新的盐、晶体和共晶体的制作方法

新的盐、晶体和共晶体
1.相关申请的交叉引用
2.本国际专利申请要求2020年9月4日提交的美国临时申请序列号63/075,019的优先权和权益，将其内容以其全部引入文中作为参考。
3.领域
4.本公开书涉及取代杂环稠合的γ-咔啉的某些新的盐和晶型，其制备，其药物组合物，以及其用途，例如用于治疗与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关的疾病或异常情况或者5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况。
5.背景
6.精神病，特别是精神分裂症和分裂情感障碍，影响着全球约1-2％的人口。精神分裂症分为三个阶段：前驱期、活跃期和残余期。前驱期是观察到亚临床体征和症状的早期阶段。所述症状可包括对日常追求失去兴趣、与朋友和家人疏远、困惑、注意力不集中、无精打采和冷漠。活跃期的特征是阳性症状例如妄想、幻觉和怀疑加重。残余期的特征是阴性症状，例如情感退缩、社交消极退缩和刻板思维；并且一般精神病患状包括主动回避社交、焦虑、紧张和躯体问题。残余期症状也常伴有抑郁症、认知功能障碍和失眠。总的来说，市场上现有的许多抗精神病药物未能很好地治疗所述残余期症状(尤其是阴性症状)，因此通常在治疗后，活跃期症状消退后，观察到所述残余期症状。疾病的这一阶段是患者希望回归更富有成效和更充实的生活，但由于残余的阴性症状和认知障碍得不到适当治疗，它会阻碍所述功能的恢复。仍然亟需抗精神病药物，它不仅可以治疗精神病例如精神分裂症的活跃期或急性期症状，还可以治疗残余期症状。此外，还需要来治疗所述症状的药物，所述药物不会因与组胺h1和毒蕈碱乙酰胆碱受体系统的脱靶相互作用而产生不良副作用。
7.其他难以有效治疗的中枢神经系统疾病和病症包括痴呆症，例如阿尔茨海默病，以及与潜在痴呆相关或由潜在痴呆引起的症状，诸如焦虑、躁动(agitation)、攻击性、认知功能障碍和记忆损失。即使是有效治疗其他患者的行为问题(包括焦虑、躁动和攻击性)的药物也未能有效治疗痴呆患者的此类问题，这可能是由于潜在病因的差异。
8.已知取代的杂环融合的γ-咔啉化合物是5-ht2受体特别是5-ht
2a
受体的激动剂或拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症。这些化合物已公开于美国专利号6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；u.s.re39680和u.s.re39679中，作为可用于治疗与5-ht
2a
受体调控相关的病症的新化合物，所述病症例如肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头痛相关的病患、社交恐惧症、胃肠道病症例如胃肠道运动功能障碍和肥胖症。
9.wo 2008/112280和us2010/0113781(将其以其全部引入文中作为参考)公开制备取代杂环稠合的γ-咔啉化合物的方法，以及所述γ-咔啉化合物作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统病症，例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。
10.wo/2009/145900和us2011/0071080(将其以其全部引入文中作为参考)公开特定取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物用于治疗精神病或帕金森病患者的精神病和抑郁症的组
合，以及睡眠、抑郁和/或情绪障碍。除了与精神病和/或抑郁症相关的病症外，该参考文献公开所述化合物在低剂量下选择性拮抗5-ht
2a
受体的用途，而不影响或最小程度地影响多巴胺d2受体，从而可用于治疗睡眠障碍，而不会产生多巴胺d2通路的副作用或与常规镇静催眠药(例如苯二氮卓类)相关的其他通路(例如gabaa受体)的副作用，包括但不限于形成药物依赖、肌肉张力减退、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部疼痛、腹泻、关节痛和胸痛。
11.wo 2015/085004和us 2016/0310502(将其以其全部引入文中作为参考)还公开所述化合物在治疗精神分裂症的残余症状例如阴性症状方面特别有效。
12.还已公开所述化合物的其他治疗用途，包括创伤后应激障碍、冲动控制障碍、间歇性狂暴症、痴呆以及与痴呆相关的病症、急性抑郁症和急性焦虑症。参见wo 2013/155504、us 2015/0072964、wo 2013/155506、us 2015/0080404、wo 2019/178484和us 2021/00600009，将其各自以其全部引入文中作为参考。
13.wo 2009/114181和us2011/112105(将其以其全部引入文中作为参考)公开制备特定取代的杂环稠合γ-咔啉化合物的甲苯磺酸加成盐晶体的方法，例如4-((6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7h)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的甲苯磺酸加成盐。其他盐形式和共晶形式公开于wo 2017/172784、us 2019/0112309、wo 2017/172811、us 2019/0112310、wo 2019/067591、us 2020/247805、wo 2019/236889和us 2020/1057100中，将其各自以其全部引入文中作为参考。
[0014]
wo 2011/133224和us2013/202692公开用于改进制剂(例如缓释/控释制剂)的取代的杂环稠合γ-咔啉的前药/代谢物。本技术公开相对于含4-氟苯基丁酮的杂环稠合γ-咔啉，被4-氟苯基-(4-羟基)-丁基基团n-取代的杂环稠合γ-咔啉显示对血清素转运体(sert)具有高选择性。然而，在血浆和大脑中，所述化合物上的羟基基团与酮相互转化，从而使其成为4-氟苯基丁酮药物的储库。虽然取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物及其用途是已知的，但我们的发明人已惊奇地发现，特定取代的杂环稠合γ-咔啉尽管在体外试验中活性较低，但其可于血浆和脑内，在所述较低活性的化合物与高活性酮药物之间相互转化。我们的发明人还提供具有改变的药代动力学特征(例如改变的吸收和分布机制和/或速率)的特定取代的杂环稠合γ-咔啉的前药，因此可用于改进的制剂和/或控制药物在体内的作用持续时间(例如缓释或控释)。
[0015]
wo 2013/155505和us 2015/0079172公开通过在带有羟基的碳上引入烷基取代基来阻断羟基和酮之间体内相互转化的化合物，从而产生拮抗5-ht
2a
受体并且还抑制血清素再摄取转运体的化合物。
[0016]
上述参考文献中公开的特别优选的化合物是1-(4-氟-苯基)-4-((6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1h,7h-吡啶并[3
′
,4
′
:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(有时称为4-((6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7h)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮)。该化合物也称为iti-007和卢美哌隆(lumateperone)。目前，美国食品和药品管理局批准卢美哌隆甲苯磺酸盐以商品名用于治疗精神分裂症。它也正在进行或已经进行人体临床研究，评估其治疗双相抑郁和痴呆的有效性。卢美哌隆具有下述结构：
(4-氟苯基)-4-((6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基)丁烷-1-酮。
[0023]
已证明氘代卢美哌隆衍生物制剂的开发具有挑战性，因为以前未公开所述衍生物以固体结晶盐形式存在。在游离碱形式下，所述化合物要么是油状物，要么是油性、粘稠固体，不仅在水中而且在许多有机溶剂中具有低溶解度。已证明制备这些化合物的盐是异常困难的。除了上述化合物b至e的甲苯磺酸盐之外，没有具体公开这些化合物的其他盐，也没有显示这些化合物形成稳定的晶状固体。
[0024]
因此，需要卢美哌隆氘代衍生物的替代的稳定且药学上可接受的盐、晶体和共晶体。
[0025]
简述
[0026]
为了寻找本公开书的氘代化合物的新盐和多晶型物，进行了广泛的盐筛选。尝试利用2,2-d
2-1-(4-氟苯基)-4-((6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基)丁烷-1-酮(化合物a，下文中也称为“d
2-卢美哌隆”)的游离碱为原料，形成各种盐和共晶体。作为起始点，据观察，已发现卢美哌隆(非氘代的)形成下述盐和共晶体：草酸盐、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、4-氨基水杨酸盐、hcl盐、单甲苯磺酸盐、双甲苯磺酸盐、游离碱-烟酰胺共晶体、游离碱-异烟酰胺共晶体、甲苯磺酸盐-赖氨酸共晶体和甲苯磺酸盐-哌嗪共晶体。然而，与相应的非氘代化合物卢美哌隆不同，意外地发现化合物a不形成4-氨基水杨酸盐、游离碱烟酰胺共晶体或甲苯磺酸盐-哌嗪共晶体。此外，虽然形成草酸盐晶体，但发现其不稳定。此外，形成环己烷氨基磺酸盐的配位络合物，但它不是传统的盐，因为游离碱化合物与环己烷氨基磺酸盐的比例约为1:10。
[0027]
随后扩大了最初的努力，以在各种溶剂系统和各种反应条件下，利用其他的酸和晶体共形成剂，研究盐和共晶体的形成。
[0028]
经过广泛筛选和实验，发现、表征并找到d
2-卢美哌隆的下述新型盐是可重复且稳定的：草酸盐、4-氨基水杨酸盐和环己烷氨基磺酸盐。
