化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、医药组合物、以及治疗及/或预防药的制作方法

本发明涉及化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、医药组合物、以及治疗及/或预防药。

背景技术：

1、乙醛脱氢酶2(aldh2)是分解乙醛等醛类的酶，已报道了其与各种疾病(例如，范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、及疼痛)的关系。

2、范科尼贫血(fa)是遗传性的骨髓衰竭疾病，伴有再生障碍性贫血、白血病、癌、畸形等症状。在骨髓中制作血液的干细胞中，适当地分解醛、修复损伤的基因组是重要的，然而，有报道称在fa患者中无法修复由醛导致的基因组损伤而导致贫血发展(例如，非专利文献1)。

3、在与骨质疏松症的关系上，有报道称：在aldh2基因突变模型小鼠中呈现出骨质疏松症的症状，骨密度降低；前述模型小鼠的成骨细胞的分化形成能力显著降低；以及，在人类中，具有aldh2基因突变的成骨细胞的形成能力也降低(例如，非专利文献2)。

4、nafld及nash是以代谢性疾病为背景、由于在肝脏中蓄积中性脂肪而发病的，有报道称：在aldh2的低活性基因型的人中，nafld的发病率高(例如，非专利文献3)。另外，酒精性肝损伤及胰腺炎是由于过量的饮酒而引起的，认为乙醇在生物体内被分解而产生的乙醛是其主要原因。此外，有报道称：在nafld、nash、酒精性肝损伤、及胰腺炎的病理模型中，通过aldh2激活化合物或aldh2基因的导入而改善了病状(例如，非专利文献4、5及6)。

5、缺血再灌注损伤是因动脉的阻塞而使器官的缺血状态持续后、由于恢复血液供给而产生的组织损伤。为了针对缺血再灌注损伤进行保护，有报道称aldh2激活化合物是有效的(例如，专利文献1)。另外，还提示了外周动脉疾病与aldh2的关联(例如，非专利文献7)。

6、阿尔茨海默病、帕金森氏病是原因不明的神经变性疾病，但有报道称饮酒、aldh2基因突变有助于病状的发病、发展(例如，非专利文献8及9)。

7、食道癌的危险因素被认为是吸烟、饮酒、及热饮、食物的过量摄取，国际癌症研究机构(iarc)在2010年将酒精饮料认定为食道鳞状细胞癌的致癌物质。已报道了食道癌与饮酒及aldh2的关联性，即，有报道称：根据食道癌及头颈癌患者的分析，提示了通过戒酒来抑制食道癌进展的可能性；在敲入了低活性突变型的人ald h2基因的小鼠中，通过饮酒而更强烈地受到食道中的dna损伤；等等(例如，非专利文献10及11)。同样地，已报道了头颈癌与aldh2的关联性(例如，非专利文献12)。

8、作为疼痛，大体上已知有炎症性(损伤感受性)、神经性、及原因不明的疼痛，有报道称：在使用了小鼠的炎症性疼痛模型中，aldh2突变型导入小鼠更容易感到疼痛刺激，可利用aldh2激活化合物解除(例如，非专利文献13)。

9、如上所述，已报道了aldh2与各种疾病的关系，因此期待将aldh2激活对于各种疾病的治疗及/或预防而言有效。作为具有ald h2的激活作用的化合物，例如，已知有专利文献1～4中记载的化合物。

10、现有技术文献

11、专利文献

12、专利文献1：国际公开第2008/112164号公报

13、专利文献2：国际公开第2014/160185号公报

14、专利文献3：国际公开第2015/127137号公报

15、专利文献4：国际公开第2019/151241号公报

16、非专利文献

17、非专利文献1：blood(2013)122(18):3206-3209

18、非专利文献2：journal of bone and mineral research(2012)27(9):2015-2023

19、非专利文献3：nutrition&diabetes(2016)6,e210

20、非专利文献4：redox biology(2019)24:101205

21、非专利文献5：journal of hepatology(2015)62:647-656

22、非专利文献6：biochemical and biophysical research commun ications(2020)522:518-524

23、非专利文献7：pharmacological research(2017)115:96-106

24、非专利文献8：biochemical and biophysical research commun ications(2000)273:192-196

25、非专利文献9：neurology(2014)82:419-426

26、非专利文献10：gastroenterology(2016)151:860-869

27、非专利文献11：carcinogenesis(2020)41:194-202

28、非专利文献12：international journal of oncology(2008)32:945-973

29、非专利文献13：science translational medicine(2014)6:251ra118

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明的目的是提供具有aldh2激活作用的化合物、或包含前述化合物的aldh2激活剂、医药组合物、或者治疗或预防药。

