LAIR-1结合剂及其使用方法与流程

本公开总体上涉及结合白细胞相关免疫球蛋白样受体1(lair-1)的剂，特别是结合人lair-1的抗体，以及包含所述lair-1结合剂的组合物。还公开了制备所述剂的方法以及使用所述剂和组合物的方法。

背景技术：

1、免疫疗法的基础是免疫系统的操纵和/或调节，包括先天性免疫反应和适应性免疫反应两者。免疫疗法的一般目的是通过控制对“外源剂”(例如病原体或肿瘤细胞)的免疫反应来治疗疾病。然而，在一些情况下，免疫疗法用于治疗自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病可由针对通常存在于体内的蛋白质、分子和/或组织的异常免疫反应引起。免疫疗法可包括诱导或增强特定免疫反应(例如，以加强抗肿瘤反应)或者抑制或减少特定免疫反应的方法。

2、免疫系统是由众多种细胞类型构成的高度复杂的系统，包括但不限于t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞、抗原呈递细胞(apc)、树突细胞、单核细胞和巨噬细胞。这些细胞具有用于控制其相互作用和反应的复杂且精细的系统。所述细胞利用激活和抑制机制以及反馈回路来约束反应并且不允许不受控制的免疫反应(例如，自身免疫性疾病或细胞因子风暴)的负面结果。

3、免疫系统的一些抑制机制依赖于含有itim(基于免疫受体酪氨酸的抑制基序)的信号传导蛋白质。这些蛋白质通常是在其胞质尾区中包含itim的细胞表面受体。免疫系统中的大多数细胞表达至少一种并且通常多种抑制性受体。抑制性受体(i)使用影响多种激活信号的特异性细胞内效应子途径，(ii)识别跨越细胞和组织的一系列位置的不同配体，和(iii)在细胞类型之间以及在细胞分化和激活过程中差异表达。这使得这些受体在全身的大量免疫反应中发挥重要作用。许多受体是ig超家族的成员并且包括白细胞免疫球蛋白样受体亚家族b成员(例如，lilrb1、lilrb2、lilrb3、lilrb4和lilrb5)和白细胞相关免疫球蛋白样受体-1(lair-1；也称为cd305)和lair-2。(参见例如，meyaard等人,1997,immunity,7:283-290；meyaard,2008,j.leukocyte biol.,83:799-803)

4、癌症免疫监视的概念是基于以下理论：免疫系统可识别肿瘤细胞，发动免疫反应，并抑制肿瘤的发育和/或生长。然而，应清楚，许多癌性细胞已形成机制和/或劫持正常的抑制机制来逃避免疫系统，这可允许肿瘤不受抑制地生长。癌症/肿瘤免疫疗法(免疫肿瘤学)集中于开发新的和新颖的剂，所述剂可激活和/或加强免疫系统以实现针对癌细胞/肿瘤细胞的更有效攻击，从而增加癌细胞/肿瘤细胞的杀伤和/或对癌症/肿瘤生长的抑制。仍然需要加强对不受控制的细胞增殖(即，肿瘤生长或癌症)的免疫反应的新的和新颖的剂。

技术实现思路

1、本公开提供了结合白细胞相关免疫球蛋白样受体(lair-1)的剂。所述剂包括但不限于多肽，如特异性地结合lair-1的抗体。所述剂可在本文中称为“lair-1结合剂”。本公开提供了制备lair-1结合剂的方法。本公开提供了使用lair-1结合剂的方法。在一些实施方案中，lair-1结合剂抑制lair-1活性。在一些实施方案中，lair-1结合剂增强免疫反应。在一些实施方案中，lair-1结合剂逆转免疫细胞的抑制。在一些实施方案中，lair-1结合剂用于组合疗法中。在一些实施方案中，lair-1结合剂与至少一种额外治疗剂组合使用。

2、本公开还提供组合物，所述组合物包含本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的lair-1结合剂。提供了编码所述lair-1结合剂的多核苷酸和/或载体。还提供了包含本文所述的多核苷酸和/或载体的细胞。提供了包含或产生本文所述的lair-1结合剂的细胞。还提供了制备本文所述的lair-1结合剂的方法。

3、在一个方面，本公开提供了结合lair-1的剂。在一些实施方案中，剂结合人lair-1。在一些实施方案中，剂结合食蟹猴(“cyno”)lair-1。在一些实施方案中，lair-1结合剂结合人lair-1和食蟹猴lair-1。在一些实施方案中，lair-1结合剂结合seq id no:2、seq idno:3和/或seq id no:4。在一些实施方案中，lair-1结合剂结合seq id no:6、seq id no:7和/或seq id no:8。在一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体。在一些实施方案中，lair-1结合剂是结合人lair-1的抗体。在一些实施方案中，lair-1结合剂是结合食蟹猴lair-1的抗体。在一些实施方案中，lair-1结合剂是结合人lair-1和食蟹猴lair-1的抗体。在一些实施方案中，lair-1结合剂是结合人lair-1、但不结合小鼠lair-1的抗体。