[0029]
因此，本公开书提供卢美哌隆氘代衍生物的新盐酸盐、甲苯磺酸盐、游离碱-异烟酰胺共晶体和甲苯磺酸盐-赖氨酸共晶体，以及其制备和使用方法。
[0030]
根据下文提供的详细描述，本发明的其他适用领域将变得显而易见。应当理解，详细描述和具体实施例虽然说明本发明的优选实施方案，但仅用于说明的目的，而不预期限制本发明的范围。
[0031]
附图简述
[0032]
根据详细描述和附图，将更充分地理解本发明，其中：
[0033]
图1(a)描述d
2-卢美哌隆盐酸盐晶体多晶型物1的x-射线粉末衍射图。图1(b)描述d
2-卢美哌隆盐酸盐晶体多晶型物2的x射线粉末衍射图。
[0034]
图2描述d
2-卢美哌隆单甲苯磺酸盐晶体的x射线粉末衍射图。
[0035]
图3描述d
2-卢美哌隆双甲苯磺酸盐晶体的x射线粉末衍射图。
[0036]
图4描述d
2-卢美哌隆游离碱异烟酰胺共晶体的x射线粉末衍射图。
[0037]
图5描述d
2-卢美哌隆甲苯磺酸盐-赖氨酸游离碱共晶体的x射线粉末衍射图。
[0038]
详述
[0039]
下文对优选实施方案的描述本质上仅是示例性的，并不旨在限制本发明、其应用或用途。
[0040]
正如通篇所使用的，将范围用作描述范围内的每个和各个值的速记。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献以其全部引入文中作为参考。如果本公开书中的定义与引用的参考文献中的定义发生冲突，则以本公开书为准。
[0041]
除非另有规定，否则本文和本说明书中其他地方表达的所有百分比和量应理解为指重量百分比。给出的量基于材料的有效重量(active weight)。
[0042]
盐酸盐
[0043]
在第一实施方案中，本发明提供盐酸盐形式的d
2-卢美哌隆(盐1)。因此，本发明提供下述：
[0044]
1.1.固体形式的盐1。
[0045]
1.2.晶体形式例如干燥晶体形式的盐1或1.1。
[0046]
1.3.盐1.2，其为均一晶体形式的，不含或基本不含其它形式，例如不含或者基本不含无定形形式，诸如小于10wt.％，优选小于大约5wt.％，更优选小于大约2wt.％，仍优选小于大约1wt.％，仍优选小于大约0.1％，最优选小于大约0.01wt.％的无定形形式。
[0047]
1.4.晶体形式的盐1的任何上述形式，当从盐酸和d
2-卢美哌隆的混合物例如在有机溶剂中结晶时，所述有机溶剂例如包含甲苯、乙酸乙酯、cpme或其混合物；例如，其中盐酸和d
2-卢美哌隆是大约1:1的摩尔比，并且溶剂是甲苯或cpme，任选地，d
2-卢美哌隆的浓度是至少150g/l或者至少200g/l。
[0048]
1.5.盐1的任何上述形式，其是溶剂合物，例如乙酸乙酯、cpme或甲苯溶剂合物。
[0049]
1.6.盐1的任何上述形式，其不是溶剂合物。
[0050]
1.7.盐1的任何上述形式，其是水合物。
[0051]
1.8.盐1的任何上述形式，其不是水合物。
[0052]
1.9.盐1的任何上述形式，其通过盐酸与d
2-卢美哌隆游离碱以大约1:1摩尔比结合而形成。
[0053]
1.10.盐1的任何上述形式，其中dsc分析显示(a)两个吸热事件，在大约111℃和大约290℃；例如其中dsc/tga分析显示第一个吸热事件在
[0054]
t
onset
＝101.9℃，t
peak
＝110.9℃和δe＝-18.4j/g，而第二个在t
onset
＝278.7℃，t
peak
＝290.0℃和δe＝-148.6j/g；或者(b)两个吸热事件，在大约108℃和大约290℃；例如其中dsc/tga分析显示第一个吸热事件在
[0055]
t
onset
＝93.6℃，t
peak
＝108.0℃和δe＝-30.0j/g，而第二个在t
onset
＝277.5℃，
[0056]
t
peak
＝289.9℃和δe＝-146.3j/g。
[0057]
1.11.晶体形式的盐1的任何上述形式，其具有对应于下表的d-间距和/或角度(2-θ)值例如至少5个或至少6个或至少7个或至少8个所述值的x-射线粉末衍射图谱，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如由于x射线波长的变化而产生的2θ偏移，例如其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生，例如包含至少相对强度为至少0.4诸如至少0.5、诸如至少0.6的那些峰，例如包含表(a)的峰9、13、15、22、23和25或表(b)的峰6、10、17、18、20和21：
[0058]
(a)
[0059]
hcl盐晶体(多晶型物1)的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0060][0061][0062]
或者
[0063]
(b)：
[0064]
hcl盐晶体(多晶型物2)的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0065][0066][0067]
1.12.晶体形式的盐1的任何上述形式，其具有对应于图1(a)或图1(b)的x-射线粉末衍射图，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如x射线波长差异而产生的2θ偏移，例如使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生的对应于图1(a)或图1(b)的x-射线粉末衍射图。
[0068]
1.13.晶体形式的盐1的任何上述形式，其具有含有选自下述角度(2-θ)值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述角度(2-θ)值选自(a)大约5.24、5.71、10.51、11.68、12.04、12.95、14.98、15.76、16.24、16.50、17.66、18.94、19.71、
20.97、21.60、22.15、23.91和26.70，或者(b)5.10、10.43、11.38、11.94、13.07、14.99、16.13、19.58、21.41、22.25、23.98，24.50和26.60，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0069]
1.14.晶体形式的盐1的任何上述形式，其具有含有选自下述d-间距值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述d-间距值选自(a)大约16.85、15.47、8.41、7.57、7.34、6.83、5.91、5.62、5.46、5.37、5.02、4.68、4.50、4.23、4.11、4.01、3.72和3.34或者(b)大约17.33、8.48、7.77、7.40、6.77、5.90、5.49、4.53、4.15、3.99、3.71、3.63和3.35，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0070]
1.15.晶体形式的盐1的任何上述形式，其具有含有至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述峰具有1.13和1.14的组(a)或者1.13和1.14的组(b)中提供的角度(2-θ)值和/或d-间距值。
[0071]
1.16.晶体形式的盐1的任何上述形式，其具有含有实施方案1.11的表(a)或(b)中提供的相对角度(2-θ)值的x-射线粉末衍射图，其中所述值移位至多+/-0.2
°
，例如其中所述值基本上一致地移位至多+/-0.2
°
。
[0072]
1.17.盐1的任何上述形式，其中所述盐具有大于70％、优选大于80％、更优选大于90％、并最优选大于95％的非对映体过量。
[0073]
1.18.盐1的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有大于自然掺入的氘(即大于0.0156％)。
[0074]
1.19.盐1的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有实质上大于自然掺入的氘(例如大于0.1％或大于0.5％或大于1％或大于5％)。
[0075]
1.20.盐1的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有大于
[0076]
50％的氘掺入(即大于50原子％的d)，例如大于60％或大于70％或大于
[0077]
80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或大于99％。
[0078]
1.21.盐1的任何上述形式，其显示1.1-1.20中所述的特征的任何组合。在另一实施方案中，本发明提供生产盐1的方法(方法1)，其包含：
[0079]
(a)使游离碱d
2-卢美哌隆与盐酸反应，例如与有机溶剂一起，例如所述有机溶剂包含甲苯、乙酸乙酯、cpme或其混合物；例如其中盐酸与d
2-卢美哌隆游离碱的摩尔比为大约1:1，并且溶剂是甲苯或cpme，任选其中d
2-卢美哌隆的浓度是至少150g/l或者至少200g/l；和
[0080]
(b)回收由此形成的盐酸盐，例如回收根据上文盐1及其下述项中任一项的盐酸盐。
[0081]
在另一实施方案中，本发明提供纯化游离或盐形式d
2-卢美哌隆的方法，所述方法包含使d
2-卢美哌隆粗溶液与盐酸反应，并例如根据方法1回收由此形成的盐酸盐，并且任选地将盐酸盐转化回d
2-卢美哌隆游离碱或另外的盐形式。
[0082]
在另一实施方案中，本发明提供盐酸在分离和/或纯化d
2-卢美哌隆的方法中的用途。
[0083]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐1，例如盐1.1-1.21中的任何一种。