3、用于解决课题的手段

4、本技术的发明人进行了深入研究，结果发现，具有规定结构的化合物具有aldh2激活作用，从而完成了本发明。

5、本发明包括以下的实施方式。

6、[1]

7、下述式(1)表示的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。

8、[化学式1]

9、

10、[式中，

11、a为杂环，

12、r1及r2各自独立地为氢、烷基、烯基、或炔基，

13、r3为烷基、烯基、或炔基，

14、x1及x2各自独立地为卤素]

15、[2]

16、如[1]所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，a包含至少1个氮原子作为环成员原子。

17、[3]

18、如[1]或[2]所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，a为5或6元环。

19、[4]

20、如[1]～[3]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，a为芳香族杂环。

21、[5]

22、如[1]～[4]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，式(1)表示的化合物为下述式(2)或(3)表示的化合物。

23、[化学式2]

24、

25、[化学式3]

26、

27、[式中，r1、r2、r3、x1及x2如上所述]

28、[6]

29、如[1]～[5]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r1为氢或烷基。

30、[6-1]

31、如[1]～[6]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r1为氢或甲基。

32、[6-2]

33、如[1]～[6-1]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r1为氢。

34、[7]

35、如[1]～[6-2]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r2为氢或烷基。

36、[7-1]

37、如[1]～[7]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r2为氢或甲基。

38、[7-2]

39、如[1]～[7-1]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r2为氢。

40、[8]

41、如[1]～[7-2]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r3为被卤素取代的烷基或未取代的烷基。

42、[8-1]

43、如[1]～[8]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r3为被氟取代的甲基或未取代的甲基。

44、[8-2]

45、如[1]～[8-1]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r3为未取代的甲基。

46、[9]

47、如[1]～[8-2]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，x1为氟或氯。

48、[10]

49、如[1]～[9]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，x2为氟。

50、[11]

51、如[1]～[10]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，式(1)表示的化合物选自由下述化合物组成的组。

52、[化学式4]

53、

54、[12]

55、如[1]～[11]中任一项所述的前药或其医药上可容许的盐，其中，r1为-ch2-o-po3h2。

56、[13]

57、如[1]～[11]中任一项所述的前药或其医药上可容许的盐，其中，a包含至少1个氮原子作为环成员原子，前述氮原子中的至少1个被-ch2-o-po3h2取代。

58、[14]

59、如[1]～[13]中任一项所述的前药或其医药上可容许的盐，其中，前药或其医药上可容许的盐选自由下述化合物组成的组。

60、[化学式5]

61、

62、[15]

63、乙醛脱氢酶2激活剂，其包含[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。

64、[16]

65、医药组合物，其包含[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。

66、[17]

67、疾病的治疗及/或预防药，所述疾病选自由范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(na sh)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、及疼痛组成的组，所述治疗及/或预防药包含[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。

68、[a1]

69、将乙醛脱氢酶2激活的方法，所述方法包括向有需要的患者施予有效量的[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。

70、[a2]

71、治疗及/或预防疾病的方法，所述疾病选自由范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、及疼痛组成的组，所述方法包括向有需要的患者施予有效量的[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。

72、[b1]

73、如[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其用于乙醛脱氢酶2的激活。

74、[b2]

75、如[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其用于疾病的治疗及/或预防，所述疾病选自由范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、及疼痛组成的组。

76、[c1]

77、[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药用于将乙醛脱氢酶2激活的用途。

78、[c2]

79、[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药用于治疗及/或预防疾病的用途，所述疾病选自由范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、及疼痛组成的组。

80、[d1]

81、[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药在乙醛脱氢酶2激活剂的制造中的用途。

82、[d2]

83、[1]～[14]中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药在疾病的治疗及/或预防药的制造中的用途，所述疾病选自由范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、及疼痛组成的组。

84、发明效果

85、根据本发明，可以提供具有aldh2激活作用的化合物、或包含前述化合物的aldh2激活剂、医药组合物、或者治疗或预防药。