4、在一些实施方案中，lair-1结合剂在lair-1的细胞外结构域内结合。在一些实施方案中，lair-1结合剂在seq id no:1的氨基酸22-165内结合。在一些实施方案中，lair-1结合剂在seq id no:1的氨基酸29-117内结合。在一些实施方案中，lair-1结合剂结合人lair-1的细胞外结构域内的构象表位。在一些实施方案中，lair-1结合剂结合人lair-1的ig样c2型结构域内的构象表位。在一些实施方案中，lair-1结合剂在seq id no:5的氨基酸22-165内结合。在一些实施方案中，lair-1结合剂在seq id no:5的氨基酸29-117内结合。在一些实施方案中，lair-1结合剂结合食蟹猴lair-1的细胞外结构域内的构象表位。在一些实施方案中，lair-1结合剂结合食蟹猴lair-1的ig样c2型结构域内的构象表位。

5、在一个方面，本公开提供了一种特异性地结合lair-1的细胞外结构域的lair-1结合剂，其中：(i)所述结合剂结合至人lair-1和食蟹猴lair-1，(ii)所述结合剂以小于1x10-9m的解离常数(kd)结合至人lair-1，和/或(iii)所述结合剂以小于1x10-8m的kd结合至食蟹猴lair-1；并且其中所述结合剂是抗体或其抗原结合片段。在一些情况下，所述结合剂是抗体(例如，免疫球蛋白)。在一些情况下，所述结合剂是抗原结合片段。在一些情况下，所述结合剂以小于1x10-9m(例如，小于9x10-10m、小于8x10-10m、小于7x10-10m、小于6x10-10m、小于5x10-10m、小于4x10-10m、小于3x10-10m、小于2x10-10m、小于1x10-10m、小于1x10-11m、1x10-11m至1x10-9m、1x10-10m至1x10-9m、1x10-10m至9x10-10m、1x10-10m至8x10-10m、1x10-10m至7x10-10m、1x10-10m至6x10-10m、1x10-10m至5x10-10m、1x10-10m至4x10-10m或1x10-10m至3x10-10m)的解离常数结合至人lair-1。在一些情况下，所述结合剂以小于1x10-8m(例如，小于9x10-9m、小于8x10-9m、小于7x10-9m、小于6x10-9m、小于5x10-9m、小于4x10-9m、小于3x10-9m、小于2x10-9m、小于1x10-9m、小于1x10-10m、1x10-10m至1x10-8m、1x10-9m至1x10-8m、1x10-9m至9x10-8m、1x10-9m至8x10-9m、1x10-9m至7x10-9m、1x10-9m至6x10-9m或1x10-9m至5x10-9m)的kd结合至食蟹猴lair-1。在一些情况下，所述结合剂是抗原结合片段。在一些情况下，所述结合剂以小于1x10-9m(例如，小于9x10-10m、小于8x10-10m、小于7x10-10m、小于6x10-10m、小于5x10-10m、小于4x10-10m、小于3x10-10m、小于2x10-10m、小于1x10-10m、小于1x10-11m、1x10-11m至1x10-9m、1x10-10m至1x10-9m、1x10-10m至9x10-10m、1x10-10m至8x10-10m、1x10-10m至7x10-10m、1x10-10m至6x10-10m、1x10-10m至5x10-10m、1x10-10m至4x10-10m或1x10-10m至3x10-10m)的解离常数结合至人lair-1，并且以小于1x10-8m(例如，小于9x10-9m、小于8x10-9m、小于7x10-9m、小于6x10-9m、小于5x10-9m、小于4x10-9m、小于3x10-9m、小于2x10-9m、小于1x10-9m、小于1x10-10m、1x10-10m至1x10-8m、1x10-9m至1x10-8m、1x10-9m至9x10-8m、1x10-9m至8x10-9m、1x10-9m至7x10-9m、1x10-9m至6x10-9m或1x10-9m至5x10-9m)的kd结合至食蟹猴lair-1。在一些情况下，使用biacore测定所述kd。在一些情况下，所述结合剂是包含人igg1重链恒定区的抗体。在一些情况下，所述结合剂是包含人κ轻链恒定区的抗体。在一些情况下，所述结合剂是包含人igg1重链恒定区和人κ轻链恒定区的抗体。在一些情况下，所述结合剂是包含含有seq id no:145的氨基酸序列的重链恒定区的抗体。在一些情况下，所述结合剂是包含seq id no:147的氨基酸序列的轻链恒定区的抗体。

6、在一个方面，本公开提供了剂，所述剂具有以下性质中的至少一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种)：(i)结合人lair-1；(ii)结合食蟹猴lair-1；(iii)不结合小鼠lair-1；(iv)不结合人lair-2；(v)是lair-1拮抗剂；(vi)抑制lair-1活性；(vi)抑制表达lair-1的细胞中的lair-1信号传导；(viii)抑制lair-1与胶原蛋白的结合；(ix)抑制lair-1与marco(具有胶原结构的巨噬细胞受体)的结合；(x)抑制lair-1与colec12(胶原凝集素12)的结合；(xi)抑制lair-1诱导的骨髓细胞抑制；(xii)抑制lair-1诱导的骨髓细胞活性抑制；(xiii)恢复骨髓细胞中的fcr激活；(xiv)恢复骨髓细胞中的细胞因子和/或趋化因子产生；(xv)抑制lair-1诱导的自然杀伤(nk)细胞抑制；(xvi)抑制lair-1诱导的nk活性抑制；(xvii)抑制lair-1诱导的t细胞活性抑制；和/或(xviii)抑制骨髓源性抑制细胞(mdsc)活性。