[0084]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐1，例如盐1.1-1.21中的任何一种，其中所述盐1主要或完全或基本上完全为干燥的晶体形式。
[0085]
在一特定实施方案中，本发明提供注射储库形式的药物组合物，以提供d
2-卢美哌隆的缓释，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐1，例如盐1.1-1.21中的任何一种。
[0086]
在另一实施方案中，本发明提供盐1例如盐1.1-1.21中的任何一种或者包含盐1例如盐1.1-1.21中的任何一种的药物组合物，其用于治疗与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关的或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况，例如选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍(major depressive disorder))、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆(例如阿尔茨海默病)、与痴呆相关(例如与阿尔茨海默病相关)的症状或病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症。与痴呆(例如阿尔茨海默病)相关的具体症状或病症包括焦虑、躁动、攻击性、认知功能障碍和记忆障碍(memory impairment)。
[0087]
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗患有与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关的或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况的人的方法，所述疾病或异常情况例如是选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆、与痴呆相关的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症，所述方法包含向需要其的患者给药治疗有效量的盐1及其下述项中的任何一种。
[0088]
单-甲苯磺酸盐
[0089]
在另一实施方案中，本发明提供d
2-卢美哌隆单甲苯磺酸盐形式(盐2)。因此，本发明提供下述：
[0090]
2.1.固体形式的盐2。
[0091]
2.2.晶体形式例如干燥晶体形式的盐2或2.1。
[0092]
2.3.盐2.2，其为均一晶体形式的，不含或基本不含其它形式，例如不含或者基本不含无定形形式，诸如小于10wt.％，优选小于大约5wt.％，更优选小于大约2wt.％，仍优选小于大约1wt.％，仍优选小于大约0.1％，最优选小于大约0.01wt.％的无定形形式。
[0093]
2.4.晶体形式的盐2的任何上述形式，当由甲苯磺酸和d
2-卢美哌隆的混合物例如在有机溶剂中结晶时，所述有机溶剂例如包含2-丁酮；例如，其中甲苯磺酸和d
2-卢美哌隆是大约1:1的摩尔比，溶剂是2-丁酮，并且d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或至少65g/l或者至少100g/l。
[0094]
2.5.盐2的任何上述形式，其是溶剂合物，例如2-丁酮溶剂合物。
[0095]
2.6.盐2的任何上述形式，其不是溶剂合物。
[0096]
2.7.盐2的任何上述形式，其是水合物。
[0097]
2.8.盐2的任何上述形式，其不是水合物。
[0098]
2.9.盐2的任何上述形式，其通过甲苯磺酸与d
2-卢美哌隆游离碱以大约1:1摩尔比结合而形成的。
[0099]
2.10.盐2的任何上述形式，其中dsc分析显示1个吸热事件，在大约
[0100]
181℃；例如其中dsc/tga分析显示吸热事件在t
onset
＝179.2℃，
[0101]
t
peak
＝180.9℃和δe＝-77.1j/g；任选地，其中dsc分析显示一放热事件在大约277℃；例如，其中dsc/tga分析显示放热事件在t
onset
＝277.1℃，t
peak
＝285.3℃和δe＝+151.5j/g。
[0102]
2.11.晶体形式的盐2的任何上述形式，其具有对应于下表的d-间距和/或角度(2-θ)值(例如至少5个或至少6个或至少7个或至少8个所述值)的x-射线粉末衍射图谱，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如由于x射线波长的变化而产生的2θ偏移，例如其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生，例如其包含至少相对强度为至少0.3诸如至少0.35、诸如至少0.4的那些峰，例如其包含峰3、6、14、19和28：
[0103]
单甲苯磺酸盐晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0104]
[0105][0106]
2.12.晶体形式的盐2的任何上述形式，其具有对应于图2的x-射线粉末衍射图，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如x射线波长差异而产生的2θ偏移，例如使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生的对应于图2的x-射线粉末衍射图。
[0107]
2.13.晶体形式的盐2的任何上述形式，其具有含有选自下述角度(2-θ)值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述角度(2-θ)值选自大约5.68、11.38、12.10、13.33、15.81、16.04、16.45、17.05、18.17、19.00、19.95、21.67、22.59、22.81、23.48和24.31，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍
射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0108]
2.14.晶体形式的盐2的任何上述形式，其具有含有选自下述d-间距值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述d-间距值选自大约15.55、7.77、7.31、6.64、5.60、5.52、5.39、5.20、4.88、4.45、4.10、3.93、3.89、3.79和3.66，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0109]
2.15.晶体形式的盐2的任何上述形式，其具有含有至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述峰具有2.13和2.14提供的角度(2-θ)值和/或d-间距值。
[0110]
2.16.晶体形式的盐2的任何上述形式，其具有包含实施方案2.11的表中提供的相对角度(2-θ)值的x-射线粉末衍射图，其中所述值移位至多+/-0.2
°
，例如其中所述值基本上一致地移位至多+/-0.2
°
。
[0111]
2.17.盐2的任何上述形式，其中所述盐具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，并最优选大于95％的非对映体过量。
[0112]
2.18.盐2的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有大于自然掺入的氘(即大于0.0156％)。
[0113]
2.19.盐2的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有实质上大于自然掺入的氘(例如大于0.1％或大于0.5％或大于1％或大于5％)。
[0114]
2.20.盐2的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有大于
[0115]
50％的掺入氘(即大于50原子％的d)，例如大于60％或大于70％或大于
[0116]
80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或大于99％。
[0117]
2.21.盐2的任何上述形式，其显示2.1-2.20中所述的特征的任何组合。
[0118]
在另一实施方案中，本发明提供生产盐2的方法(方法2)，其包含：
[0119]
(a)使游离碱d
2-卢美哌隆与甲苯磺酸反应，例如与有机溶剂一起，例如所述有机溶剂包含2-丁酮；例如其中甲苯磺酸与d
2-卢美哌隆游离碱的摩尔比为大约1:1，并且溶剂是2-丁酮，并且任选地，其中d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或者至少65g/l或者至少100g/l；
[0120]
(b)回收由此形成的单-甲苯磺酸盐，例如回收根据上文盐2及其下述项中任一项的单-甲苯磺酸盐。
[0121]
在另一实施方案中，本发明提供纯化游离或盐形式d
2-卢美哌隆的方法，所述方法包含使d
2-卢美哌隆粗溶液与甲苯磺酸反应，并回收由此形成的甲苯磺酸盐(例如根据方法2)，并且任选地，将甲苯磺酸盐转化回d
2-卢美哌隆游离碱或另外的盐形式。
[0122]
在另一实施方案中，本发明提供甲苯磺酸在分离和/或纯化d
2-卢美哌隆的方法中的用途，其中甲苯磺酸与d
2-卢美哌隆游离碱的摩尔比为大约1:1。
[0123]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐2，例如盐2.1-2.21中的任何一种。
