用于恢复突变p53功能的方法和化合物与流程

背景技术：

1、癌症，即细胞增殖不受控制，是一种特征在于肿瘤形成、生长，并且在一些情况下转移的多因素疾病。可通过精巧的肿瘤抑制网络阻止携带激活的致癌基因、受损的基因组或其他促进癌症的改变的细胞复制。这个肿瘤抑制网络的一种中心组分是p53，其是细胞中最强力肿瘤抑制因子中的一者。p53的野生型构象与突变构象两者均牵涉于癌症的进展中。

2、援引并入

3、本技术中引用的每个专利、出版物和非专利文献在此通过引用以它的整体并入本文，就好像各自单独地通过引用并入本文一样。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，本文提供了一种化合物，所述化合物包含：吲哚基团，其中所述吲哚基团包含：a)在所述吲哚基团的1位处的卤代烷基；b)在所述吲哚基团的2位处的第一取代基，其中所述第一取代基是环状基团；和c)第二取代基，其中所述第二取代基被至少卤基-取代；或其药学上可接受的盐。

2、在一些实施方案中，本文提供了一种包含吲哚基团的化合物，其中所述吲哚基团包含：a)在所述吲哚基团的3位处的被取代的或未被取代的非环状基团；和b)在所述吲哚基团的2位处的被取代的或未被取代的环状基团，其中相对于在不存在所述化合物下p53突变体的生物活性构象的稳定性，所述化合物增加所述p53突变体的生物活性构象的稳定性；或其药学上可接受的盐。

3、在一些实施方案中，本文提供了一种下式化合物：

4、

5、其中：

6、-每个独立地是单键或双键；

7、-x1是cr5、cr5r6、n、nr5、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

8、-x2是cr7、cr7r8、n、nr7、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

9、-x3是cr9、cr9r10、n、nr9、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

10、-x4是cr11、cr11r12、n、nr11、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

11、-x5是cr13、n或nr13；

12、其中x1、x2、x3和x4中的至少一者是连接于q1的碳原子；

13、-a是被取代的或未被取代的环；

14、-q1是c＝o、c＝s、c＝cr14r15、c＝nr14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；

15、-m是1、2、3或4；

16、-y是n、o或不存在；

17、-r1是-c(o)r16、-c(o)or16、-c(o)nr16r17、-or16、-sr16、-nr16r17、-nr16c(o)r16、-oc(o)r16、-sir16r17r18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；

18、-每个r3和r4独立地是-c(o)r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-sor19、-so2r19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或r3和r4与r3和r4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或r3不存在；

19、-每个r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18独立地是-c(o)r21、-c(o)or21、-c(o)nr21r22、-or21、-sr21、-nr21r22、-nr21c(o)r22、-oc(o)r21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

20、-每个r19和r20是-c(o)r23、-c(o)or23、-c(o)nr23r24、-or23、-sr23、-nr23r24、-nr23c(o)r24、-oc(o)r23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

21、-每个r21和r22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且

22、-每个r23和r24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，

23、或其药学上可接受的盐。

24、在一些实施方案中，本文提供了一种下式化合物：

25、

26、其中：

27、-每个独立地是单键或双键；

28、-x1是cr5、cr5r6、n、nr5、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

29、-x2是cr7、cr7r8、n、nr7、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

30、-x3是cr9、cr9r10、n、nr9、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

31、-x4是cr11、cr11r12、n、nr11、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

32、-x5是cr13、n或nr13；

33、其中x1、x2、x3和x4中的至少一者是连接于q1的碳原子；

34、-ar是未被取代的或被取代的芳基；

35、-q1是c＝o、c＝s、c＝cr14r15、c＝nr14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；

36、-m是1、2、3或4；

37、-n是0、1、2、3或4；

38、-y是n、o或不存在；

39、-每个rx和r1独立地是c(o)r16、-c(o)or16、-c(o)nr16r17、-or16、-sr16、-nr16r17、-nr16c(o)r16、-oc(o)r16、-sir16r17r18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；氰基、卤基或氢；或r1和rx与ar一起形成稠环；

40、-每个r3和r4独立地是-c(o)r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-sor19、-so2r19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或r3和r4与r3和r4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或r3不存在；