7、在另一个方面，本公开提供了特异性地结合lair-1的剂。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seq id no:115的氨基酸序列的重链可变区cdr1(vh cdr1)、重链可变区cdr2(vh cdr2)和重链可变区cdr3(vh cdr3)；和轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:116的氨基酸序列的轻链可变区cdr1(vlcdr1)、轻链可变区cdr2(vl cdr2)和轻链可变区cdr3(vl cdr3)。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfntyaih(seq idno:9)的vh cdr1、含有氨基酸序列rirskstnyatyyadsvkd(seq id no:10)的vh cdr2和含有氨基酸序列enwyyyaldy(seq id no:11)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列rasgnihnylt(seq id no:12)的vl cdr1、含有氨基酸序列naktled(seq id no:13)的vl cdr2和含有氨基酸序列qhfwstpft(seq id no:14)的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:15的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:16的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:11的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:12的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:13的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:14的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:9的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:17的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:11的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:12的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:13的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:14的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:18的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:10的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:11的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:12的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:13的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:14的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq idno:19的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:20的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq idno:21的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq idno:22的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:23的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq idno:24的氨基酸序列的vl cdr3。

8、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:115的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:116的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:115的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:116的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:115的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:116的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:115的重链可变区和氨基酸序列seq id no:116的轻链可变区。

9、在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体47a1。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体47a1的人源化型式。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体47a1的变体或47a1的人源化型式的变体。

10、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:117的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:118的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfninamn(seq id no:25)的vh cdr1、含有氨基酸序列rirtknnnyatfyadsvkd(seq id no:26)的vhcdr2和含有氨基酸序列dragffay(seq id no:27)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列lasqtigtwlg(seq id no:28)的vl cdr1、含有氨基酸序列aatslad(seq id no:29)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqlystplt(seq id no:30)的vlcdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfninamn(seq id no:25)的vh cdr1、含有氨基酸序列rirtknnnyatfyadsvkd(seq id no:26)的vh cdr2和含有氨基酸序列dragffay(seq id no:27)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列lasqtigtwlg(seq id no:28)的vlcdr1、含有氨基酸序列aatslad(seq id no:29)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqlystplt(seq id no:30)的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:31的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:32的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:27的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:28的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:29的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:30的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:25的氨基酸序列的vhcdr1、含有seq id no:33的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:27的氨基酸序列的vhcdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:28的氨基酸序列的vlcdr1、含有seq id no:29的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:30的氨基酸序列的vlcdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:34的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:26的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:27的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:28的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:29的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:30的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:35的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:36的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:37的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:38的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:39的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:40的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述lair-1结合剂包含含有所述vh cdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vlcdr1、所述vl cdr2和所述vl cdr3的vl。

11、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:119的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:120的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfninamn(seq id no:25)的vh cdr1、含有氨基酸序列rirtknynyatfyadsvkd(seq id no:41)的vhcdr2和含有氨基酸序列dragffay(seq id no:27)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列lasqtigtwlg(seq id no:28)的vl cdr1、含有氨基酸序列aatslae(seq id no:42)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqlystplt(seq id no:30)的vlcdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:31的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:43的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:27的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:28的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:42的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:30的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:25的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:44的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:27的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:28的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:42的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:30的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:34的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:41的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:27的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:28的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:42的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:30的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:35的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:45的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:37的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:38的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:39的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:40的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述lair-1结合剂包含含有所述vhcdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vl cdr1、所述vl cdr2和所述vlcdr3的vl。

12、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:117的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:118的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:117的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:118的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:117的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:118的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:117的重链可变区和氨基酸序列seq id no:118的轻链可变区。

13、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:119的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:120的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:119的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:120的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:119的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:120的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:119的重链可变区和氨基酸序列seq id no:120的轻链可变区。

14、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含具有与seq id no:134至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的重链，和/或具有与seq id no:136至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体，所述抗体包含具有与seq id no:134至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的重链，和/或具有与seq id no:136至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含含有seq id no:134的氨基酸序列的重链和/或含有seq id no:136的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体，所述抗体包含含有seq id no:134的氨基酸序列的重链和/或含有seq id no:136的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体，所述抗体包含含有seq id no:134的氨基酸序列的重链和含有seq id no:136的氨基酸序列的轻链。

15、在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体47h1。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体47h1的人源化型式(例如，hz47h1，例如，hz47h1.v4)。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体47h1的变体或47h1的人源化型式的变体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体hz47h1.v4。

16、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:121的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:122的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gysftsfgis(seq id no:46)的vh cdr1、含有氨基酸序列eiyprsdntfynekfkg(seq id no:47)的vhcdr2和含有氨基酸序列hfgsssfdy(seq id no:48)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列sasssvssiyfh(seq id no:49)的vl cdr1、含有氨基酸序列rasnlas(seq id no:50)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqwsgyplt(seq id no:51)的vlcdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:52的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:53的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:48的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:49的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:50的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:51的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:46的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:54的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:48的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:49的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:50的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:51的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:55的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:47的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:48的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:49的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:50的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:51的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:56的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:57的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:58的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:59的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:60的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:61的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述lair-1结合剂包含含有所述vhcdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vl cdr1、所述vl cdr2和所述vlcdr3的vl。

