用于治疗与STING活性有关的疾病的化合物和组合物的制作方法

本发明提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(sting)的化学实体(例如化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过度)促进对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本发明还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

背景技术：

1、sting，也称为跨膜蛋白173(tmem173)和mpys/mita/eris，是在人体中由tmem173基因编码的蛋白质。sting已显示在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病原体(例如病毒，分枝杆菌和细胞内寄生虫)时，sting会诱导i型干扰素产生。由sting介导的i型干扰素以自分泌和旁分泌方式保护感染的细胞和附近细胞免受局部感染。

2、sting途径在介导胞质dna的识别中至关重要。在这种情况下，sting是一种定位于内质网(er)的跨膜蛋白，它充当2’,3’环状gmp-amp(以下简称cgamp)的第二信使受体，由dsdna结合后cgas产生。此外，sting还可以用作细菌环状二核苷酸(cdn)和小分子激动剂的主要模式识别受体。内源性或原核cdn的识别通过sting的羧基末端结构域进行，其面向细胞质并产生由sting同型二聚体形成的v形结合袋。配体诱导的sting活化会触发其重新定位到高尔基体，这是促进sting与tbk1相互作用必不可少的过程。这种蛋白质复合物进而通过转录因子irf-3发出信号，从而诱导i型干扰素(ifn)和其它共同调节的抗病毒因子。此外，显示sting会触发nf-κb和map激酶激活。在引发信号转导之后，sting迅速降解，这在终止炎症反应中很重要。

3、sting的过度活化与单基因自身炎性病症的子集(即所谓的i型干扰素病)有关。这些疾病的例子包括称为婴儿期发作的sting相关血管病(savi)的临床综合征，它是由tmem173(sting的基因名称)中的功能获得性突变引起的。此外，sting参与了艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)的发病机制和遗传形式的狼疮。与savi不同，ags中连续的先天免疫活化是核酸代谢失调的基础。除了这些遗传疾病外，新出现的证据表明sting在一系列与炎症相关的疾病(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎和癌症)中具有更普遍的致病作用。因此，对sting信号通路的基于小分子的药理干预在治疗多种疾病方面具有巨大潜力。

技术实现思路

1、本发明提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(sting)的化学实体(例如化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过度)促进对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本发明还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

2、sting的“拮抗剂”包括在蛋白质水平上直接结合或修饰sting使得sting的活性降低的化合物，例如通过抑制、阻断或减弱激动剂介导的应答，改变分布或其它方式。sting拮抗剂包括干扰或抑制sting信号转导的化学实体。

3、一方面，本公开的特征在于式i的化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中，z、y1、y2、y3、x1、x2、r6、环b、la、a1和环c可以如本文任何位置处所定义。

6、一方面，本公开的特征在于式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐：

7、

8、其中，x1、x2、r6、环b、la、a1和环c可以如本文任何位置处所定义。

9、一方面，本公开的特征在于式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐：

10、

11、其中，r1a、r1b、r1c、x1、x2、r6、环b、la、a1和环c可以如本文任何位置处所定义。

12、一方面，本发明提供了药物组合物，其包括本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

13、一方面，本发明提供了抑制(例如拮抗)sting活性的方法，包括使sting与本文所述的化学实体(例如本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物)接触。方法包括体外方法，例如使包含一个或多个包含sting的细胞(例如先天免疫细胞，例如肥大细胞，巨噬细胞，树突状细胞(dc)和自然杀伤细胞)的样品与所述化学实体接触。方法还可以包括体内方法；例如，将所述化学实体给予患有疾病的对象(例如，人)，所述疾病中sting信号转导增加(例如，过量)从而导致该疾病的病理和/或症状和/或进展。

14、在一方面，本发明提供了治疗病状、疾病或病症的方法，所述病状、疾病或病症通过拮抗sting而改善，其中，sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过量)促进对象(例如，人)的病状、疾病或病症的病态/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。

