抗糖尿病化合物和组合物的制作方法

背景技术：

1、2型糖尿病是糖尿病的一种类型，其特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素的相对缺乏。2型糖尿病有几种可行的治疗方法，每种治疗方法都有其自身的局限性和潜在风险。糖尿病的药物治疗方法主要集中在针对：(1)肝脏葡萄糖异生(双胍类，如苯乙双胍和二甲双胍)；(2)胰岛素抵抗(ppar激动剂，如罗格列酮、曲格列酮、恩格列酮、巴格列酮、mcc-555、萘格列酮(netoglitazone)、t-131、ly-300512、ly-818和吡格列酮)；(3)胰岛素分泌(磺脲类，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和格列美脲)；(4)肠道降糖素类似物(glp-1衍生物和类似物，如艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、司美格鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽和他司鲁肽(taspoglutide)；(5)肠道降糖素降解抑制剂(dpp-4抑制剂，如西格列汀、阿格列汀、维格列汀、利格列汀、地格列汀和沙格列汀)；(6)sglt2抑制剂(卡格列净、达格列净、恩格列净和埃格列净)。

2、g蛋白偶联受体40(gpr40)是一种细胞表面的gpcr，其在人类和啮齿动物胰岛以及胰岛素分泌细胞系中高度表达。人g蛋白偶联受体hgpr40主要表达在胰岛β细胞和肠内分泌细胞中。其他表达gpr40的器官包括大脑(海马体和下丘脑)和肝脏。中长链脂肪酸(ffa)是gpr40的内源性配体。与gpr40结合后，ffa触发信号级联，导致β细胞中[ca2+]水平升高，随后刺激胰岛素分泌。在肠道中，ffa还刺激肠道降糖素的分泌，包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)、胆囊收缩素(cck)和肽yy(pyy)。最近对gpr40在调节胰岛素分泌中功能的认识提供了对脊椎动物中碳水化合物和脂质代谢调节的见解，并进一步为肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂异常等代谢紊乱的治疗药物的开发提供了药物靶点。

3、g蛋白偶联受体40(gpr40)的激动剂已被证明可用于治疗2型糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、癌症和代谢综合征，以及心血管疾病，如心肌梗塞和中风。需要具有适合用作人用药物的药代动力学和药效学特性的新型gpr40激动剂。

技术实现思路

1、本技术提供了与gpr40相关的化合物、药物组合复方和使用方法。本技术的化合物通常是gpr40激动剂，其可用于治疗下述紊乱、病症或疾病：2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、心肌梗塞、中风、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、x综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂肪代谢障碍、普拉德威利综合征和/或神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症。

2、本技术的一些实施方案涉及通式i化合物或其药学上可接受的盐或酯：

3、

4、其中变量q、l1、l2、l3、d和n在本文中定义。例如，q通常是亲水性载体，d是gpr40激动剂的残基，l1、l2和l3一起作为连接d和q的连接基团。在一些实施方案中，通式i化合物可以具有如本文所定义的子通式i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-8-a、i-8-b、i-8-c、i-8-d、i-9a、i-9b、i-9a-p、i-9b-p、i-10a、i-10b、i-10c、i-11a、i-11b、i-11c、i-12a、i-12b、i-12c、i-13a、i-13b、i-14a、i-14b、i-14c、i-s-1、i-s-2或i-s-3。

5、本技术的一些实施方案涉及通式ii化合物或其药学上可接受的盐或酯：

6、

7、其中变量l10、ra、rb、j1、j2、j3、t1、p1和p2在本文中定义。在一些实施方案中，通式ii化合物可以具有如本文所定义的子通式ii-1、ii-1-a、ii-1-a-1、ii-1-a-2、ii-1-a-3、ii-1-a-4或ii-1-a-5。

8、在一些实施方案中，本技术提供了如本文所定义的通式iii-1、iii-2、iii-3、iii-4、iii-5、iii-6、iii-7、iii-8或iii-9所示的化合物，或其他药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，本技术还提供了选自化合物no.1-237的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