[0124]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐2，例如盐2.1-2.21中的任何一种，其中所述盐2主要或完全或基本上完全为干燥的晶体形式。
[0125]
在一特定实施方案中，本发明提供注射储库形式的药物组合物，以提供d
2-卢美哌隆的缓释，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐2，例如盐2.1-2.21中的任何一种。
[0126]
在另一实施方案中，本发明提供盐2例如盐2.1-2.21中的任何一种或者包含盐2例如盐2.1-2.21中任何一种的药物组合物，其用于治疗与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关的或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况，例如选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆(例如阿尔茨海默病)、与痴呆相关(例如与阿尔茨海默病相关)的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症。与痴呆(例如阿尔茨海默病)相关的具体症状或病症包括焦虑、躁动、攻击性、认知功能障碍和记忆障碍。
[0127]
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗患有与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况的人的方法，所述疾病或异常情况例如选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆、与痴呆相关的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症，所述方法包含向需要其的患者给药治疗有效量的盐2及其下述项中的任何一种。
[0128]
双-甲苯磺酸盐
[0129]
在另一实施方案中，本发明提供双-甲苯磺酸盐形式的d
2-卢美哌隆(盐3)。因此，本发明提供下述：
[0130]
3.1.固体形式的盐3。
[0131]
3.2.晶体形式例如干燥晶体形式的盐3或3.1。
[0132]
3.3.盐3.2，其为均一晶体形式的，不含或基本不含其它形式，例如不含或者基本不含无定形形式，诸如小于10wt.％，优选小于大约5wt.％，更优选小于大约2wt.％，仍优选小于大约1wt.％，仍优选小于大约0.1％，最优选小于大约0.01wt.％的无定形形式。
[0133]
3.4.晶体形式的盐3的任何上述形式，当由甲苯磺酸和d
2-卢美哌隆的混合物例如在有机溶剂中结晶时，所述有机溶剂例如包含2-丁酮；例如，其中甲苯磺酸和d
2-卢美哌隆是大约1:2的摩尔比，溶剂是2-丁酮，并且d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或至少65g/l或者至少100g/l。
[0134]
3.5.盐3的任何上述形式，其是溶剂合物，例如2-丁酮溶剂合物。
[0135]
3.6.盐3的任何上述形式，其不是溶剂合物。
[0136]
3.7.盐3的任何上述形式，其是水合物。
[0137]
3.8.盐3的任何上述形式，其不是水合物。
[0138]
3.9.盐3的任何上述形式，其通过甲苯磺酸与d
2-卢美哌隆游离碱以大约2:1摩尔比结合而形成。
[0139]
3.10.盐3的任何上述形式，其中dsc分析显示1个吸热事件，在大约
[0140]
187℃；例如其中dsc/tga分析显示吸热事件在t
onset
＝181.6℃，
[0141]
t
peak
＝186.6℃和δe＝-84.4j/g；任选地，其中dsc分析显示一放热事件在大约261℃；例如，其中dsc/tga分析显示放热事件在
[0142]
t
onset
＝235.0℃，t
peak
＝261.1℃和δe＝+331.5j/g。
[0143]
3.11.晶体形式的盐3任何上述形式，其具有对应于下表的d-间距和/或角度(2-θ)值(例如至少5个或至少6个或至少7个或至少8个所述值)的x-射线粉末衍射图谱，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如由于x射线波长的变化而产生的2θ偏移，例如其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生，例如其包含至少相对强度为至少0.2诸如至少0.3、诸如至少0.4的那些峰，例如其包含峰10、13、19和20：
[0144]
双甲苯磺酸盐晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0145]
[0146][0147]
3.12.晶体形式的盐3的任何上述形式，其具有对应于图3的x-射线粉末衍射图，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如x射线波长差异而产生的2θ偏移，例如使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生的对应于图3的x-射线粉末衍射图。
[0148]
3.13.晶体形式的盐3的任何上述形式，其具有含有选自下述角度(2-θ)值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述角度(2-θ)值选自大约4.15、10.40、14.16、14.51、14.91、15.38、15.90、16.47、17.10、17.94、18.68、20.40、20.73、23.97和27.34，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0149]
3.14.晶体形式的盐3的任何上述形式，其具有含有选自下述d-间距值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述d-间距值选自大约21.29、8.50、6.25、6.10、5.94、5.76、5.57、5.38、5.18、4.94、4.75、4.35、4.28、3.71和3.26，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0150]
3.15.晶体形式的盐3的任何上述形式，其具有含有至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述峰具有3.13和3.14提供的角度(2-θ)值和/或d-间距值。
[0151]
3.16.晶体形式的盐3的任何上述形式，其具有包含实施方案3.11的表中提供的相对角度(2-θ)值的x-射线粉末衍射图，其中所述值移位至多+/-0.2
°
，例如其中所述值基本上一致地移位至多+/-0.2
°
。
[0152]
3.17.盐3的任何上述形式，其中所述盐具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，并最优选大于95％的非对映体过量。
[0153]
3.18.盐3的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有大于自然掺入的氘(即大于0.0156％)。
[0154]
3.19.盐3的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有实质上大于自然掺入的氘(例如大于0.1％或大于0.5％或大于1％或大于5％)。
[0155]
3.20.盐3的任何上述形式，其中所述盐在结构的所示氘代位置含有大于
[0156]
50％的掺入氘(即大于50原子％的d)，例如大于60％或大于70％或大于
[0157]
80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或大于99％。
[0158]
3.21.盐3的任何上述形式，其显示3.1-3.20中所述的特征的任何组合。
[0159]
在另一实施方案中，本发明提供生产盐3的方法(方法3)，其包含：
[0160]
(a)使游离碱d2-卢美哌隆与甲苯磺酸反应，例如与有机溶剂一起，例如所述有机溶剂包含2-丁酮；例如其中甲苯磺酸与d
2-卢美哌隆游离碱的摩尔比为大约1:1，并且溶剂是2-丁酮，并且任选地，其中d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或者至少65g/l或者至少100g/l；和
[0161]
(b)回收由此形成的双-甲苯磺酸盐，例如回收根据上文盐3及其下述项中任一项的双-甲苯磺酸盐。
[0162]
在另一实施方案中，本发明提供纯化游离或盐形式d
2-卢美哌隆的方法，所述方法包含使d
2-卢美哌隆粗溶液与甲苯磺酸反应，并回收由此形成的双-甲苯磺酸盐(例如根据方法3)，并且任选地，将甲苯磺酸盐转化回d
2-卢美哌隆游离碱或转化至其它盐形式。
[0163]
在另一实施方案中，本发明提供甲苯磺酸在分离和/或纯化d
2-卢美哌隆的方法中的用途，其中甲苯磺酸与d
2-卢美哌隆游离碱的摩尔比为大约1:1或大约2:1。
[0164]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐3，例如盐3.1-3.21中的任何一种。
[0165]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐3，例如盐3.1-3.21中的任何一种，其中所述盐3主要或完全或基本上完全为干燥的晶体形式。
[0166]
在一特定实施方案中，本发明提供注射储库形式的药物组合物，以提供d
2-卢美哌隆的缓释，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的盐3，例如盐3.1-3.21中的任何一种。
