AMPK活化剂的制作方法

背景技术：

1、腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(ampk)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，并且在进化上从酵母到哺乳动物是保守的。ampk充当能量传感器，并且在腺苷5’-单磷酸(amp)与腺苷三磷酸(atp)的细胞比率由于营养缺乏而升高时被上游酶活化。活化的ampk使下游底物磷酸化，以促进分解代谢并阻碍合成代谢，从而导致atp产生和能量恢复。ampk活性可以由于许多生理因素(例如激素、细胞因子和膳食营养物)以及病理状况(例如肥胖症、慢性炎症和2型糖尿病)而改变。ampk活化可以导致肝葡萄糖产生和血浆葡萄糖水平降低。因此，ampk是治疗各种代谢疾病的有吸引力的靶标。

2、另外，ampk对于肠道健康具有有益作用，例如增强肠吸收、改善屏障功能、抑制结肠直肠癌变以及减少肠炎和代谢相关疾病，并且对于维持肠内稳态是重要的。例如，ampk活化增强细胞间连接、营养转运蛋白、自噬和细胞凋亡，并且抑制肠中的炎症和癌变。因此，ampk与结肠上皮中的紧密连接的维持相关，并控制结肠炎的进展。

3、在各种结肠炎小鼠模型中，已显示出用直接ampk活化剂治疗在恢复肠道屏障功能方面是有效的(参见例如wo 2018/189683；sun,x.等人(2017),cell death anddifferentiation,24(5),819-831；xue,y.等人(2016),plos one,11(12),1-18；以及sun,x.等人(2017),open biology,7(8))。也已用二甲双胍概述了这种作用，二甲双胍是具有另外生物活性的间接ampk活化剂(参见例如wo 2018/161077；以及di fusco,d.等人(2018),clinical science,132(11))。然而，持续的直接ampk活化存在安全考虑，特别是在心脏中。在啮齿动物和非人灵长类动物中，用全身直接活化剂进行的慢性治疗可以导致心脏肥大(伴有心脏糖原增加)(参见，myers,r.w.等人(2017),science,357(6350),507-511)。另外，人ampk遗传多态性与心脏糖原沉积、心脏肥大和预激综合征(wolff-parkinson-whitesyndrome)(一种以心电图(ecg)异常为特征的病况)相关(参见，burwinkel,b.等人(2005),am journal of human genetics,76(6),1034-1049)。由于这种心脏肥大的风险，用已知的ampk活化剂进行本质上是全身的治疗不适合解决用直接ampk活化剂治疗ibd、结肠炎和其他渗漏性肠道屏障疾病的问题。

4、在本发明之前，从未证明或提出过在不全身接合的情况下在肠中直接ampk活化。如与直接ampk活化剂相关的专利申请和公布的手稿中存在的施用途径和生物测定所反映的，已经优化并进入临床研究(例如，来自pfizer的pf-06409577)或广泛的临床前评估(例如，来自merck的mk-3903和mk-8722)的所有报道的直接ampk活化剂是全身ampk活化剂，并且已被开发用于全身接合。已研究了缓释制剂，以将较高浓度的间接ampk活化剂二甲双胍递送至结肠，用于治疗ibd。然而，二甲双胍未最佳地活化ampk，二甲双胍具有其他活性，并且该方法需要特定的制剂开发。因此，这不是问题的最佳解决方案。

5、本文公开了第一种肠道限制性直接ampk活化剂的发现和开发，其不需要复杂的制剂来到达靶组织和避免全身循环。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，本文公开了腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(5’amp活化蛋白激酶，ampk)活化剂，其可用于治疗与ampk相关的病况或障碍。在一些实施方案中，病况或障碍与肠道-脑轴相关。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，ampk活化剂是肠道限制性的或选择性调节位于肠道中的ampk。在一些实施方案中，病况或障碍选自：中枢神经系统(cns)障碍，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不适、认知障碍、成瘾、孤独症、癫痫、神经变性障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、发作性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪肝炎(nash)；进食和营养障碍，包括饮食过多、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他进食障碍；炎性障碍和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、检查点抑制剂诱导的结肠炎、银屑病、乳糜泻和肠炎，包括化疗诱导的肠炎或辐射诱导的肠炎；坏死性小肠结肠炎；由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍的疾病/障碍，包括环境肠功能障碍；自发性细菌性腹膜炎；过敏，包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏；移植物抗宿主病；功能性胃肠障碍，例如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹部鼓胀/膨胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物诱导的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物群失调相关的障碍，以及涉及肠道-脑轴的其他病况。

2、在一些实施方案中，本文公开了一种式(i)化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

5、r1为氢或c1-c4烷基；

6、每个r2独立地为卤素、-cn、c1-c4烷基或c1-c4氟烷基；

7、n为0-2；

8、l1为-(cr3r4)-(cr5r6)m-、c3-c6亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基或单环亚杂芳基；