15、另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。

16、在另一方面，本发明提供了治疗其它与sting相关的疾病的方法，例如，i型干扰素病(例如，婴儿期发作的sting相关血管病(savi))，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)，遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。

17、在另一方面，本发明提供了抑制有需要的对象中sting依赖性i型干扰素产生的方法，包括给予对象有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。

18、在另一方面，本发明提供了治疗疾病的方法，其中sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过量)促进该疾病的病态/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。

19、在另一方面，本发明提供了治疗方法，包括给予对象有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)；其中，所述对象患有(或倾向于患有)其中sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过量)促进该疾病的病态/或症状和/或进展的疾病。

20、在另一方面，本发明提供了治疗方法，包括给予对象本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)，其中，所述化学实体以有效地治疗其中sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过量)促进该疾病的病态/或症状和/或进展的疾病的量给予，从而治疗所述疾病。

21、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其用于治疗由sting抑制调节的疾病、病状或病症。

22、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于治疗与增加的(例如过度的)sting活化相关的病状、疾病或病症。

23、在另一方面，本文提供了如本文所述的用于治疗癌症的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。

24、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其用于治疗选自下组的癌症：黑色素瘤，子宫颈癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，尿路上皮癌，膀胱癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肉瘤，结直肠腺癌，胃肠道间质瘤，胃食管癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肾癌，肝细胞癌，恶性间皮瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生异常综合征，多发性骨髓瘤，移行细胞癌，神经母细胞瘤，浆细胞瘤，维尔姆斯瘤或肝细胞癌。

25、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其用于治疗i型干扰素病。

26、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其用于治疗选自以下的i型干扰素病：婴儿期发作的sting-相关的血管病(savi)，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)、遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。

27、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备用于治疗与增加的(例如过度的)sting活化相关的病状、疾病或病症的药物中的用途。

28、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

29、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备用于治疗选自下组的癌症的药物中的用途：黑色素瘤，子宫颈癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，尿路上皮癌，膀胱癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肉瘤，结直肠腺癌，胃肠道间质瘤，胃食管癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肾癌，肝细胞癌，恶性间皮瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生异常综合征，多发性骨髓瘤，移行细胞癌，神经母细胞瘤，浆细胞瘤，维尔姆斯瘤或肝细胞癌。

30、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备用于治疗i型干扰素病的药物中的用途。

31、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备用于治疗选自下组的i型干扰素病的药物中的用途：婴儿期发作的sting-相关的血管病(savi)，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)、遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。

32、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在治疗由sting抑制调节的疾病、病状或病症中的用途。

33、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在治疗与增加的(例如过度的)sting活化相关的病状、疾病或病症中的用途。

34、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于治疗癌症的用途。

35、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于治疗选自下组的癌症的用途：黑色素瘤，子宫颈癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，尿路上皮癌，膀胱癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肉瘤，结直肠腺癌，胃肠道间质瘤，胃食管癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肾癌，肝细胞癌，恶性间皮瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生异常综合征，多发性骨髓瘤，移行细胞癌，神经母细胞瘤，浆细胞瘤，维尔姆斯瘤或肝细胞癌。

36、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于治疗i型干扰素病的用途。

37、在另一方面，本文提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在治疗选自以下的i型干扰素病中的用途：婴儿期发作的sting-相关的血管病(savi)，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)，遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。

38、实施方式可包括以下特性中的一项或多项。

39、该化学实体可以与一种或多种其它治疗剂和/或方案组合给予。例如，方法可以进一步包括给予一种或多种(例如，两种，三种，四种，五种，六种或更多种)其它药剂。

40、该化学实体可以与一种或多种可用于治疗其它与sting相关的疾病的其它治疗剂和/或方案组合给予，例如，i型干扰素病(例如，婴儿期发作的sting相关血管病(savi))，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)，遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。