[0167]
在另一实施方案中，本发明提供盐3例如盐3.1-3.21中的任何一种或者包含盐3例如盐3.1-3.21中任何一种的药物组合物，其用于治疗与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况，例如选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆(例如阿尔茨海默病)、与痴呆(例如与阿尔茨海默病)相关的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症。与痴呆(例如阿尔茨海默病)相关的具体症状或病症包括焦虑、躁动、攻击性、认知功能障碍和记忆障碍。
[0168]
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗患有与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况的人的方法，所述疾病或异常情况例如是选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆、与痴呆相关的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症，所述方法包含向需要其的患者给药治疗有效量的盐3及其下述项中的任何一种。
[0169]
游离碱-异烟酰胺共晶体
[0170]
在另一实施方案中，本发明提供与异烟酰胺的共晶体形式的d
2-卢美哌隆(共晶体
1)。因此，本发明提供下述：
[0171]
1.1.固体形式的共晶体1。
[0172]
1.2.晶体形式例如干燥晶体形式的共晶体1或1.1。
[0173]
1.3.共晶体1.2，其为均一晶体形式的，不含或基本不含其它形式，例如不含或者基本不含无定形形式，诸如小于10wt.％，优选小于大约5wt.％，更优选小于大约2wt.％，仍优选小于大约1wt.％，仍优选小于大约0.1％，
[0174]
最优选小于大约0.01wt.％的无定形形式。
[0175]
1.4.共晶体1的任何上述形式，当由异烟酰胺和d
2-卢美哌隆游离碱的混合物例如在有机溶剂中结晶时，所述有机溶剂例如包含甲醇；例如，其中异烟酰胺和d
2-卢美哌隆是大约1:1或1:2的摩尔比，溶剂是甲醇，并且d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或至少100g/l或者至少200g/l，并且任选地，其中共晶体是从甲醇中结晶的。
[0176]
1.5.共晶体1的任何上述形式，其是溶剂合物，例如甲醇溶剂合物。
[0177]
1.6.共晶体1的任何上述形式，其不是溶剂合物。
[0178]
1.7.共晶体1的任何上述形式，其是水合物。
[0179]
1.8.共晶体1的任何上述形式，其不是水合物。
[0180]
1.9.共晶体1的任何上述形式，其通过异烟酰胺与d
2-卢美哌隆游离碱以大约1:1或2:1摩尔比结合而形成。
[0181]
1.10.共晶体1的任何上述形式，其中dsc分析显示1个吸热事件，在大约151℃；例如其中dsc/tga分析显示吸热事件在t
onset
＝143.2℃，
[0182]
t
peak
＝150.7℃和δe＝-55.3j/g。
[0183]
1.11.晶体形式的共晶体1的任何上述形式，其具有对应于下表的d-间距和/或角度(2-θ)值(例如至少5个或至少6个或至少7个或至少8个所述值)的x-射线粉末衍射图谱，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如由于x射线波长的变化而产生的2θ偏移，例如其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生，例如其包含至少相对强度为至少0.5诸如至少0.7、诸如至少0.9的那些峰，例如其包含峰7：
[0184]
游离碱-异烟酰胺共晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0185][0186][0187]
1.12.晶体形式的共晶体1的任何上述形式，其具有对应于图4的x-射线粉末衍射图，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如x射线波长差异而产生的2θ偏移，例如使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生的对应于图4的x-射线粉末衍射图。
[0188]
1.13.晶体形式的共晶体1的任何上述形式，其具有含有至少1个峰(在大约22.91角度(2-θ)值)的x-射线粉末衍射图，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成，任选地，其中所述峰是唯一的主峰(例如所有其他峰具有小于3.0％的相对强度)。
[0189]
1.14.晶体形式的共晶体1的任何上述形式，其具有含有至少1个峰(d-间距值为大约3.88)的x-射线粉末衍射图，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成，任选地，其中所述峰是唯一的主峰(例如所有其他峰具有小于3.0％的相对强度)。
[0190]
1.15.晶体形式的共晶体1的任何上述形式，其具有包含唯一峰的x-射线粉末衍射图，所述峰具有1.13和1.14提供的角度(2-θ)值和/或d-间距值。
[0191]
1.16.晶体形式的共晶体1的任何上述形式，其具有包含实施方案1.11的表中提供的相对角度(2-θ)值的x-射线粉末衍射图，其中所述值移位至多+/-0.2
°
，例如其中所述值基本上一致地移位至多+/-0.2
°
。
[0192]
1.17.共晶体1的任何上述形式，其中所述共晶体具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，并最优选大于95％的非对映体过量。
[0193]
1.18.共晶体1的任何上述形式，其中所述共晶体在结构的所示氘代位置含有大于自然掺入的氘(即大于0.0156％)。
[0194]
1.19.共晶体1的任何上述形式，其中所述共晶体在结构的所示氘代位置含有实质上大于自然掺入的氘(例如大于0.1％或大于0.5％或大于1％或大于5％)。
[0195]
1.20.共晶体1的任何上述形式，其中所述共晶体在结构的所示氘代位置含有大于50％的掺入氘(即大于50原子％的d)，例如大于60％或大于70％
[0196]
或大于80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或大于99％。
[0197]
1.21.共晶体1的任何上述形式，其显示1.1-1.20中所述的特征的任何组合。
[0198]
在另一实施方案中，本发明提供生产共晶体1的方法(方法4)，其包含：
[0199]
(a)使游离碱d
2-卢美哌隆与异烟酰胺反应，例如与有机溶剂一起，例如所述有机溶剂包含2-丁酮；例如其中异烟酰胺与d
2-卢美哌隆游离碱的摩尔比为大约1:1或2:1，并且溶剂是甲醇，并且任选地，其中d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或者至少100g/l或者至少200g/l；和
[0200]
(b)除去溶剂，并回收由此形成的共晶体，例如回收根据上文共晶体1及其下述项中任一项的异烟酰胺共晶体。
[0201]
在另一实施方案中，本发明提供纯化游离或盐形式d
2-卢美哌隆的方法，所述方法包含使d
2-卢美哌隆游离碱与异烟酰胺结合，并回收由此形成的共晶体(例如根据方法4)，并且任选地，将共晶体转化回d
2-卢美哌隆游离碱或转化为另一种盐形式。
[0202]
在另一实施方案中，本发明提供异烟酰胺在分离和/或纯化d
2-卢美哌隆的方法中的用途。
[0203]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的共晶体1，例如共晶体1.1-1.21中的任何一种。
[0204]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的共晶体1，例如共晶体1.1-1.21中的任何一种，其中所述共晶体1主要或完全或基本上完全为干燥的晶体形式。
[0205]
在一特定实施方案中，本发明提供注射储库形式的药物组合物，以提供d
2-卢美哌隆的缓释，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的共晶体1，例如共晶体1.1-1.21中的任何一种。
[0206]
在另一实施方案中，本发明提供共晶体1例如共晶体1.1-1.21中的任何一种或者包含共晶体1例如共晶体1.1-1.21中任何一种的药物组合物，其用于治疗与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况，例如选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆(例如阿尔茨海默病)、与痴呆相关(例如与阿尔茨海默病相关)的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症。与痴呆(例如阿尔茨海默病)相关的具体症状或病症包括焦虑、躁动、攻击性、认知功能障碍和记忆障碍。
[0207]
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗患有与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况的人的方法，所述疾病或异常情况例如是选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺
陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆、与痴呆相关的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症，所述方法包含向需要其的患者给药治疗有效量的共晶体1及其下述项中的任何一种。
[0208]
甲苯磺酸盐-赖氨酸共晶体
[0209]
在另一实施方案中，本发明提供与l-赖氨酸游离碱的共晶体形式的d
2-卢美哌隆甲苯磺酸盐(共晶体2)。因此，本发明提供下述：
[0210]
2.1.固体形式的共晶体2。
[0211]
2.2.晶体形式例如干燥晶体形式的共晶体2或2.1。
[0212]
2.3.共晶体2.2，其为均一晶体形式的，不含或基本不含其它形式，例如不含或者基本不含无定形形式，诸如小于10wt.％，优选小于大约5wt.％，更优选小于大约2wt.％，仍优选小于大约1wt.％，仍优选小于大约0.1％，
[0213]
最优选小于大约0.01wt.％的无定形形式。
[0214]
2.4.共晶体2的任何上述形式，当由l-赖氨酸游离碱与d
2-卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如单-甲苯磺酸盐)的混合物例如在有机溶剂中结晶时，所述有机溶剂例如包含甲醇；例如，其中l-赖氨酸游离碱与d
2-卢美哌隆是大约1:1的摩尔比，溶剂是甲醇，并且d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或至少80g/l，并且任选地，其中共晶体是从甲醇中结晶的。
[0215]
2.5.共晶体2的任何上述形式，其是溶剂合物，例如甲醇溶剂合物。
[0216]
2.6.共晶体2的任何上述形式，其不是溶剂合物。
[0217]
2.7.共晶体2的任何上述形式，其是水合物。
[0218]
2.8.共晶体2的任何上述形式，其不是水合物。
[0219]
2.9.共晶体2的任何上述形式，其由l-赖氨酸游离碱与d
2-卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如单-甲苯磺酸盐)以1:1摩尔比结合而形成。
[0220]
2.10.共晶体2的任何上述形式，其中dsc分析显示2个吸热事件，在大约204℃和222℃；例如其中dsc/tga分析显示第一个吸热事件在
[0221]
t
onset
＝193.1℃，t
peak
＝203.1℃和δe＝-72.2j/g，并且第二个吸热事件在
[0222]
t
onset
＝188.8℃，t
peak
＝221.7℃和δe＝-109.3j/g。
[0223]
2.11.晶体形式的共晶体2的任何上述形式，其具有对应于下表的d-间距和/或角度(2-θ)值(例如至少5个或至少6个或至少7个或至少8个所述值)的x-射线粉末衍射图谱，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如由于x射线波长的变化而产生的2θ偏移，例如其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生，例如其包含至少相对强度为至少0.2诸如至少0.3、诸如至少0.4的那些峰，例如其包含峰2、11、14和20：
[0224]
甲苯磺酸盐-赖氨酸共晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0225][0226][0227]
2.12.晶体形式的共晶体2的任何上述形式，其具有对应于图5的x-射线粉末衍射图，例如考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，例如x射线波长差异而产生的2θ偏移，例如使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪产生的对应于图5的x-射线粉末衍射图。
[0228]
2.13.晶体形式的共晶体2的任何上述形式，其具有含有选自下述角度(2-θ)值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述角度(2-θ)值选自大
约9.54、11.52、14.97、15.44、18.18、20.00、20.18、22.39、22.71、24.86、25.91和30.21，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0229]
2.14.晶体形式的共晶体2的任何上述形式，其具有含有选自下述d-间距值的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述d-间距值选自大约9.27、7.67、5.91、5.73、4.87、4.44、4.40、3.97、3.91、3.58、3.44和2.96，考虑样品纯度和仪器差异引起的潜在变化，其中所述x-射线粉末衍射图使用具有铜阳极和镍滤光器的x-射线衍射仪生成。
[0230]
2.15.晶体形式的共晶体2的任何上述形式，其具有包含至少5个或至少6个或至少7个或至少8个峰的x-射线粉末衍射图，所述峰具有2.13和2.14提供的角度(2-θ)值和/或d-间距值。
[0231]
2.16.晶体形式的共晶体2的任何上述形式，其具有包含实施方案2.11的表中提供的相对角度(2-θ)值的x-射线粉末衍射图，其中所述值移位至多+/-0.2
°
，例如其中所述值基本上一致地移位至多+/-0.2
°
。
[0232]
2.17.共晶体2的任何上述形式，其中所述共晶体具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，并最优选大于95％的非对映体过量。
[0233]
2.18.共晶体2的任何上述形式，其中所述共晶体在结构的所示氘代位置含有大于自然掺入的氘(即大于0.0156％)。
[0234]
2.19.共晶体2的任何上述形式，其中所述共晶体在结构的所示氘代位置含有实质上大于自然掺入的氘(例如大于0.1％或大于0.5％或大于1％或大于5％)。
[0235]
2.20.共晶体2的任何上述形式，其中所述共晶体在结构的所示氘代位置含有大于50％的掺入氘(即大于50原子％的d)，例如大于60％或大于70％
[0236]
或大于80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或大于99％。
[0237]
2.21.共晶体2的任何上述形式，其显示2.1-2.20中所述的特征的任何组合。在另一实施方案中，本发明提供生产共晶体2的方法(方法5)，其包含：
[0238]
(a)使d
2-卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如单-甲苯磺酸盐)与l-赖氨酸游离碱结合，例如与有机溶剂一起，例如所述有机溶剂包含甲醇；例如其中d
2-卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如单-甲苯磺酸盐)与l-赖氨酸游离碱的摩尔比为大约1:1，并且溶剂是甲醇，并且任选地，其中d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或者至少80g/l；和
[0239]
(b)除去溶剂，并回收由此形成的共晶体，例如回收根据上文共晶体2及其下述项中任一项的赖氨酸共晶体。
[0240]
在另一实施方案中，本发明提供纯化游离或盐形式d
2-卢美哌隆的方法，所述方法包含使d
2-卢美哌隆甲苯磺酸盐(例如单-甲苯磺酸盐)与l-赖氨酸游离碱结合，并回收由此形成的共晶体(例如根据方法5)，并且任选地，将共晶体转化回d
2-卢美哌隆游离碱或转化为另一种盐形式。
[0241]
在另一实施方案中，本发明提供l-赖氨酸游离碱在分离和/或纯化d
2-卢美哌隆方法中的用途。
[0242]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或
载体组合或联合的作为活性成分的共晶体2，例如共晶体2.1-2.21中的任何一种。
[0243]
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的共晶体2，例如共晶体2.1-2.21中的任何一种，其中所述共晶体2主要或完全或基本上完全为干燥的晶体形式。
[0244]
在一特定实施方案中，本发明提供注射储库形式的药物组合物，以提供d
2-卢美哌隆的缓释，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合或联合的作为活性成分的共晶体2，例如共晶体2.1-2.21中的任何一种。
[0245]
在另一实施方案中，本发明提供共晶体2例如共晶体2.1-2.21中的任何一种或者包含共晶体2例如共晶体2.1-2.21中任何一种的药物组合物，其用于治疗与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况，例如选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆(例如阿尔茨海默病)、与痴呆(例如与阿尔茨海默病)相关的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症。与痴呆(例如阿尔茨海默病)相关的具体症状或病症包括焦虑、躁动、攻击性、认知功能障碍和记忆障碍。
[0246]
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗患有与5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路相关或由5-ht
2a
受体、血清素转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2受体信号通路介导的疾病或异常情况的人的方法，所述疾病或异常情况是例如选自肥胖症、厌食症、暴食症、抑郁症(例如双相抑郁或重性抑郁障碍)、焦虑症、精神病、精神分裂症(尤其是精神分裂症的残余症状和/或阴性症状)、偏头痛、强迫症、性障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍、与头痛相关的病患、社交恐惧症、痴呆、与痴呆相关的病症、急性焦虑和急性抑郁症的病症，所述方法包含向需要其的患者给药治疗有效量的共晶体2及其下述项中的任何一种。