41、-每个r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18独立地是-c(o)r21、-c(o)or21、-c(o)nr21r22、-or21、-sr21、-nr21r22、-nr21c(o)r22、-oc(o)r21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

42、-每个r19和r20是-c(o)r23、-c(o)or23、-c(o)nr23r24、-or23、-sr23、-nr23r24、-nr23c(o)r24、-oc(o)r23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

43、-每个r21和r22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且

44、-每个r23和r24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。

45、在一些实施方案中，本文提供了一种诱导细胞的凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的下式化合物接触：

46、

47、其中：

48、-每个独立地是单键或双键；

49、-x1是cr5、cr5r6、n、nr5、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

50、-x2是cr7、cr7r8、n、nr7、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

51、-x3是cr9、cr9r10、n、nr9、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

52、-x4是cr11、cr11r12、n、nr11、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

53、-x5是cr13、n或nr13；

54、其中x1、x2、x3和x4中的至少一者是连接于q1的碳原子；

55、-ar是未被取代的或被取代的芳基；

56、-q1是c＝o、c＝s、c＝cr14r15、c＝nr14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；

57、-m是1、2、3或4；

58、-n是0、1、2、3或4；

59、-y是n、o或不存在；

60、-每个rx和r1独立地是c(o)r16、-c(o)or16、-c(o)nr16r17、-or16、-sr16、-nr16r17、-nr16c(o)r16、-oc(o)r16、-sir16r17r18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；氰基、卤基或氢；或r1和rx与ar一起形成稠环；

61、-每个r3和r4独立地是-c(o)r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-sor19、-so2r19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或r3和r4与r3和r4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或r3不存在；

62、-每个r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18独立地是-c(o)r21、-c(o)or21、-c(o)nr21r22、-or21、-sr21、-nr21r22、-nr21c(o)r22、-oc(o)r21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

63、-每个r19和r20是-c(o)r23、-c(o)or23、-c(o)nr23r24、-or23、-sr23、-nr23r24、-nr23c(o)r24、-oc(o)r23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

64、-每个r21和r22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且

65、-每个r23和r24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。

66、在一些实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物具有下式：

67、

68、其中：

69、-每个独立地是单键或双键；

70、-x1是cr5、cr5r6、n、nr5、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

71、-x2是cr7、cr7r8、n、nr7、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

72、-x3是cr9、cr9r10、n、nr9、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

73、-x4是cr11、cr11r12、n、nr11、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

74、-x5是cr13、n或nr13；

75、其中x1、x2、x3和x4中的至少一者是连接于q1的碳原子；

76、-ar是未被取代的或被取代的芳基；

77、-q1是c＝o、c＝s、c＝cr14r15、c＝nr14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；

78、-m是1、2、3或4；

79、-n是0、1、2、3或4；

80、-y是n、o或不存在；

81、-每个rx和r1独立地是c(o)r16、-c(o)or16、-c(o)nr16r17、-or16、-sr16、-nr16r17、-nr16c(o)r16、-oc(o)r16、-sir16r17r18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；氰基、卤基或氢；或r1和rx与ar一起形成稠环；

82、-每个r3和r4独立地是-c(o)r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-sor19、-so2r19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或r3和r4与r3和r4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或r3不存在；

83、-每个r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18独立地是-c(o)r21、-c(o)or21、-c(o)nr21r22、-or21、-sr21、-nr21r22、-nr21c(o)r22、-oc(o)r21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

84、-每个r19和r20是-c(o)r23、-c(o)or23、-c(o)nr23r24、-or23、-sr23、-nr23r24、-nr23c(o)r24、-oc(o)r23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

85、-每个r21和r22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且

86、-每个r23和r24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。

87、在一些实施方案中，本文公开了一种下式化合物：

88、

89、其中：

90、-每个独立地是单键或双键；

91、-x1是cr5、cr5r6、n、nr5、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

92、-x2是cr7、cr7r8、n、nr7、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

93、-x3是cr9、cr9r10、n、nr9、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

94、-x4是cr11、cr11r12、n、nr11、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

95、-x5是cr13、n或nr13；

96、其中x1、x2、x3和x4中的至少一者是连接于q1的碳原子；

97、-het是被取代的或未被取代的杂芳基；

98、-q1是c＝o、c＝s、c＝cr14r15、c＝nr14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；

