：g1 dc3.25
[2516]
组织培养基
[2517]
o细胞培养基
[2518]
·
dmem+10％ fbs+p/s+5μg/ml杀稻瘟素+1μg/ml嘌呤霉素。
[2519]
·
500ml dmem+55ml fbs+5ml p/s+280μl杀稻瘟素s hcl(10mg/ml)+56μl嘌呤霉素(10mg/ml)。
[2520]
o细胞测定培养基
[2521]
·
具有2％ fbs+青霉素/链霉素的dmem。
[2522]
试剂：
[2523][2524]
材料
[2525][2526]
仪器和设备
[2527]
o nuaire细胞培养罩，目录号540-600
[2528]
o 37℃/5％ co孵育器连接至机器人臂，liconic：stx110
[2529]
o molecular devices flipr
tetra
高通量细胞筛选系统，目录号ft0324，
[2530]
molecular devices
[2531]
o thermofisher multidrop 384，目录号5840300
[2532]
o biotek microfill，目录号asf1000a-4145
[2533]
o biorad tc10细胞计数仪，目录号145-0010
[2534]
测定程序
[2535]
从冷冻小瓶扩增的细胞
[2536]
o apol1 g1 3.25(hek293 t-rex)冷冻小瓶：每小瓶5百万个细胞
[2537]
o步骤1，第1天：将冷冻小瓶解冻至t-225中。
[2538]
o步骤2，第5天：(当85％汇合时)：以3
×
106个细胞/烧瓶拆分一个t-225。
[2539]
o步骤3，第8天：按如下所述拆分细胞以设置测定板。
[2540]
细胞培养
[2541]
t-rex apol1 hek细胞每周拆分两次以使汇合状态保持低于培养瓶表面积的85％。细胞可保留直至传代25次。
[2542]
o细胞培养基
[2543]
·
dmem高葡萄糖+10％ fbs,+p/s,+5μg/ml杀稻瘟素,+1μg/ml
[2544]
嘌呤霉素。
[2545]
·
500ml dmem，+55ml fbs，+5ml p/s，+280μl杀稻瘟素10mg/ml，+56μl嘌呤霉素10mg/ml。
[2546]
o测定培养基
[2547]
·
来自invitrogen的opti-mem减血清培养基。
[2548]
第1天
[2549]
细胞测定板的制备
[2550]
o通过抽吸从x cm
2 t-烧瓶取出培养基。
[2551]
o在室温下用pbs 1x冲洗细胞单层。通过抽吸取出pbs。
[2552]
o使用胰蛋白酶使细胞胰蛋白酶化。
[2553]
o将烧瓶于室温下孵育2-3分钟。
[2554]
o然后添加完全dmem培养基。然后将细胞悬液转移至50ml falcon聚丙烯管中。
[2555]
o然后使用biorad tc10细胞计数器对细胞进行计数，并且将所需量的细胞以1200rpm离心5分钟。所需的量为1.3
×
106个细胞/ml apol1 t-rex hek细胞。
[2556]
o将沉淀物悬浮在测定培养基中。
[2557]
o使用multidrop，向384-孔黑色、透明平底poly-d涂覆板的每个孔中添加20μl(相当于每孔总共26000个细胞)。
[2558]
o在铺板前将下节中制备的四环素添加到细胞中以诱导apol1表达。
[2559]
o在37℃和5％ co2下孵育之前，将板在室温下放置20至30分钟。
[2560]
四环素的制备
[2561]
o四环素储备液在h2o中以1mg/ml制备，等分并储存在-20℃下。
[2562]
o在细胞被铺板进行测定的当天，如下制备四环素工作浓度：
[2563]
·
通过将50μl储备液转移到5ml测定培养基中，以100x预稀释四环素储备液，得到10μg/ml中间储备液。
[2564]
·
根据下表15，如果与biomek一起添加到细胞板或直接添加到细胞上，则制备4x的四环素，得到1x的四环素浓度。
[2565]
表15.用于细胞板的四环素浓度。
[2566][2567]
第2天
[2568]
铊上样染料的制备和细胞上样
[2569]
flipr@钾测定试剂盒r8223
[2570]
o上样缓冲液的制备：
[2571]
1.从冷冻箱取出各一小瓶的组分a(染料)和组分c(pluronic)，然后平衡至室温。
[2572]
2.对于大包装试剂盒，制备200ml 20mm的hepes+1x hbss,ph 7.4作为组分b。
[2573]
3.将组分c小瓶的内容物溶解在dmso中，并通过涡旋充分混合。
[2574]
4.将组分a(染料)的小瓶与10ml组分b缓冲液(hbss 20mm hepes)合并。
[2575]
5.将来自步骤3的组分c溶液与来自步骤4的组分a溶液合并，并然后通过涡旋混合1至2分钟直至小瓶的内容物溶解。注意：重要的是内容物完全溶解以确保实验之间的再现性。