17、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:121的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:122的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:121的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:122的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:121的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:122的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:121的重链可变区和氨基酸序列seq id no:122的轻链可变区。

18、在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体57d12。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体57d12的人源化型式。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体57d12的变体或57d12的人源化型式的变体。

19、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:123的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:124的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gytftdyyymn(seq id no:62)的vh cdr1、含有氨基酸序列yiypnngatsynqkfkg(seq id no:63)的vhcdr2和含有氨基酸序列dgyssnyytmdy(seq id no:64)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列qasqgtsinln(seq id no:65)的vl cdr1、含有氨基酸序列gasnled(seq id no:66)的vl cdr2和含有氨基酸序列lqhtylpyt(seq id no:67)的vlcdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:68的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:69的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:64的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:65的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:66的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:67的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:62的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:70的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:64的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:65的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:66的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:67的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:71的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:63的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:64的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:65的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:66的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:67的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:72的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:73的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:74的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:75的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:76的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:77的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述lair-1结合剂包含含有所述vhcdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vl cdr1、所述vl cdr2和所述vlcdr3的vl。

20、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:123的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:124的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:123的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:124的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:123的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:124的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:123的重链可变区和氨基酸序列seq id no:124的轻链可变区。

21、在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体61h4。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体61h4的人源化型式。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体61h4的变体或人源化抗体61h4的变体。

22、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:125或seq id no:127的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:126或seq id no:128的氨基酸序列的vl cdr1、vlcdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seq id no:127的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:128的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfninamn(seq id no:25)的vh cdr1、含有氨基酸序列rirtknnnfatyyadsvkd(seq idno:78)的vh cdr2和含有氨基酸序列gpyfdy(seq id no:79)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列lasqtigtwla(seq id no:80)的vl cdr1、含有氨基酸序列aatslad(seq id no:29)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqlystpyt(seq id no:81)的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:31的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:82的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:79的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:80的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:29的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:81的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:25的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:83的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:79的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:80的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:29的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:81的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:34的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:78的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:79的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:80的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:29的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:81的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:35的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:84的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:85的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:86的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:39的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:87的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述lair-1结合剂包含含有所述vh cdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vl cdr1、所述vl cdr2和所述vl cdr3的vl。

23、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:125的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:126的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:125的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:126的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:125的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:126的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:125的重链可变区和氨基酸序列seq id no:126的轻链可变区。

24、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:127的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:128的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:127的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:128的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:127的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:128的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:127的重链可变区和氨基酸序列seq id no:128的轻链可变区。

25、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含具有与seq id no:138至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的重链，和/或具有与seq id no:140至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体，所述抗体包含具有与seq id no:138至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的重链，和/或具有与seq id no:140至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含含有seq id no:138的氨基酸序列的重链和/或含有seq id no:140的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体，所述抗体包含含有seq id no:138的氨基酸序列的重链和/或含有seq id no:140的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体，所述抗体包含含有seq id no:138的氨基酸序列的重链和含有seq id no:140的氨基酸序列的轻链。

26、在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体62g10。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体62g10的人源化型式(例如，hz62g10，例如，hz62g10.v1)。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体62g10的变体或人源化抗体62g10的变体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体hz62g10.v1。

27、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:129的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:130的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfninamn(seq id no:25)的vh cdr1、含有氨基酸序列rirtknnnyatyyadsvkd(seq id no:88)的vhcdr2和含有氨基酸序列dryggamay(seq id no:89)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列kasediynrla(seq id no:90)的vl cdr1、含有氨基酸序列satslet(seq id no:91)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqywtipyt(seq id no:92)的vlcdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:31的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:32的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:89的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:90的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:91的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:92的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:25的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:93的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:89的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:90的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:91的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:92的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:34的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:88的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:89的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:90的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:91的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:92的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:35的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:94的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:95的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:96的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:97的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:98的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述lair-1结合剂包含含有所述vhcdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vl cdr1、所述vl cdr2和所述vlcdr3的vl。

28、在一些实施方案中，lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:129的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:130的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含与seq id no:129的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:130的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:129的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:130的轻链可变区。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂包含氨基酸序列seqid no:129的重链可变区和氨基酸序列seq id no:130的轻链可变区。

29、在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体108d10。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体108d10的人源化型式。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体108d10的变体或人源化抗体108d10的变体。

30、在另一个方面，本公开提供了特异性地结合小鼠lair-1的剂。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seq id no:131的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:132的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfsnygih(seq id no:99)的vhcdr1、含有氨基酸序列sispsgrstyfrdsvkg(seq id no:100)的vh cdr2和含有氨基酸序列ginyssfdy(seq id no:101)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列kasqnvgshvd(seq id no:102)的vl cdr1、含有氨基酸序列tasnryt(seq id no:103)的vl cdr2和含有氨基酸序列mqsnsyppt(seq id no:104)的vl cdr3。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:105的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:106的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:101的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:102的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:103的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:104的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:99的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:107的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:101的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:102的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:103的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:104的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:108的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:100的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:101的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:102的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:103的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:104的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:109的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:110的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:111的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:112的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:113的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:114的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述小鼠lair-1结合剂包含含有所述vh cdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vlcdr1、所述vl cdr2和所述vl cdr3的vl。