99、-m是1、2、3或4；

100、-y是n、o或不存在；

101、-r1是-c(o)r16、-c(o)or16、-c(o)nr16r17、-or16、-sr16、-nr16r17、-nr16c(o)r16、oc(o)r16、-sir16r17r18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；

102、-每个r3和r4独立地是-c(o)r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-sor19、-so2r19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或r3和r4与r3和r4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或r3不存在；

103、-每个r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18独立地是-c(o)r21、-c(o)or21、-c(o)nr21r22、-or21、-sr21、-nr21r22、-nr21c(o)r22、-oc(o)r21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

104、-每个r19和r20是-c(o)r23、-c(o)or23、-c(o)nr23r24、-or23、-sr23、-nr23r24、-nr23c(o)r24、-oc(o)r23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

105、-每个r21和r22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且

106、-每个r23和r24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。

107、在一些实施方案中，本文描述了一种诱导细胞的凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的下式化合物接触：

108、

109、其中：

110、-每个独立地是单键或双键；

111、-x1是cr5、cr5r6、n、nr5、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

112、-x2是cr7、cr7r8、n、nr7、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

113、-x3是cr9、cr9r10、n、nr9、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

114、-x4是cr11、cr11r12、n、nr11、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

115、-x5是cr13、n或nr13；

116、其中x1、x2、x3和x4中的至少一者是连接于q1的碳原子；

117、-het是被取代的或未被取代的杂芳基；

118、-q1是c＝o、c＝s、c＝cr14r15、c＝nr14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；

119、-m是1、2、3或4；

120、-y是n、o或不存在；

121、-r1是-c(o)r16、-c(o)or16、-c(o)nr16r17、-or16、-sr16、-nr16r17、-nr16c(o)r16、oc(o)r16、-sir16r17r18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；

122、-每个r3和r4独立地是-c(o)r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-sor19、-so2r19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或r3和r4与r3和r4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或r3不存在；

123、-每个r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18独立地是-c(o)r21、-c(o)or21、-c(o)nr21r22、-or21、-sr21、-nr21r22、-nr21c(o)r22、-oc(o)r21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

124、-每个r19和r20是-c(o)r23、-c(o)or23、-c(o)nr23r24、-or23、-sr23、-nr23r24、-nr23c(o)r24、-oc(o)r23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

125、-每个r21和r22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且

126、-每个r23和r24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。

127、在一些实施方案中，本文公开了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物具有下式：

128、

129、其中：

130、-每个独立地是单键或双键；

131、-x1是cr5、cr5r6、n、nr5、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

132、-x2是cr7、cr7r8、n、nr7、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

133、-x3是cr9、cr9r10、n、nr9、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

134、-x4是cr11、cr11r12、n、nr11、o、s、c＝o、c＝s或连接于q1的碳原子；

135、-x5是cr13、n或nr13；

136、其中x1、x2、x3和x4中的至少一者是连接于q1的碳原子；

137、-het是被取代的或未被取代的杂芳基；

138、-q1是c＝o、c＝s、c＝cr14r15、c＝nr14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；

139、-m是1、2、3或4；

140、-y是n、o或不存在；

141、-r1是-c(o)r16、-c(o)or16、-c(o)nr16r17、-or16、-sr16、-nr16r17、-nr16c(o)r16、oc(o)r16、-sir16r17r18、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；

142、-每个r3和r4独立地是-c(o)r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-sor19、-so2r19、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或r3和r4与r3和r4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或r3不存在；

143、-每个r2、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18独立地是-c(o)r21、-c(o)or21、-c(o)nr21r22、-or21、-sr21、-nr21r22、-nr21c(o)r22、-oc(o)r21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

144、-每个r19和r20是-c(o)r23、-c(o)or23、-c(o)nr23r24、-or23、-sr23、-nr23r24、-nr23c(o)r24、-oc(o)r23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢或卤素；

145、-每个r21和r22独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；并且

146、-每个r23和r24独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或其药学上可接受的盐。

147、在一些实施方案中，本文公开了一种诱导细胞的凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的结合p53突变体的本公开的化合物接触，其中所述化合物增加所述p53突变体结合dna的能力，其中所述细胞表达所述p53突变体。

148、在一些实施方案中，本文公开了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的本公开的化合物。