[2576]
6.仅对于大包装试剂盒，将来自步骤5的溶液与剩余的190ml制备的组分b缓冲液合并，然后充分混合。
[2577]
o对于每10ml制备的染料，添加：200μl丙磺舒(等于测定板中的2.5mm最终浓度)和20μl 100mm乌巴因(等于测定板中的100μm)。
[2578]
o向测定板的含有25μl的每个孔中添加25μl上样染料。连接至机器臂(带有multidrop或microfill)。
[2579]
o在室温下孵育30分钟。
[2580]
药物板的制备和化合物向测定板的转移
[2581]
o将化合物铺板在即用型测定板(arp)中。图1中的板布局显示了剂量响应的arp的板图。
[2582]
o用20μl hbss和20mm hepes使化合物水合。
[2583]
o如上述铊上样染料的制备中所述，在上样铊敏感染料30分钟后，将化合物转移到测定板。
[2584]
o将化合物按1:500的比率稀释为最终浓度。
[2585]
o使用flipr进行化合物转移。混合：3个冲程，10μl，速度为5μl/sec，高度为20μl。抽吸：10μl，速度为5μl/sec，高度为5μl；倾斜速度为20mm/sec。分液：10μl，速度为5μl/sec，高度为10μl；液体去除速度为20mm/sec。
[2586]
o在室温下孵育30分钟。
[2587]
硫酸铊源板的制备
[2588]
o在1x氯化物缓冲液中制备5x硫酸铊溶液。
[2589]
o对于5ml 5x铊源板：1ml无氯化物5x，0.5ml tl2so
4 50mm(最终2mm当量)，3.5ml h2o。
[2590]
o在384-孔corning pp圆底板(costar，目录号3656)中分配。
[2591]
o对于每个测定板+死体积，每孔需要12.5μl。
[2592]
o短暂旋转。
[2593]
在flipr 384-head上开始测定
[2594]
参数
[2595]
o激发：470-495nm；发射：515-575nm。
[2596]
o添加量：12.5μl。
[2597]
o吸液：12.5μl，速度20μl/sec，高度5μl，吸头上升速度20mm/sec
[2598]
o分配：12.5μl，速度20μl/sec，高度40μl；液体取出速度20mm/sec。
[2599]
o读取基线10秒；将12.5μl转移至测定板。
[2600]
o每秒进行读取，持续60秒。
[2601]
o保持吸头于head上以便添加铊。
[2602]
数据分析
[2603]
o stat文件：导出17至32秒之间的斜率(速率)。
[2604]
o使用(no tet dmso)和(tet dmso)对照(分别设置刺激和中性对照)进行分析。
[2605]
o计算相对于对照的铊抑制速率百分比。
[2606]
o数据报告为ic
50
(半数最大抑制浓度)和最大抑制百分比。
[2607]
使用apol1重组蛋白进行布氏布氏锥虫溶解测定
[2608]
布氏布氏锥虫是一种血流寄生虫，人类、大猩猩和狒狒由于在其hdl颗粒中存在apol1蛋白而对所述寄生虫免疫。所述蛋白经由位于寄生虫鞭毛袋中的tbhphb受体被寄生虫摄取并被hdl颗粒中包含的hpr蛋白结合，从而触发寄生虫的受体内吞作用。
[2609]
在内吞作用后，形成的含有hdl颗粒的囊泡从早期内体成熟为晚期内体，并随后成熟为溶酶体。伴随而来的囊泡内腔中的ph变化触发了apol1蛋白插入到晚期内体/溶酶体的膜中，从而触发了溶酶体膜透化，并作为进一步的下游事件触发了锥虫溶解。布氏布氏锥虫对所有三种apol1变体(g0、g1和g2)造成的溶解都敏感。
[2610]
布氏布氏锥虫溶解测定法是使用重组apol1蛋白变体进行的寄生虫溶解测定法，随后是通过向测定孔添加alamarblue试剂进行的存活的荧光检测法，所述试剂为通用的代谢氧化还原指示剂(alamarblue测定)。
[2611]
简言之，alamarblue活性化合物刃天青是一种蓝色、水溶性、无毒且细胞可渗透的分子，可由吸光度跟踪，其通过各种代谢途径被还原成试卤灵，一种可由吸光度或荧光跟踪的红色化合物。所述测定允许通过在标准曲线上用已知量的接种锥虫/孔插值求取荧光值(flu)来计算溶解结束时相对于未处理条件的存活百分比(每个孔中剩余的活锥虫的百分比)。
[2612]
试剂和材料
[2613]
布氏布氏锥虫(atcc，目录号pra-382)
[2614]
o lister 427vsg 221血流形式。
[2615]
解冻/扩增培养基(atcc培养基2834改良hmi-9培养基)
[2616][2617]
测定培养基(无酚红/无fbs)：使用当天制备
[2618][2619]
hmi-9(10x)
[2620][2621]
次黄嘌呤储备液(100x)-9(10x)
[2622][2623]
培养基试剂
[2624][2625][2626]
材料
[2627][2628]
设备
[2629]