31、在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含：(a)与seq id no:131的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:132的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含与seq idno:131的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:132的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，小鼠lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:131的重链可变区和/或氨基酸序列seq id no:132的轻链可变区。在一些实施方案中，所述小鼠lair-1结合剂包含氨基酸序列seq id no:131的重链可变区和氨基酸序列seq id no:132的轻链可变区。

32、在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体43h2。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体43h2的人源化型式。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抗体43h2或人源化抗体43h2的变体。

33、在本公开的另一个方面，本文提供了一种与本文所述的任一lair-1结合剂竞争结合至lair-1的结合剂。在一些实施方案中，本文提供了一种与参考抗体竞争结合至lair-1的剂，其中所述参考抗体包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gftfninamn(seq id no:25)的vh cdr1、含有氨基酸序列rirtknnnyatfyadsvkd(seq idno:26)的vh cdr2和含有氨基酸序列dragffay(seq id no:27)的vh cdr3；和(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列lasqtigtwlg(seq id no:28)的vl cdr1、含有氨基酸序列aatslad(seq id no:29)或aatslae(seq id no:42)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqlystplt(seq id no:30)的vl cdr3。在一些实施方案中，所述参考抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seq id no:119的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:120的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。

34、在上述方面和实施方案以及本文所述的其他方面和实施方案中的每一者的一些实施方案中，lair-1结合剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体。在一些实施方案中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗体是全抗体或完整抗体。在一些实施方案中，所述抗体是双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗体是包含至少一个抗原结合位点的抗体片段。在一些实施方案中，所述抗体或抗体片段是fab、fab’、f(ab’)2、fv、scfv、(scfv)2、单链抗体、双可变区抗体、单可变区抗体、线性抗体、双体抗体(diabody)、纳米抗体或v区抗体。在一些实施方案中，所述抗体是igg抗体。在一些实施方案中，所述抗体是igg1抗体、igg2抗体、igg3抗体或igg4抗体。在一些实施方案中，所述抗体包含κ轻链。在一些实施方案中，所述抗体包含λ轻链。

35、在上述方面和实施方案以及本文所述的其他方面和实施方案中的每一者的一些实施方案中，lair-1结合剂连接(直接或间接)至半衰期延长部分。

36、在上述方面和实施方案以及本文所述的其他方面和实施方案中的每一者的一些实施方案中，本文所述的lair-1结合剂是lair-1的拮抗剂。在一些实施方案中，lair-1结合剂抑制lair-1活性。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是拮抗性抗体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抑制lair-1诱导的免疫细胞抑制的抗体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抑制lair-1诱导的骨髓细胞抑制的抗体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抑制lair-1诱导的nk细胞抑制的抗体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抑制lair-1诱导的t细胞(例如，ctl)抑制的抗体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抑制mdsc的抗体。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是抑制调控性t细胞(treg)的抗体。

37、在另一个方面，本公开提供了包含本文所述的lair-1结合剂的组合物。在一些实施方案中，组合物包含本文所述的抗lair-1抗体。在一些实施方案中，组合物包含本文所述的单克隆抗lair-1抗体。在一些实施方案中，组合物包含选自由以下组成的组的抗lair-1抗体：47a1、47h1、hz47h1.v4、57d12、61h4、62g10、hz62g10.v1、108d10和43h2。

38、在另一个方面，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的lair-1结合剂和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含本文所述的抗lair-1抗体和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含本文所述的单克隆抗lair-1抗体和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含选自由以下组成的组的抗lair-1抗体：47a1、47h1、hz47h1.v4、57d12、61h4、62g10、hz62g10.v1、108d10和43h2，和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含抗lair-1抗体hz47h1.v4和药学上可接受的载体。

39、在上述方面以及本文别处所述的其他方面和/或实施方案中的每一者的一些实施方案中，所述lair-1结合剂是分离的。在一些实施方案中，所述lair-1结合剂是基本上纯的。

40、在另一个方面，本公开提供了多核苷酸，所述多核苷酸包含编码本文所述的lair-1结合剂的多核苷酸。在另一个方面，本公开提供了一种或多种编码本文所述的lair-1结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，所述一种或多种多核苷酸编码本文所述的抗lair-1抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种多核苷酸是分离的。在另一个方面，本公开提供了一种或多种载体，所述一种或多种载体包含一种或多种编码本文所述的lair-1结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含所述一种或多种编码本文所述的lair-1结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含一种或多种载体，所述一种或多种载体包含一种或多种编码本文所述的lair-1结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，细胞包含本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的抗lair-1抗体。在一些实施方案中，细胞是单克隆细胞系。在一些实施方案中，细胞是杂交瘤。

41、在另一个方面，本公开提供了使用本文所述的lair-1结合剂的方法。在一些实施方案中，方法包括使用包含本文所述的lair-1结合剂的组合物。在一些实施方案中，方法包括使用包含本文所述的lair-1结合剂的药物组合物。