[0247]
其他盐类和共晶体类
[0248]
在另一实施方案中，本发明提供：
[0249]
(1)1-(4-氟苯基)-4-((6br,10as)-3-(d
3-甲基)-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基)丁烷-1-酮(d
3-卢美哌隆)，
[0250]
(2)2-2,-d
2-1-(4-氟苯基)-4-((6br,10as)-3-(d
3-甲基)-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基)丁烷-1-酮(d
5-卢美哌隆)，
[0251]
(3)1,1,2,2-d
4-1-(4-氟苯基)-4-((6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基)丁烷-1-酮(d
4-卢美哌隆)，或者
[0252]
(4)1,1,2,2-d
4-1-(4-氟苯基)-4-((6br,10as)-3-(d
3-甲基)-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基)丁烷-1-酮(d
7-卢美哌隆)，其为稳定盐或共晶体(盐或共晶体4)形式的。本发明还提供下述：
[0253]
4.1.固体形式的盐或共晶体4。
[0254]
4.2.晶体形式例如干燥晶体形式的盐或共晶体4。
[0255]
4.3.盐或共晶体4，其为均一晶体形式的，不含或基本不含其它形式，例如不含或者基本不含无定形形式，诸如小于10wt.％，优选小于大约5wt.％，更优选小于大约2wt.％，仍优选小于大约1wt.％，仍优选小于大约0.1％，最优选小于大约0.01wt.％的无定形形式。
[0256]
4.4.盐或共晶体4，其中盐或共晶体是选自盐酸盐、单-甲苯磺酸盐和双-甲苯磺酸盐的盐。
[0257]
4.5.盐或共晶体4.4，当由盐酸或甲苯磺酸与d
3-卢美哌隆、d
5-卢美哌隆、d
4-卢美哌隆或d
7-卢美哌隆的混合物例如在有机溶剂中结晶时，所述有机溶剂例如包含甲醇、乙酸乙酯、甲苯、cpme或2-丁酮；例如，其中酸和氘代卢美哌隆的摩尔比为大约1:1或1:2，并且d
2-卢美哌隆的浓度是至少50g/l或至少65g/l或至少100g/l或者至少200g/l。
[0258]
4.6.盐或共晶体4，其中盐或共晶体是游离碱-异烟酰胺共晶体或甲苯磺酸盐-赖氨酸共晶体。
[0259]
4.7.盐或共晶体4.6，当由赖氨酸游离碱与d
3-卢美哌隆、d
5-卢美哌隆、d
4-卢美哌隆或d
7-卢美哌隆游离碱或甲苯磺酸盐(例如单甲苯磺酸盐)的混合物例如在有机溶剂中结晶时，所述有机溶剂例如包含甲醇；例如，其中赖氨酸游离碱或异烟酰胺和氘代卢美哌隆的摩尔比为大约1:1，溶剂是甲醇，并且氘代卢美哌隆的浓度是至少50g/l或至少65g/l或至少100g/l或者至少200g/l。
[0260]
4.8.盐或共晶体4的任何上述形式，其是溶剂合物。
[0261]
4.9.盐或共晶体4的任何上述形式，其不是溶剂合物。
[0262]
4.10.盐或共晶体4的任何上述形式，其是水合物。
[0263]
4.11.盐或共晶体4的任何上述形式，其不是水合物。
[0264]
4.12.盐或共晶体4的任何上述形式，其中盐或共晶体具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，并最优选大于95％的非对映体过量。
[0265]
4.13.盐或共晶体4的任何上述形式，其中所述盐或共晶体在结构的所示氘代位置含有大于自然掺入的氘(即大于0.0156％)。
[0266]
4.14.盐或共晶体4的任何上述形式，其中所述盐或共晶体在结构的所示氘代位置含有实质上大于自然掺入的氘(例如大于0.1％或大于0.5％或大于1％或大于5％)。
[0267]
4.15.盐或共晶体4的任何上述形式，其中所述盐或共晶体在结构的所示氘代位置含有大于50％的掺入氘(即大于50原子％的d)，例如大于60％
[0268]
或大于70％或大于80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或大于99％。
[0269]
4.16.盐或共晶体4的任何上述形式，其显示4.1-4.15中所述的特征的任何组合。
[0270]
在另一实施方案中，本发明提供生产盐或共晶体4的方法(方法6)，其包含：
[0271]
(a)使d
3-卢美哌隆、d
5-卢美哌隆、d
4-卢美哌隆或d
7-卢美哌隆游离碱或甲苯磺酸盐(例如单-甲苯磺酸盐)与盐酸、甲苯磺酸、赖氨酸游离碱(例如l-赖氨酸)或异烟酰胺反应，例如与有机溶剂一起，例如所述有机溶剂包含甲醇、乙酸乙酯、cpme、甲苯或2-丁酮；例如其中酸或共形成剂(co-former)与氘代卢美哌隆的摩尔比为大约1:1或2:1，并且任选地，其中氘代卢美哌隆的浓度是至少50g/l或至少65g/l或者至少100g/l或者至少200g/l；和
[0272]
(b)回收由此形成的盐或共晶体，例如回收盐或共晶体4或4.1-4.15中的任何一种。
axs d2 phaser完成x-射线粉末衍射研究。该设备使用30kv、10ma的铜阳极；样品台标准旋转；通过kβ-滤光器(0.5％ ni)单色化。狭缝：固定发散狭缝1.0mm(＝0.61
°
)，主轴向soller狭缝2.5
°
，次级轴向soller狭缝2.5
°
。检测器：线性检测器lynxeye，带接收狭缝5
°
检测器开口。标准样品保持器((510)硅片中的0.1mm空腔)对背景信号具有最小的贡献。测量条件：扫描范围5-45
°
2θ，样品旋转5rpm，0.5s/步，0.010
°
/步，3.0mm探测器狭缝；并且所有测量条件都记录在仪器控制文件中。对于系统适用性，每天测量刚玉样品a26-b26-s(nist标准)。用于数据采集的软件是diffrac.commander v2.0.26。利用diffrac.eva v1.4进行数据分析。未将背景校正或平滑应用至图谱。
[0283]
热重分析(tga)和差示扫描量热法(tga)联用或tga/dsc分析：利用mettler toledo tga/dsc1 stare system、设备#1547、配备的自动取样器，使用40μl的针孔铝坩埚，完成tga/dsc研究。测量条件：5min 30.0℃，30.0
–
350.0℃(10℃/min.),n2流40ml/min。用于仪器控制和数据分析的软件为stare v12.10。
[0284]
差示扫描量热法(dsc)：dsc研究使用mettler toledo dsc1 stare system，设备#1564进行。使用铝坩埚(40μl；穿孔)制备样品。通常，将1-8mg样品装入预先称重的铝坩埚中，并在30℃下保持5分钟，然后以10℃/min将其从30℃加热至350℃，并在350℃下维持1分钟。在样品上保持40ml/min的氮气吹扫。对于系统适用性检查，将铟和锌用作参考。用于数据收集和评估的软件是stare software v12.10 build 5937。没有对温度图进行校正。
[0285]
傅里叶变换红外光谱(ft-ir)：ft-ir研究使用thermo scientific nicolet is50，设备#2357进行。利用衰减全反射(atr)技术，以及kbr分束器。所收集样品的实验设置使用扫描数16、分辨率4、400cm-1
～4000cm-1
。将omnic 9.2版软件用于数据收集和评估。
[0286]
热重分析(tga)与红外光谱联用(tga-ir)：tga-ir中，将排气材料通过传输线引导到气室，在那里红外光与气体相互作用。将tga的温度斜坡(ramp)和一阶导数(first derivative)重量损失信息显示为gram-schmidt(gs)曲线；gs曲线基本上显示相对于初始状态，ir信号的总变化。在大多数情况下，gs和导数重量损失的形状相似，尽管两者的强度可能不同。在本实验中，将两个装置联用。tga研究使用装配34位自动取样器的mettler toledo tga/dsc1 stare system、设备#1547进行。使用铝坩埚(100μl；穿孔)制作样品。通常，将20-50mg样品装入预先称重的铝坩埚中，并在30℃下保持5分钟，然后以10℃/min的速度将其从30℃加热至350℃。在样品上保持40ml/min的氮气吹扫。将nicolet is50的tga-ir模块偶联至tga/dsc1。利用thermo scientific nicolet is50设备#2357进行ir研究。收集系列的实验设置，gram-schmidt分析利用扫描数10，分辨率为4。将omnic 9.2版软件用于数据收集和评估。
[0287]
高效液相色谱(hplc):高效液相色谱分析在lc-31上进行，lc-31装配安捷伦1100系列g1322a脱气设备#1894、安捷伦1100系列g1311a四级泵设备#1895、安捷伦1100系列g1313a als设备#1896、安捷仑1100系列g1318a柱设备#1897和安捷伦1110系列g1314a vwd设备#1898/lc-34，配备安捷伦1200系列g1379b脱气设备#2254、安捷伦1100系列g1311a四元泵设备#2255、安捷伦1100系列g1367a wpals设备#1656、安捷伦1100系列g1316a柱设备#2257和安捷伦1100系列g1315b dad设备#2258。使用用于lc系统rev.b.04.02[96]的agilent chemstation收集和评估数据。溶液制备如下：流动相a：向1l容量瓶中加入800ml milliq水。加入1ml tfa并均化。用milliq填充至标记；流动相b：向1l容量瓶中加入800ml乙