41、该化学实体可以与一种或多种另外的癌症疗法(例如手术，放疗，化学疗法，毒素疗法，免疫疗法，冷冻疗法或基因疗法，或其组合)组合给予；例如，包括给予一种或多种(例如，两种，三种，四种，五种，六种或更多种)其它化学治疗剂的化学疗法。其它化学治疗剂的非限制性示例选自：烷化剂(例如，顺铂，卡铂，氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如，硫唑嘌呤和/或巯基嘌呤)；萜类化合物(例如，长春花生物碱(vincaalkaloid)和/或紫杉烷；例如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)和/或长春地辛(vindesine)，泰素(taxol)，紫杉醇(paclitaxel)和/或多西他赛(docetaxel))；拓扑异构酶(例如，i型拓扑异构酶和/或2型拓扑异构酶；例如喜树碱(camptothecin)，例如伊立替康(irinotecan)和/或拓扑替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)，依托泊苷(etoposide)，磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷(teniposide))；细胞毒性抗生素(例如，放线菌素，蒽环霉素(anthracycline)，多柔比星，柔红霉素，伐柔比星(valrubicin)，伊达比星，表柔比星(epirubicin)，博莱霉素(bleomycin)，普卡霉素(plicamycin)和/或丝裂霉素(mitomycin))；激素(例如，促黄体激素释放的激素激动剂；例如亮丙瑞林(leuprolidine)，戈舍瑞林(goserelin)，曲普瑞林(triptorelin)，组胺瑞林(histrelin)，比卡鲁胺(bicalutamide)，氟他胺(flutamide)和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗(abciximab)，阿达木单抗(adalimumab)，阿仑单抗(alemtuzumab)，阿利珠单抗(atlizumab)，巴利昔单抗(basiliximab)，贝利木单抗(belimumab)，贝伐珠单抗(bevacizumab)，本妥昔单抗(brentuximab vedotin)，康纳单抗(canakinumab)，西妥昔单抗(cetuximab)，培舍珠单抗(certolizumab pegol)，达克珠单抗(daclizumab)，地舒单抗(denosumab)，依库珠单抗(eculizumab)，艾法珠单抗(efalizumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，戈利木单抗(golimumab)，替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)，英利昔单抗(infliximab)，伊匹木单抗(ipilimumab)，莫罗单抗(muromonab)-cd3，那他珠单抗(natalizumab)，奥伐木单抗(ofatumumab)，奥马珠单抗(omalizumab)，帕利珠单抗(palivizumab)，帕尼单抗(panitumuab)，雷珠单抗(ranibizumab)，利妥昔单抗(rituximab)，妥珠单抗(tocilizumab)，托西莫单抗(tositumomab)和/或曲妥珠单抗(trastuzumab)；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成活性剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；及靶向选自以下的免疫检查点受体的免疫检查点抑制剂：ctla-4，pd-1，pd-l1，pd-1–pd-l1，pd-1–pd-l2，白介素-2(il-2)，吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)，il-10，转化生长因子-β(tgfβ)，t细胞免疫球蛋白及粘蛋白3(tim3或havcr2)，半乳凝素9-tim3，磷脂酰丝氨酸-tim3，淋巴细胞活化基因3蛋白(lag3)，mhc ii类–lag3，4-1bb–4-1bb配体，ox40–ox40配体，gitr，gitr配体–gitr，cd27，cd70-cd27，tnfrsf25，tnfrsf25–tl1a，cd40l，cd40–cd40配体，hvem–light–lta，hvem，hvem–btla，hvem–cd160，hvem–light，hvem–btla–cd160，cd80，cd80–pdl-1，pdl2–cd80，cd244，cd48–cd244，cd244，icos，icos–icos配体，b7-h3，b7-h4，vista，tmigd2，hhla2–tmigd2，嗜乳脂蛋白，包括btnl2，siglec家族，tigit和pvr家族成员，kirs，ilts和lirs，nkg2d和nkg2a，mica和micb，cd244，cd28，cd86–cd28，cd86–ctla，cd80–cd28，cd39，cd73腺苷–cd39–cd73，cxcr4–cxcl12，磷脂酰丝氨酸，tim3，磷脂酰丝氨酸–tim3，sirpa–cd47，vegf，神经毡蛋白(neuropilin)，cd160，cd30，和cd155(例如，ctla-4或pd1或pd-l1)。