42、在一些实施方案中，提供了破坏、抑制或阻断lair-1与配体和/或结合配偶体的结合的方法。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断细胞混合物中lair-1与胶原蛋白的结合的方法包括使所述细胞混合物与本文所述的lair-1结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断细胞混合物中lair-1与marco的结合的方法包括使所述细胞混合物与本文所述的lair-1结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断细胞混合物中lair-1与colec12的结合的方法包括使所述细胞混合物与本文所述的lair-1结合剂接触。

43、在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断细胞混合物中lair-1与胶原蛋白的结合的方法包括使所述细胞混合物与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断细胞混合物中lair-1与marco的结合的方法包括使所述细胞混合物与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断细胞混合物中lair-1与colec12的结合的方法包括使所述细胞混合物与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断细胞中的胶原蛋白诱导的lair-1活性的方法包括使所述细胞与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断lair-1诱导的骨髓细胞或骨髓细胞活性抑制的方法包括使所述骨髓细胞与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，所述骨髓细胞可包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和/或apc。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断lair-1诱导的自然杀伤细胞或自然杀伤细胞活性抑制的方法包括使所述自然杀伤细胞与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断lair-1诱导的t细胞或t细胞活性抑制的方法包括使所述t细胞与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，所述t细胞是细胞毒性t细胞(ctl)。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断骨髓源性抑制细胞(mdsc)的活性的方法包括使所述mdsc与本文所述的lair结合剂接触。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断调控性t细胞(treg)的活性的方法包括使所述调控性t细胞与本文所述的lair结合剂接触。

44、在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中lair-1与胶原蛋白的结合的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中lair-1与marco的结合的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中lair-1与colec12的结合的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中胶原蛋白诱导的lair-1活性的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中lair-1诱导的骨髓细胞或骨髓细胞活性抑制的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，所述骨髓细胞可包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和/或apc。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中lair-1诱导的自然杀伤细胞或自然杀伤细胞活性抑制的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中lair-1诱导的t细胞或t细胞活性抑制的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，所述t细胞是细胞毒性t细胞或ctl。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中mdsc的活性的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，破坏、抑制或阻断受试者中调控性t细胞(treg)的活性的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。

45、在一些实施方案中，治疗受试者的癌症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤(例如，晚期实体瘤)。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(scchn))、结肠直肠癌(crc)、前列腺癌、皮肤癌、黑素瘤、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、肠癌、卵巢癌、宫颈癌和子宫颈内癌、胆管癌、子宫癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑癌、间皮瘤、食管癌、肝癌、肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))或睾丸癌。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，所述癌症对用免疫检查点抑制剂(例如，抗pd-1抗体)治疗不敏感。在一些实施方案中，所述癌症对用免疫检查点抑制剂(例如，抗pd-1抗体)治疗产生耐药性。

46、在一些实施方案中，抑制受试者中的肿瘤生长的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，增加或增强受试者中对肿瘤或肿瘤细胞的免疫反应的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，激活或增强受试者中对肿瘤或肿瘤细胞的持久或长期免疫反应的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，抑制受试者中的肿瘤复发或肿瘤再生长的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，诱导受试者中的抑制肿瘤复发或肿瘤再生长的持久或长期免疫性的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，所述肿瘤是胰腺癌、乳腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(scchn))、结肠直肠癌(crc)、前列腺癌、皮肤癌、黑素瘤、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、肠癌、卵巢癌、宫颈癌和子宫颈内癌、胆管癌、子宫癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑癌、间皮瘤、食管癌、肝癌、肾癌(例如，肾细胞癌(rcc))或睾丸癌。在一些实施方案中，所述肿瘤是胃肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是胰腺肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是膀胱肿瘤。

47、在一些实施方案中，激活患有肿瘤的受试者的肿瘤微环境中的骨髓细胞的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，所述骨髓细胞是树突细胞。在一些实施方案中，所述骨髓细胞是单核细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，激活患有肿瘤的受试者的肿瘤微环境中的t细胞的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的lair-1结合剂。在一些实施方案中，所述t细胞是细胞毒性t细胞(ctl)。

48、在本文所述的任何方法的一些实施方案中，本文所述的lair-1结合剂或抗体作为组合疗法的一部分施用。在一些实施方案中，所述组合疗法包含至少一种额外治疗剂。在一些实施方案中，所述组合疗法包含至少一种免疫治疗剂。

49、在上述方面和实施方案以及本文所述的其他方面和实施方案中的每一者的一些实施方案中，所述受试者是人。

50、本公开还提供了结合具有胶原结构的巨噬细胞受体(marco)的剂。所述剂包括但不限于多肽，如特异性地结合marco的抗体。所述剂可在本文中称为“marco结合剂”。本公开提供了制备marco结合剂的方法。本公开提供了使用marco结合剂的方法。

51、在一个方面，本公开提供了结合marco的剂。在一些实施方案中，marco结合剂结合人marco。在一些实施方案中，marco结合剂结合seq id no:155、seq id no:156和/或seqid no:157。在一些实施方案中，marco结合剂是抗体。在一些实施方案中，marco结合剂是结合人marco的抗体。在一些实施方案中，marco结合剂在marco的细胞外结构域内结合。在一些实施方案中，marco结合剂在seq id no:154的氨基酸65-520内结合。在一些实施方案中，marco结合剂在seq id no:155内结合。在一些实施方案中，marco结合剂在seq id no:154的氨基酸147-419内结合。在一些实施方案中，marco结合剂在seq id no:156内结合。在一些实施方案中，marco结合剂在seq id no:154的氨基酸424-519内结合。在一些实施方案中，marco结合剂在seq id no:157内结合。在一些实施方案中，剂结合人marco的细胞外结构域内的构象表位。在一些实施方案中，剂结合marco的胶原蛋白样结构域内的构象表位。在一些实施方案中，剂结合marco的清除受体富含半胱氨酸(srcr)的结构域内的构象表位。