o e1-clip tip移液器12通道可调2-125μl，目录号4672070bt
[2630]
o thermofisher multidrop 384，目录号5840300
[2631]
o multidrop
[2632]
o agilent bravo，目录号g5409a
[2633]
o bravo
[2634]
o spectramax m5
[2635]
即用型测定板(arp)
[2636]
oarp有两种格式：
[2637]
10mm最终最高浓度，稀释2.5倍。
[2638]
5mm最终最高浓度，稀释3倍。
[2639]
·
二者均有10点剂量反应。
[2640]
·
黑色测定板中最终0.1％的dmso。
[2641]
·
化合物在黑色测定板中稀释1000倍。
[2642]
·
每个板设计用于14种化合物，两份平行。
[2643]
o在最终黑色测定板中：
[2644]
·
第1列：仅培养基(无apol1)(100％活)
[2645]
·
第2-23列：0.05μg/ml apol1(～ec
90
)(10％活，有apol1)
[2646]
·
第24列：0.1μg/ml apol1(ec
100
)(大约0％活)
[2647]
测定程序
[2648]
布氏布氏锥虫培养
[2649]
方案a
[2650]
步骤1，第1天
[2651]
o细胞在35℃的温度下不超过2分钟。
[2652]
o将一个小瓶轻轻重新悬浮在20ml预热的培养基中，并且在37℃和5％co2下在t75
烧瓶中孵育。
[2653]
o不要去除冷冻保护剂。
[2654]
步骤2，第4天
[2655]
o在室温下以800xg离心5分钟。
[2656]
o在1ml培养基中再悬浮。
[2657]
o进行1:25倍稀释(10μl/240μl培养基)。
[2658]
o在血细胞计数器上计数(添加寄生虫后)。
[2659]
·
让静置1-2分钟以便寄生虫沉降。
[2660]
·
计数应为大约100个活的活动性寄生虫/16个网格或大约25
×
106个寄生虫/烧瓶。
[2661]
o通过在20ml培养基中添加1
×
106个寄生虫/t75烧瓶来使寄生虫传代。
[2662]
o通过在46.6ml培养基中添加2.33
×
106个寄生虫/t175烧瓶来使寄生虫传代。
[2663]
·
每个t75烧瓶对于大约1.5
×
384孔测定板应足够。
[2664]
·
每个t175烧瓶对于大约3.8
×
384孔测定板应足够。
[2665]
步骤3，第6天
[2666]
o以800xg离心5分钟。
[2667]
·
每个75起始烧瓶再悬浮于3ml测定培养基中(无酚红、无fbs)。
[2668]
·
每个175烧瓶再悬浮于7ml测定培养基中(无酚红、无fbs)。
[2669]
o进行1:25倍稀释。
[2670]
o通过血细胞计数器计数。
[2671]
·
每个t75烧瓶设置应具有大约75x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间＝8.7小时+1小时)。
[2672]
·
每个t175烧瓶设置应具有大约175x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间＝8.7小时+1小时)。
[2673]
·
每个384孔板需要46
×
106个寄生虫(每孔120,000个寄生虫)。
[2674]
方案b
[2675]
步骤1，第1天
[2676]
o在35℃下解冻细胞不超过2分钟。
[2677]
o将一个小瓶轻轻重新悬浮在20ml预热的培养基中，并且在37℃和5％co2下在t75烧瓶中孵育。
[2678]
o不要去除冷冻保护剂。
[2679]
步骤2，第2天
[2680]
o在室温下以800xg离心5分钟。
[2681]
o在1ml培养基中再悬浮。
[2682]
o进行1:25倍稀释(10μl/240μl培养基)。
[2683]
·
让静置1-2分钟以便寄生虫沉降。
[2684]
·
计数应为大约100个活的活动性寄生虫/16个网格或大约8
×
106个寄生虫/烧瓶。
[2685]
o通过在20ml培养基中添加1.25
×
106个寄生虫/t75烧瓶来使寄生虫传代。
[2686]
·
每个t75烧瓶设置应有大约1.5
×
384孔测定板。
[2687]
·
每个t175烧瓶设置应有大约3.8
×
384孔测定板。
[2688]
步骤3，第5天
[2689]
o以800xg离心5分钟。
[2690]
·
每个t75起始烧瓶再悬浮于3ml测定培养基中(无酚红、无fbs)。
[2691]
·
每个t175起始烧瓶再悬浮于7ml测定培养基中(无酚红、无fbs)。
[2692]
o进行1:25倍稀释。
[2693]
o通过血细胞计数器计数。
[2694]
·
每个t75烧瓶应具有大约75x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间：7.7小时+1小时)。