42、对象可能患有癌症；例如，对象已经历和/或正在经历和/或将经历一种或多种癌症治疗。

43、癌症的非限制性示例包括：黑色素瘤，子宫颈癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，尿路上皮癌，膀胱癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肉瘤，结直肠腺癌，胃肠道间质瘤，胃食管癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肾癌，肝细胞癌，恶性间皮瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生异常综合症，多发性骨髓瘤，移行细胞癌，成神经细胞瘤，浆细胞瘤，威尔姆氏肿瘤或肝细胞癌。在一些实施方式中，癌症可以是难治性癌症。

44、化学实体可以瘤内给予。

45、该方法可以进一步包括识别对象。

46、其它实施方式包括在具体实施方式和/或权利要求中描述的内容。

47、其它定义

48、为了促进对本文阐述的公开的理解，下面定义了多个其它术语。通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。整个说明书中提到的每篇专利、申请、公开的申请和其它出版物以及所附的附录均通过引用全文并入本文。

49、如本文所用，术语“sting”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，有义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系sting分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同物种及其活性片段。

50、如本文所用，就制剂、组合物或成分而言，术语“可接受的”是指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。

51、“api”是指活性药物成分。

52、如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在某种程度上缓解所治疗疾病或病症的一种或多种症状的化学实体的量。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状、或疾病原因，或生物系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物以提供临床上显著减轻疾病症状所需的量。在任何情况下，都可以使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定合适的“有效”量。

53、术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。例如，参见《雷明顿药物科学与实践》(remington：the science andpractice of pharmacy)，第21版；lww出版公司(lippincott williams&wilkins)：宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(handbook of pharmaceutical excipients)，第6版；rowe等编，药学出版社和美国药学会(the pharmaceutical press and the americanpharmaceutical association)：2009：《药物添加剂手册》(handbook of pharmaceuticaladditives)，第3版；ash和ash编著，高尔出版公司(gower publishing company)：2007；《药物预制剂和制剂》(pharmaceutical preformulation and formulation)，第2版，gibson编，crc出版有限公司(crc press llc)：

54、佛罗里达州博卡拉顿，2009)。

55、术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂，其不会对其施用的生物造成明显的刺激并且不会消除该化合物的生物学活性和特性。在一些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得的。在一些情况下，通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐，例如铵盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺，n-甲基-d-葡萄糖胺，三(羟甲基)甲胺，以及与氨基酸形成的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，或通过先前确定的其它方法。对药学上可接受的盐没有特别限制，只要其可以用于药物即可。本文所述化合物与碱形成的盐的示例包括如下：与无机碱形成的盐，例如钠、钾、镁、钙和铝；与有机碱(例如甲胺、乙胺和乙醇胺)形成的盐；与赖氨酸和鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体例子为以下酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸：有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。

56、术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其它化学组分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，所述化学组分例如为载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂。药物组合物促进化合物向生物体的给药。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气溶胶、胃肠外、眼、肺部和局部给药。

57、术语“对象”可以指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，例如指哺乳动物对象，例如人对象。