腈。加入1ml tfa并均化。用乙腈填充至标记；稀释剂：50/50meoh/acn。
[0288]
在以前研究期间，发现卢美哌隆(非氘代)形成的盐晶体和共晶体仅包括草酸盐、环己烷氨基磺酸盐、4-氨基水杨酸盐、hcl盐(不同形式)、单-甲苯磺酸盐、双-甲苯磺酸盐、游离碱
–
烟酰胺共晶体、游离碱-异烟酰胺共晶体、甲苯磺酸盐
–
赖氨酸共晶体和甲苯磺酸盐
–
哌嗪共晶体。在利用90种不同反离子、不同比例的卢美哌隆游离碱和所选酸、六种不同溶剂的盐筛筛选，并包括四种不同结晶方法(浆料(slurry)实验、冷却结晶、蒸发和沉淀实验)而进行的大量实验之后，发现盐晶体。类似地，在涉及26种候选共形成剂(包括糖醇、氨基酸和其他鉴定为具有共结晶潜力的化合物)、卢美哌隆与共形成剂的不同比例、各种溶剂和三种不同实验条件(逐步加入溶液、浆料实验和冷却结晶实验)的大量实验之后，发现卢美哌隆共晶体。
[0289]
因此，预计氘代卢美哌隆同样难以形成晶体盐和共晶体。不像卢美哌隆，d
2-卢美哌隆未能与草酸形成稳定且可重复的盐。相反，发现以非常低的产率形成草酸盐，并且随时间推移(《3个月)，其从黄色粉末变为粘稠的棕色固体。xrpd证实，虽然黄色粉末是晶体状草酸盐，但粘性棕色固体不是。利用环己烷氨基磺酸的类似实验以极低产率生成绿色和黄色粉末，分析结果表明，没有形成d
2-卢美哌隆环己烷氨基磺酸盐。分析表明游离碱与环己烷氨基磺酸盐以大约1:10形成配位络合物。形成4-氨基水杨酸盐晶体的尝试也失败了，因为要么没有获得固体材料，要么只获得无定形材料。形成游离碱-烟酰胺共晶体或甲苯磺酸盐-哌嗪共晶体的尝试也失败了。先前实验中得到的固体的xrpd仅显示烟酰胺。经xrpd，由后面尝试得到的粉末是晶体，但nmr表明某些物质具有比例为1:20的甲苯磺酸盐：哌嗪。
[0290]
因此，出乎意料的是，d
2-卢美哌隆不会与卢美哌隆一样形成相同的晶体盐和共晶体。由于所述意想不到的差异，用d
2-卢美哌隆进行其他的盐和共晶体筛选。
[0291]
实施例1：盐酸盐晶体
[0292]
以游离碱与hcl的摩尔比为1:1，将溶于cpme溶剂的氯化氢加入到d
2-卢美哌隆游离碱的乙酸乙酯、甲苯或cpme溶液中。然后，将溶液加热至50℃，在此温度下保持1小时并冷却至室温。将hcl形成实验总结于下表中：
[0293]
[0294][0295]
用100mg/ml浓度的d
2-卢美哌隆游离碱，以100mg级别，完成实验1-1、1-2和1-3。对于实验1-1(乙酸乙酯)和1-2(甲苯)，得到澄清溶液，而实验1-3(cpme)形成淡黄色混悬液，但固体产率极低。因此，在实验1-4、1-5和1-6中，使用100mg级别，d
2-卢美哌隆游离碱浓度增加至200mg/ml。实验1-4(乙酸乙酯)仍然产生澄清溶液，而实验1-5(甲苯)和1-6(cpme)在冷却时均呈现淡黄色浆液，并在分离后呈现灰白色粉末。两种固体都显示提示的结晶样式(crystalline pattern)。然后，用200mg/ml的浓度，以600mg级别，重复所述两个实验，作为实验1-7(甲苯)和1-8(cpme)。观察到两种新的结晶样式，它们与实验1-5和1-6中看到的不同。tga数据分析表明，分别记录2.4wt％和2.6wt％的溶剂残留，这可能解释了结晶样式的差异。
[0296]
实验1-7和1-8中得到的盐的xrpd图分别如图1(a)和1(b)所示。下表以表格形式列出峰值：
[0297]
表1(a).hcl盐晶体(多晶型物1)的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0298]
[0299][0300]
表1(b).hcl盐晶体(多晶型物2)的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0301]
[0302][0303]
还通过dsc/tga、hplc、1h-nmr和ft-ir分析所述盐酸盐。多晶型物1(实验1-7)的dsc/tga分析显示第一个吸热事件在t
onset
＝101.9℃、t
peak
＝110.9℃和δe＝-18.4j/g，而第二个吸热事件在t
onset
＝278.7℃、t
peak
＝290.0℃和δe＝-148.6j/g。tga显示2.4wt％溶剂残留。
[0304]
多晶型物2(实验1-8)的dsc/tga分析显示第一个吸热事件在t
onset
＝93.6℃、t
peak
＝108.0℃和δe＝-30.0j/g，而第二个吸热事件在t
onset
＝277.5℃、t
peak
＝289.9℃和δe＝-146.3j/g。tga显示2.6wt％溶剂残留。
[0305]
hplc数据分析显示两种多晶型物的纯度均为98-面积％。1h-nmr数据分析表明，与游离碱相比，存在一些位移，这证实两种情况下的盐形成。ft-ir分析证实化学结构。
[0306]
实施例2：单-甲苯磺酸盐晶体
[0307]
将对甲苯磺酸以1:1的摩尔比加入到d
2-卢美哌隆游离碱的2-丁酮溶液中。将溶液加热至50℃，并在此温度下保持1小时，然后冷却至室温。通过xrpd、tga、dsc、ft-ir、lc和1h-nmr分析放大实验。将结果汇总在下表中：
[0308][0309]
以100mg级别(100mg/ml)完成实验2-1，并得到浅绿色浆料，将其分离为浅绿色固
体。xrpd显示单-甲苯磺酸盐形成(谱未显示)。以1000mg级别(66.7mg/ml)，完成本实验的放大实验(实验2-2)。将产物分离为灰白色粉末。通过1h-nmr证实盐的形成。用50mg/ml浓度，以2000mg级别，完成另一个实验(实验2-3)。将该材料用于甲苯磺酸盐共晶体形成实验。将d
2-卢美哌隆游离碱、对甲苯磺酸和2-丁酮的混合物加热至50℃，保持1小时，然后冷却至室温，并且3小时后形成沉淀。将产物分离为灰白色粉末。实验2-3的xrpd如图2所示。
[0310]
将相应于图2的峰清单以表格形式列于下表中：
[0311]
表2.单-甲苯磺酸盐晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0312]
[0313][0314]
还用dsc/tga和hplc分析单-甲苯磺酸盐(实验2-2)，将结果汇总于表4中。dsc/tga分析显示1个吸热事件在t
onset
＝179.2℃、t
peak
＝180.9℃和δe＝-77.1j/g，以及1个放热事件在t
onset
＝277.1℃、t
peak
＝285.3℃和δe＝+151.5j/g。hplc数据分析显示91-面积％的纯度。1h-nmr数据分析显示相对于游离碱的位移，游离碱和甲苯磺酸都以1:1的摩尔比存在，这证实盐形成。
[0315]
实施例3：双-甲苯磺酸盐晶体
[0316]
将对甲苯磺酸以1:2的摩尔比加入到d
2-卢美哌隆游离碱的2-丁酮溶液中。将溶液加热至50℃，并在此温度下保持1小时，然后冷却至室温。获得淡绿色/淡棕色浆液，其分离为灰白色固体。实验在1000mg级别完成，浓度为50mg/ml。通过xrpd、dsc、tga、ft-ir、lc和1h-nmr表征该灰白色固体，并将结果汇总在下表中：
[0317][0318]
该盐的xrpd图如图3所示。将峰值以表格形式列于下表中：
[0319]
表3.双-甲苯磺酸盐晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0320]
[0321][0322]
dsc/tga分析显示1个吸热事件在t
onset
＝181.6℃、t
peak
＝186.6℃和δe＝-84.4j/g；和1个放热事件在t
onset
＝235.0℃、t
peak
＝261.1℃和δe＝+331.5j/g。hplc数据分析显示94-面积％的纯度。1h-nmr数据分析显示与游离碱相比的位移，游离碱和甲苯磺酸以1:2的摩尔比存在，这证实所述盐形成。
[0323]
实施例4：游离碱-异烟酰胺共晶体
[0324]
将d
2-卢美哌隆游离碱和异烟酰胺混合于甲醇中，浓度为100mg/ml d
2-卢美哌隆游离碱(实验4-1)。形成澄清溶液，将其振摇过夜，然后将溶液蒸发至干，并得到粘稠的油状固体。以200mg/ml的浓度和类似方法重复该实验，得到棕色粘稠固体(实验4-2)。基于xrpd、tga、dsc、ft-ir、lc和1h-nmr，将固体确证为游离碱-异烟酰胺共晶体。利用200mg/ml浓度，但在5:2v/v的甲醇和水混合物中，进行第三个实验。将结果汇总在下表中：
[0325][0326]
盐(实验4-2)的xrpd图谱如图4所示。将峰以表格形式列于下表中：
[0327]
表4.游离碱-异烟酰胺共晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0328][0329]
dsc/tga分析(实验4-2)显示1个吸热事件在t
onset
＝143.2℃、t
peak
＝150.7℃和δe＝-55.3j/g。hplc数据分析显示64-面积％的纯度。1h-nmr数据分析显示游离碱和异烟酰胺以1:2摩尔比存在，其确证共晶体形成。
[0330]
实施例5：甲苯磺酸盐-赖氨酸共晶体
[0331]
将d
2-卢美哌隆单-甲苯磺酸盐(实验2-3)和l-赖氨酸游离碱混合于甲醇中。过夜，溶液变成凝胶，并加入另外的甲醇，以形成浆料。将产物分离为淡黄色粉末，并通过xrpd、dsc、tga、ft-ir、lc和1h-nmr进行表征。将结果汇总在下表中：
[0332][0333]
共晶体的xrpd图如图5所示。将峰以表格形式列于下表中：
[0334]
表5.甲苯磺酸盐-赖氨酸共晶体的xrpd(cu阳极，ni滤光器)
[0335][0336][0337]
dsc/tga分析显示第1个吸热事件在t
onset
＝193.1℃、t
peak
＝203.1℃和δe＝-72.2j/g，而第2个吸热事件在t
onset
＝188.8℃、t
peak
＝221.7℃和δe＝-109.3j/g。hplc数据
分析显示93-面积％的纯度。1h-nmr数据分析显示d
2-卢美哌隆游离碱、对甲苯磺酸和赖氨酸，其确证共晶体形成。