[2695]
·
每个t175烧瓶应具有大约175x106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间:7.7小时+1小时)。
[2696]
溶解测定设置
[2697]
apol1 g1蛋白
[2698]
o从-70℃中取出一份1.2mg/ml apol1蛋白储备液。
[2699]
o确定实验所需的量：
[2700]
·
每个384孔板需要11.5ml 0.1μg/ml的apol1。
[2701]
·
对于对照，每个384孔板需要0.5ml 0.2μg/ml的apol1。
[2702]
o在测定培养基中进行初始的1:10稀释(10μl/90μl)(现为120μg/ml)。
[2703]
·
使用最终浓度为0.05μg/ml的apol1获得～ec
50
。需要为每批新使用的蛋白质确定此值。
[2704]
·
添加30ml/孔浓度为0.1μg/ml的2x apol1。
[2705]
溶液a：对于0.1μg/ml的2x储备液，在10ml中测量8.33μl(120μg/ml)。
[2706]
溶液b：对于0.2μg/ml的2x储备液对照，在10ml中测量16.67μl(120μg/ml)。
[2707]
multidrop
[2708]
o黑色测定板(384孔黑色孔透明底，目录号3762)。
[2709]
第1列：分配30μl/孔的测定培养基(无apol1)。
[2710]
第2-23列：分配30μl/孔的溶液a(0.1μg/ml apol1)。
[2711]
第24列：分配30μl/孔的溶液b(0.2μg/ml apol1)。
[2712]
o储存板(聚丙烯储存板，corning目录号3656)。
[2713]
第1-24列：每孔分配80μl测定培养基(无apol1)(30ml培养基/板)。
[2714]
bravo：化合物转移
[2715]
o将储存板、即用型测定板(arp)和黑色测定板置于台面上。
[2716]
·
从储存板向arp转移20μl并混合。
[2717]
·
从arp向黑色测定板转移6μl并混合。
[2718]
·
黑色测定板现已准备好添加锥虫了。
[2719]
锥虫添加：
[2720]
o一旦黑色测定板添加了化合物，就开始收获锥虫，如布氏布氏锥虫培养章节的步骤3中所描述。
[2721]
o计数锥虫并以5
×
106/ml在测定培养基(无酚红且无fbs)中制备。
[2722]
·
每个384孔板需要9.2ml 5
×
106个锥虫/ml(46
×
106/板)。
[2723]
o使用e1-clip multichannel 12通道2-125μl可调移液器向384孔板的每个孔中添加24μl 5
×
106锥虫混合物。
[2724]
o添加完成后，在表面上轻击板以确保每个孔内都有液体。
[2725]
o将板置于板振荡器上大约10秒，振荡以确保均匀分布并且没有液滴留在任何边缘上。
[2726]
o在37℃和5％ co2条件下，在孵育期中放置过夜(16小时)。
[2727]
o每个孔应包含60μl：
[2728]
30μl 2x apol1培养基、6μl 10x化合物和24μl锥虫溶液。
[2729]
alamarblue添加
[2730]
o在孵育器中过夜16小时后，从储存在冰箱中的瓶中取出所需量的alamarblue(2.3ml/板)，并且在37℃水浴中短暂预热。
[2731]
o使用e1-clip multichannel 12通道2-125μl可调移液器添加6μl/孔。
[2732]
o避光，并且将板在37℃和5％ co2下孵育2.5小时。
[2733]
在spectramax(softmax pro 6.4软件，激发：555nm，发射：585nm)上读取。
[2734]
化合物1至527的效力数据
[2735]
式i的化合物、其氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐可用作apol1活性的抑制剂。下表16说明了使用上述程序(上文在实施例2a和2b中描述的测定)的化合物1至527的ic
50
。在下表16中，下列含义适用：对于ic
50
：“+++”意指《0.25μm；“++”意指0.25μm至1.0μm；“+”意指大于1.0μm。n.d.＝未测定。
[2736]
表16.化合物1至527的效力数据
[2737]
[2738]
[2739]
[2740]
[2741]
[2742]
[2743]
[2744]
[2745]
[2746]
[2747]
[2748][2749]
其他实施方案
[2750]
本公开仅提供所公开主题的示例性实施方案。本领域技术人员将从本公开和实施方案中容易地认识到，在不脱离如以下权利要求书中限定的本公开的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、修改和变化。