58、在治疗疾病、病症或病状的上下文中，术语“治疗”、“处理”和“疗法”旨在包括减轻或消除疾病、病症或病状或与疾病，疾病或状况有关的一种或多种症状；或减慢疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。“癌症治疗”是指以下作用中的一或多个：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括(i)减缓及(ii)完全的生长阻止；(2)减少肿瘤细胞数目；(3)维持肿瘤尺寸；(4)减小肿瘤尺寸；(5)抑制，包括(i)减少、(ii)减缓或(iii)完全防止肿瘤细胞浸润于周边器官中；(6)抑制，包括(i)减少、(ii)减缓或(iii)完全防止癌转移；(7)增强抗肿瘤免疫反应，其可(i)维持肿瘤尺寸，(ii)减小肿瘤尺寸，(iii)减缓肿瘤生长，(iv)减少、减缓或防止侵袭和/或(8)在一定程度上减轻与障碍相关的一或多种症状的严重性或数目。

59、术语“卤(素)”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。

60、术语“烷基”是指可以是直链或支链的无环饱和烃链，其包含所示数目的碳原子。例如，c1-10表示该基团中可以具有1至10个(含)碳原子。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。非限制性示例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。在本文中使用的术语“”饱和“”是指仅存在于组成碳原子和由氢和/或本文定义的其他取代基占据的其他可用价之间的单键。

61、术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代的烷基。

62、术语“烷氧基”是指-o-烷基(例如，-och3)。

63、术语“亚烷基”是指二价烷基(例如，-ch2-)。

64、术语“烯基”是指可以是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的无环烃链。烯基部分包含指定数目的碳原子。例如，c2-6表示该基团中可以具有2至6个(含)碳原子。烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。

65、术语“炔基”是指可以是具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的无环烃链。炔基部分包含指定数目的碳原子。例如，c2-6表示该基团中可以具有2至6个(含)碳原子。炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。

66、术语“芳基”是指6-20个碳的单环、双环、三环或多环基团，其中系统中的至少一个环是芳族的(例如6-碳单环，10-碳双环或14-碳三环芳族环系统)；以及其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基的实例还包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢-1h-茚基等。

67、本文所用的术语“环烷基”是指具有例如3至20个环碳，优选3至16个环碳，并且更优选3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的环状饱和烃基，其中环烷基可以任选地被取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基可包括多个稠合和/或桥环。稠合/桥接环烷基的非限制性示例包括：双环[1.1.0]丁烷基，双环[2.1.0]戊烷基，双环[1.1.1]戊烷基，双环[3.1.0]己烷基，双环[2.1.1]己烷基，双环[3.2.0]庚烷基，双环[4.1.0]庚烷基，双环[2.2.1]庚烷基，双环[3.1.1]庚烷基，双环[4.2.0]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷基，双环[2.2.2]辛烷基，等等。环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性示例包括：螺[2.2]戊基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[2.6]壬基、螺[4.5]癸基、螺[3.6]癸基、螺[5.5]十一烷基等。在本文中使用的术语“饱和”是指仅存在于组成碳原子之间的单键。

68、本文所用的术语“环烯基”表示具有3至20个环碳，优选3至16个环碳，并且更优选3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的部分不饱和环烃基，其中环烯基可以任选地被取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。作为部分不饱和的环状烃基，环烯基可以具有任何程度的不饱和度，条件是环中存在一个或多个双键，环系统中的环都不是芳族的，并且环烯基总体上不完全饱和。环烯基可包括多个稠环和/或桥环和/或螺环。

69、本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至20个环原子，或者5、6、9、10或14个环原子的单，双，三或多环基团；并且在环状阵列中共享6、10或14个π电子；其中系统中的至少一个环是芳族的，并且系统中的至少一个环包含一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子(但不必是包含杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)。杂芳基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(oxathiine)、异吲哚基等。在一些实施方式中，杂芳基选自：噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异吲哚基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。