9、r3和r4各自独立地为氢、c1-c4烷基或c1-c4氟烷基；

10、每个r5和r6独立地为氢、卤素、-cn、c1-c4烷基或c1-c4氟烷基；

11、m为0-2；

12、g为-c(o)or7、-p(o)(r8)or7、-p(o)(or7)2或-s(o)2or7；

13、每个r7独立地为氢或c1-c4烷基；

14、r8为c1-c4烷基；

15、ra为未取代或被1、2或3个r10基团取代的6,5-稠合双环杂芳基或6,6-稠合双环杂芳基；

16、或ra为-la-a；

17、la为-c≡c-，或其中每个p1、p2和p3独立地为1或2；

18、或la为未取代或被1、2或3个r11基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基；

19、a为未取代或被1、2或3个r12基团取代的c3-c8环烷基、3至8元杂环烷基、c6-c10芳基或5至10元杂芳基；

20、每个r10、r11和r12独立地为卤素、-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)r13、-c(＝o)or14、-oc(＝o)r14、-c(＝o)nr14r14、-nr14c(＝o)r14、-nr14c(＝o)nr14r14、-oc(＝o)nr14r14、-nr14c(＝o)or13、-oc(＝o)or13、-oso2or14、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；

21、每个r13独立地为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；以及

22、每个r14独立地为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；以及

23、或同一氮原子上的两个r14与它们所连接的氮一起形成3至6元n-杂环烷基；

24、其中ra不为4-吗啉基苯基。

25、本文考虑了上文或下文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团和其取代基，以提供稳定的部分和化合物。

26、在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，r1为氢或甲基；并且每个r2独立地为-f、-cl、-cn、甲基、乙基、异丙基或-cf3。在一些实施方案中，r1为氢；r2为-f、-cl或-cn；并且n为1。

27、在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，l1为-(cr3r4)-(cr5r6)m-；r3和r4各自独立地为氢、甲基或-cf3；每个r5和r6独立地为氢、-f、-cn、甲基或-cf3；每个r7独立地为氢、甲基或乙基；并且r8为甲基。在一些实施方案中，l1为-(cr3r4)-(cr5r6)m-；r3和r4各自独立地为氢或甲基；m为0；并且g为-c(o)oh、-p(o)(me)oh、-p(o)(oet)(oh)、-p(o)(oh)2或-s(o)2oh。在一些实施方案中，l1为-ch2-、-chme-或-cme2-；并且g为-c(o)oh。

28、在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(ii)化合物：

29、

30、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

31、在式(i)或(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，ra为未取代或被1、2或3个r10基团取代的6,5-稠合双环杂芳基；并且每个r10独立地为卤素、-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)or14、-c(＝o)nr14r14、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基。在一些实施方案中，ra为x1和x2各自独立地为ch、c-r10或n；并且r20为氢或c1-c6烷基。

32、在式(i)或(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，ra为-la-a。在一些实施方案中，la为未取代或被1、2或3个r11基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基；并且每个r11独立地为卤素、-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)or14、-c(＝o)nr14r14、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基。在一些实施方案中，la为未取代的亚苯基。

33、在一些实施方案中，式(i)或(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(iii)化合物：

34、

35、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

36、在式(i)、(ii)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，a为未取代或被1、2或3个r12基团取代的c3-c8环烷基或c6-c10芳基。在一些实施方案中，a为未取代或被1、2或3个r12基团取代的苯基；并且每个r12独立地为卤素、-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)or14、-c(＝o)nr14r14、-oso2or14、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基。在一些实施方案中，a为未取代或被1、2或3个r12基团取代的苯基；并且每个r12独立地为-f、-cl、-br、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-oso2oh、甲基或-cf3。在一些实施方案中，a为未取代或被-oh基团取代的苯基。

37、在一些实施方案中，式(i)、(ii)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(iv)化合物：

38、

39、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

40、在式(i)、(ii)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，a为未取代或被1、2或3个r12基团取代的3至8元杂环烷基或5至10元杂芳基。在一些实施方案中，a为未取代或被1、2或3个r12基团取代的单环杂芳基或3至6元杂环烷基；并且每个r12独立地为-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)or14、-c(＝o)nr14r14、-oso2or14、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基。在一些实施方案中，a为未取代或被1、2或3个r12基团取代的6元杂芳基；或a为被1、2或3个r12基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个r12独立地为-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-oso2oh、甲基或-cf3。在一些实施方案中，a为未取代或被-oh基团取代的吡啶基；或a为被1或2个选自-oh和-c(＝o)oh的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。