52、在另一个方面，本公开提供了特异性地结合marco的细胞外结构域的剂。在一些实施方案中，marco结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seq id no:160的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq idno:161的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gfsltnyais(seq id no:178)的vh cdr1、含有氨基酸序列viwtgggtnynstlks(seq id no:179)的vh cdr2和含有氨基酸序列nsgdwyfdv(seq id no:180)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列kssqsllyssnqknyla(seq id no:181)的vl cdr1、含有氨基酸序列wastres(seqid no:182)的vl cdr2和含有氨基酸序列qqyydyppt(seq id no:183)的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:184的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:185的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:180的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:181的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:182的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:183的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:178的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:186的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:180的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:181的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:182的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:183的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:187的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:179的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:180的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:181的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:182的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:183的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:188的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:189的氨基酸序列的vhcdr2和含有seq id no:190的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:191的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:192的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:193的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述marco结合剂包含含有所述vh cdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vl cdr1、所述vlcdr2和所述vl cdr3的vl。

53、在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)与seq id no:160的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:161的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，marco结合剂包含与seq id no:160的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:161的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，marco结合剂包含氨基酸序列seq id no:160的重链可变区和/或氨基酸序列seq idno:161的轻链可变区。在一些实施方案中，所述marco结合剂包含氨基酸序列seq id no:160的重链可变区和氨基酸序列seq id no:161的轻链可变区。

54、在一些实施方案中，所述marco结合剂是抗体6d8。在一些实施方案中，所述marco结合剂是抗体6d8的变体。

55、在一些实施方案中，marco结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:162的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:163的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gfslssypis(seq id no:194)的vh cdr1、含有氨基酸序列iiwtgggtnynsalks(seq id no:195)的vhcdr2和含有氨基酸序列qnwdvnsaldy(seq id no:196)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列raseniysnla(seq id no:197)的vl cdr1、含有氨基酸序列tatnlad(seq id no:198)的vl cdr2和含有氨基酸序列qhfwnapwt(seq id no:199)的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:200的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:185的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:196的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:197的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:198的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:199的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:194的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq idno:201的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:196的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:197的氨基酸序列的vl cdr1、含有seqid no:198的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:199的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:202的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:195的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:196的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:197的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:198的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq idno:199的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:203的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:204的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:205的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:206的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:207的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:208的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述marco结合剂包含含有所述vh cdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vlcdr1、所述vl cdr2和所述vl cdr3的vl。

56、在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)与seq id no:162的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:163的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，marco结合剂包含与seq id no:162的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:163的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，marco结合剂包含氨基酸序列seq id no:162的重链可变区和/或氨基酸序列seq idno:163的轻链可变区。在一些实施方案中，所述marco结合剂包含氨基酸序列seq id no:162的重链可变区和氨基酸序列seq id no:163的轻链可变区。

57、在一些实施方案中，所述marco结合剂是抗体10g4。在一些实施方案中，所述marco结合剂是抗体10g4的变体。

58、在一些实施方案中，marco结合剂包含重链可变区，所述重链可变区包含来自seqid no:164的氨基酸序列的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含来自seq id no:165的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列gysftdynmy(seq id no:209)的vh cdr1、含有氨基酸序列yidpynggtsynqkfkg(seq id no:210)的vhcdr2和含有氨基酸序列lrspydydrgdyvmdy(seq id no:211)的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列rasksvstsgytymh(seq id no:212)的vl cdr1、含有氨基酸序列lasnles(seq id no:213)的vl cdr2和含有氨基酸序列qhsrelplt(seq idno:214)的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:215的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:216的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:211的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:212的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:213的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:214的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:209的氨基酸序列的vhcdr1、含有seq id no:217的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:211的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:212的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:213的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:214的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:218的氨基酸序列的vh cdr1、含有seq id no:210的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:211的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:212的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:213的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:214的氨基酸序列的vl cdr3。在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含含有seq id no:219的氨基酸序列的vh cdr1、含有seqid no:220的氨基酸序列的vh cdr2和含有seq id no:221的氨基酸序列的vh cdr3；和/或(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含含有seq id no:222的氨基酸序列的vl cdr1、含有seq id no:223的氨基酸序列的vl cdr2和含有seq id no:224的氨基酸序列的vl cdr3。在一些情况下，所述marco结合剂包含含有所述vh cdr1、所述vh cdr2和所述vh cdr3的vh，以及含有所述vl cdr1、所述vl cdr2和所述vl cdr3的vl。