70、术语“杂环基”是指具有3-16个环原子(例如5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环的单环，双环，三环或多环饱和环系统)，具有1-3个杂原子(如果是单环的话)，1-6个杂原子(如果是双环的话)或1-9个杂原子(如果是三环或多环的话)，所述杂原子选自o，n或s(例如，如果分别为单环，双环或三环，具有碳原子和1-3、1-6或1-9个选自n、o或s的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基，吡咯烷基，二噁烷基，吗啉基，四氢呋喃基等。杂环基可包括多个稠合和/或桥环。稠合/桥接的杂环基的非限制性示例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁基、2-氮杂双环[2.1.0]戊基、2-氮杂双环[1.1.1]戊基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、八氢环戊[c]吡咯基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、7-氮杂双环[4.2.0]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂双环[1.1.0]丁基、2-氧杂双环[2.1.0]戊基、2-氧杂双环[1.1.1]戊基、3-氧杂双环[3.1.0]己基、5-氧杂双环[2.1.1]己基、3-氧杂双环[3.2.0]庚基、3-氧杂双环[4.1.0]庚基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.1.1]庚基、7-氧杂双环[4.2.0]辛基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、3-氧杂双环[3.2.1]辛基等。杂环基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环杂环基的非限制性示例包括：2-氮杂螺[2.2]戊基、4-氮杂螺[2.5]辛基、1-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.4]壬基、6-氮杂螺[2.6]壬基、1,7-二氮杂螺[4.5]]癸基、7-氮杂螺[4.5]]癸基、2,5-二氮杂螺[3.6]]癸基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氧杂螺[2.2]戊基、4-氧杂螺[2.5]辛基、1-氧杂螺[3.5]壬基、2-氧杂螺[3.5]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、2-氧杂螺[4.4]壬基、6-氧杂螺[2.6]壬基、1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2,5-二氧杂螺[3.6]癸基、1-氧杂螺[5.5]十一烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基等。在本文中使用的术语“饱和”是指仅存在于组成环原子和由氢和/或本文定义的其他取代基占据的其他可用价之间的单键。

71、文中所用的术语“杂环烯基”是指具有3-16个环原子的部分不饱和环体系(例如5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系)，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环或多环则具有1-9个杂原子)，所述杂原子选自o，n或s(例如，碳原子和分别对应单环、双环或三环的1-3、1-6或1-9个n，o或s的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烯基的实例包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基。作为部分不饱和的环状基团，杂环烯基可以具有任何程度的不饱和度，条件是环中存在一个或多个双键，环系统中的环都不是芳族的，并且杂环烯基总体上不完全饱和。杂环烯基可包括多个稠环和/或桥环和/或螺环。

72、如本文所用，当环被描述为芳(香)族摂时，意味着所述环具有连续的、离域的π-电子系统。通常，平面外π电子的数量对应于hückel规则(4n+2)。这类环的实例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。

73、如本文所用，当环被描述为“部分不饱和”时，意味着所述环具有一个或多个额外的不饱和度(除了归因于环本身的不饱和度外另外具有的；例如，构成环的原子之间的一个或多个双键或三键)，前提是该环不是芳族的。这类环的实例包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。

74、为避免疑义，除非另有说明，对于含有足够数量的环原子以形成双环或更高级的环系统(例如，三环、多环系统)的环和环状基团(例如，本文所述的芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烯基、环烷基等)，应理解此类环和环状基团包括具有稠合环的那些，包括以下情况：(i)稠合位点位于相邻环原子上(例如，[x.x.0]环系统，其中0表示零原子桥(例如)；(ii)稠合位点位于单个环原子(螺稠环系统)(例如或(iii)稠合位点位于连续的环原子阵列(所有桥长>0的桥环系统)(例如

75、另外，构成本实施方式的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。本文所用的同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，而碳的同位素包括13c和14c。

76、另外，本文一般或具体公开的化合物旨在包括所有互变异构形式。因此，例如，包含部分的化合物涵盖包含部分的互变异构形式。类似地，描述为任选地被羟基取代的吡啶基或嘧啶基部分包括吡啶酮或嘧啶酮互变异构形式。

77、附图和以下说明进一步详细说明了本发明的一种或多种实施方式。从本文说明、附图以及权利要求书还可清楚地看出本发明的其它特征、目的和优势。