9、在一些实施方案中，本技术提供了一种药物组合复方，其包含本技术的一种或多种化合物以及任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合复方包含通式i(例如，i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-8-a、i-8-b、i-8-c、i-8-d、i-9a、i-9b、i-9a-p、i-9b-p、i-10a、i-10b、i-10c、i-11a、i-11b、i-11c、i-12a、i-12b、i-12c、i-13a、i-13b、i-14a、i-14b、i-14c、i-s-1、i-s-2或i-s-3)、通式ii(例如，通式ii-1、ii-1-a、ii-1-a-1、ii-1-a-2、ii-1-a-3、ii-1-a-4、或ii-1-a-5)、通式iii-1、iii-2、iii-3、iii-4、iii-5、iii-6、iii-7、iii-8或iii-9、或化合物no.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的赋形剂。药物组合复方通常可以配制用于口服给药。在一些实施方案中，药物组合复方被用于需要在胃肠道中递送有效量的gpr40激动剂的受试者，而gpr40激动剂在系统循环中的吸收极少或没有吸收。

10、在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗或预防可能对有需要的受试者中的gpr40激活有反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的本技术的一种或多种化合物或本技术所述的药物组合复方。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者给予有效量的通式i(例如，i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-8-a、i-8-b、i-8-c、i-8-d、i-9a、i-9b、i-9a-p、i-9b-p、i-10a、i-10b、i-10c、i-11a、i-11b、i-11c、i-12a、i-12b、i-12c、i-13a、i-13b、i-14a、i-14b、i-14c、i-s-1、i-s-2或i-s-3)、通式ii(例如，通式ii-1、ii-1-a、ii-1-a-1、ii-1-a-2、ii-1-a-3、ii-1-a-4、或ii-1-a-5)、通式iii-1、iii-2、iii-3、iii-4、iii-5、iii-6、iii-7、iii-8或iii-9、或化合物no.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物的药物组合复方。在一些实施方案中，所述施用是口服给药。

11、在一些实施方案中，本技术提供了一种在有需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本技术的一种或多种化合物或本技术所述药物组合复方。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的通式i(例如，i-1、i-2、i-3、i-4、i-5、i-6、i-7、i-8、i-8-a、i-8-b、i-8-c、i-8-d、i-9a、i-9b、i-9a-p、i-9b-p、i-10a、i-10b、i-10c、i-11a、i-11b、i-11c、i-12a、i-12b、i-12c、i-13a、i-13b、i-14a、i-14b、i-14c、i-s-1、i-s-2或i-s-3)、通式ii(例如，通式ii-1、ii-1-a、ii-1-a-1、ii-1-a-2、ii-1-a-3、ii-1-a-4、或ii-1-a-5)、通式iii-1、iii-2、iii-3、iii-4、iii-5、iii-6、iii-7、iii-8或iii-9、或化合物no.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物的药物组合复方。在一些实施方案中，所述使用方法是口服给药。

12、在一些实施方案中，本技术的方法进一步包括向受试者加入一种额外的治疗药物。在一些实施方案中，所述额外的治疗药物可以是pparγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶1b(ptp-1b)抑制剂；二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质分布的治疗药物，所述治疗药物包括：(i)hmg-coa还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)pparα激动剂、(v)胆固醇吸收抑制剂、(vi)酰基辅酶a:胆固醇酰基转移酶(acat)抑制剂；(vii)cetp抑制剂；(viii)pcsk9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；以及(x)酚类抗氧化剂；pparα/γ双重激动剂；pparδ激动剂；pparα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；glp-1和glp-1类似物；glp-1受体激动剂；glp-1/gip受体双重激动剂；glp-1/gip/胰岛素受体三重激动剂；glp-1/gip/胰高血糖素受体三重激动剂；hsd-1抑制剂；hsd-17抑制剂；sglt-2抑制剂；sglt-1/sglt-2抑制剂；fxr激动剂；dgat1和/或dgat2抑制剂；fgf19及其类似物；fgf21及其类似物；gdf15及其类似物；angptl3抗体或抑制剂；angptl3/8抗体；angptl4抑制剂；胃泌酸调节素。

13、应当理解，以上
技术实现要素：
和以下详细描述均仅是示例性和解释性的，而不是对本文的发明的限制。