41、在式(i)、(ii)或(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个r13独立地为c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或3至6元杂环烷基；并且每个r14独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或3至6元杂环烷基；或同一氮原子上的两个r14与它们所连接的氮一起形成3至6元n-杂环烷基。

42、在一些实施方案中，本文还公开了一种式(iii)化合物：

43、

44、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

45、r2独立地为卤素、-cn、c1-c4烷基或c1-c4氟烷基；

46、r3和r4各自独立地为氢、c1-c4烷基或c1-c4氟烷基；

47、g为-c(o)or7、-p(o)(r8)or7、-p(o)(or7)2或-s(o)2or7；

48、每个r7独立地为氢或c1-c4烷基；

49、r8为c1-c4烷基；

50、a为被1、2或3个r12基团取代的c3-c8环烷基、3至8元杂环烷基、c6-c10芳基或5至10元杂芳基；

51、每个r12独立地为卤素、-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)r13、-c(＝o)or14、-oc(＝o)r14、-c(＝o)nr14r14、-nr14c(＝o)r14、-nr14c(＝o)nr14r14、-oc(＝o)nr14r14、-nr14c(＝o)or13、-oc(＝o)or13、-oso2or14、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；

52、每个r13独立地为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；以及

53、每个r14独立地为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；以及

54、或同一氮原子上的两个r14与它们所连接的氮一起形成3至6元n-杂环烷基。

55、在式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个r2独立地为-f、-cl、-cn、甲基、乙基、异丙基或-cf3；r3和r4各自独立地为氢、甲基或-cf3；每个r7独立地为氢、甲基或乙基；并且r8为甲基。在一些实施方案中，r2为-f、-cl或-cn；r3和r4各自独立地为氢或甲基；并且g为-c(o)oh、-p(o)(me)oh、-p(o)(oet)(oh)、-p(o)(oh)2或-s(o)2oh。在一些实施方案中，l1为-ch2-、-chme-或-cme2-；并且g为-c(o)oh。

56、在式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，a为被1、2或3个r12基团取代的c6-c10芳基。在一些实施方案中，a为被1、2或3个r12基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个r12独立地为-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)or14、-c(＝o)nr14r14、-oso2or14、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个r12独立地为-f、-cl、-br、-cn、-oh、-ome、-nh2、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2c(ch3)3、-cf3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，a为被-oh基团取代且任选被选自-ch2ch2c(ch3)3和三唑基的另一个基团取代的苯基。

57、在一些实施方案中，式(iii)化合物是式(iv)化合物

58、

59、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，每个r2独立地为-f、-cl、-cn、甲基、乙基、异丙基或-cf3；r3和r4各自独立地为氢、甲基或-cf3；每个r7独立地为氢、甲基或乙基；并且r8为甲基。在一些实施方案中，r2为-f、-cl或-cn；r3和r4各自独立地为氢或甲基；并且g为-c(o)oh、-p(o)(me)oh、-p(o)(oet)(oh)、-p(o)(oh)2或-s(o)2oh。在一些实施方案中，l1为-ch2-、-chme-或-cme2-；并且g为-c(o)oh。

60、在式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，a为被1、2或3个r12基团取代的3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个r12独立地为-cn、-oh、-or13、-nr14r14、-c(＝o)or14、-c(＝o)nr14r14、-oso2or14、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基。在一些实施方案中，a为被1或2个选自-oh和-c(＝o)oh的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，r2为-f、-cl或-cn；r3和r4各自独立地为氢或甲基；并且g为-c(o)oh、-p(o)(me)oh、-p(o)(oet)(oh)、-p(o)(oh)2或-s(o)2oh。

61、在一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

62、在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的对象的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(ampk)相关病况或障碍的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，病况或障碍涉及肠道-脑轴。在一些实施方案中，病况或障碍是营养障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(nash)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和检查点抑制剂诱导的结肠炎)、银屑病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤、环境肠功能障碍、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

63、在一些实施方案中，本文还公开了治疗由毒性损伤引起的胃肠损伤的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。在一些实施方案中，毒性损伤是辐射诱导的。在一些实施方案中，毒性损伤是化疗诱导的。

64、在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药作为药物的用途。

65、在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于治疗有需要的对象的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(ampk)相关病况或障碍的用途。在一些实施方案中，病况或障碍涉及肠道-脑轴。在一些实施方案中，病况或障碍是营养障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(nash)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和检查点抑制剂诱导的结肠炎)、银屑病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤、环境肠功能障碍、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

66、在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于治疗有需要的对象的由毒性损伤引起的胃肠损伤的用途。在一些实施方案中，毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。在一些实施方案中，毒性损伤是辐射诱导的。在一些实施方案中，毒性损伤是化疗诱导的。

67、在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于制备治疗本文公开的疾病的药物的用途。