59、在一些实施方案中，marco结合剂包含：(a)与seq id no:164的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与seq id no:165的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，marco结合剂包含与seq id no:164的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的重链可变区，和/或与seq id no:165的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，marco结合剂包含氨基酸序列seq id no:164的重链可变区和/或氨基酸序列seq idno:165的轻链可变区。在一些实施方案中，所述marco结合剂包含氨基酸序列seq id no:164的重链可变区和氨基酸序列seq id no:165的轻链可变区。

60、在一些实施方案中，所述marco结合剂是抗体15a3。在一些实施方案中，所述marco结合剂是抗体15a3的变体。

61、在上述方面和实施方案以及本文所述的其他方面和实施方案中的每一者的一些实施方案中，marco结合剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体。在一些实施方案中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗体是全抗体或完整抗体。在一些实施方案中，所述抗体是双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗体是包含至少一个抗原结合位点的抗体片段。在一些实施方案中，所述抗体或抗体片段是fab、fab’、f(ab’)2、fv、scfv、(scfv)2、单链抗体、双可变区抗体、单可变区抗体、线性抗体、双体抗体(diabody)、纳米抗体或v区抗体。在一些实施方案中，所述抗体是igg抗体。在一些实施方案中，所述抗体是igg1抗体、igg2抗体、igg3抗体或igg4抗体。在一些实施方案中，所述抗体包含κ轻链。在一些实施方案中，所述抗体包含λ轻链。

62、在另一个方面，本公开提供了包含本文所述的marco结合剂的组合物。在一些实施方案中，组合物包含本文所述的抗marco抗体。在一些实施方案中，组合物包含本文所述的单克隆抗marco抗体。在一些实施方案中，组合物包含选自由以下组成的组的抗marco抗体：6d8、10g4和15a3。

63、在上述方面以及本文别处所述的其他方面和/或实施方案中的每一者的一些实施方案中，所述marco结合剂是分离的。在一些实施方案中，所述marco结合剂是基本上纯的。

64、在另一个方面，本公开提供了多核苷酸，所述多核苷酸包含编码本文所述的marco结合剂的多核苷酸。在另一个方面，本公开提供了一种或多种编码本文所述的marco结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，所述一种或多种多核苷酸编码本文所述的抗marco抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种多核苷酸是分离的。在另一个方面，本公开提供了一种或多种载体，所述一种或多种载体包含一种或多种编码本文所述的marco结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，载体包含所述一种或多种编码本文所述的marco结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含所述一种或多种编码本文所述的marco结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含一种或多种载体，所述一种或多种载体包含一种或多种编码本文所述的marco结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，细胞包含本文所述的marco结合剂。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的marco结合剂。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的抗marco抗体。在一些实施方案中，细胞是单克隆细胞系。在一些实施方案中，细胞是杂交瘤。

65、在另一个方面，本公开提供了使用本文所述的marco结合剂的方法。在一些实施方案中，方法包括使用包含本文所述的marco结合剂的组合物。在一些实施方案中，本文所述的marco结合剂用于流式细胞术中。在一些实施方案中，本文所述的marco结合剂用于免疫组织化学测定中。

66、在一个方面，本公开的特征在于一种抗体，所述抗体结合人lair-1并抑制lair-1与一种或多种lair配体(例如，胶原蛋白1、胶原蛋白4、肿瘤细胞胶原蛋白、聚合胶原蛋白基质、marco、colec12、mbl、spd和c1复合物)的结合。在一些情况下，这种抗体也具有呈任一组合或排列的以下性质中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)：(i)结合食蟹猴lair-1；(ii)不结合小鼠lair-1；(iii)不结合人lair-2；(iv)是lair-1拮抗剂；(v)抑制lair-1活性；(vi)抑制表达lair-1的细胞中的lair-1信号传导；(vii)抑制lair-1诱导的骨髓细胞抑制；(viii)抑制lair-1诱导的骨髓细胞活性抑制；(ix)恢复骨髓细胞中的fcr激活；(x)恢复骨髓细胞中的细胞因子和/或趋化因子产生；(xi)抑制lair-1诱导的nk细胞抑制；(xii)抑制lair-1诱导的nk活性抑制；(xiii)抑制lair-1诱导的t细胞活性抑制；和/或(xiv)抑制mdsc活性。

67、在另一个方面，本公开的特征是一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的抗体和药学上可接受的载体。

68、在另一个方面，本公开的特征是一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)用于抑制lair1与lair1配体之间的相互作用的剂(means)；和(b)药学上可接受的载体。在一些情况下，所述lair-1配体是胶原蛋白、mbl、spd、c1复合物、marco或colec12。在一些情况下，所述胶原蛋白是胶原蛋白1、胶原蛋白4、肿瘤细胞胶原蛋白或聚合胶原蛋白基质。在一些情况下，其中所述用于抑制lair1与lair-1配体之间的相互作用的剂是抗lair-1抗体。在一些情况下，所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含hz47h1.v4、hz62g10.v1或57d12中的任一者的vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含hz47h1.v4、hz62g10.v1或57d12中的任一者的vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3。

69、当根据马库西群组(markush group)或其他替代分组方案来描述公开的方面或实施方案时，本公开不仅涵盖作为整体列出的整个组，并且还涵盖单独地所述组的每个成员和主要组的所有可能子组，以及不存在一个或多个组成员的主要组。本公开还设想在要求保护的公开中明确排除任一组成员中的一者或多者。