二环1,4-二氮杂环庚酮和其治疗用途的制作方法

发明领域本文提供了二环1,4-二氮杂环庚酮化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和药物组合物治疗对骨胳肌节收缩性的调节有反应的各种疾病、病症和疾患的方法。

背景技术：

1、骨胳肌和心肌细胞的细胞骨架与所有其它细胞的细胞骨架相比是独特的。它由称为肌节的紧密堆积的细胞骨架蛋白的接近结晶的阵列组成。肌节被精致地组织成细肌丝和粗肌丝的交叉阵列。粗肌丝由肌凝蛋白构成，所述肌凝蛋白是负责将atp水解的化学能转换为力和定向运动的马达蛋白。细肌丝由以螺旋阵列布置的肌动蛋白单体构成。存在四种结合到肌动蛋白肌丝的调控蛋白，其允许通过钙离子调节收缩。细胞内钙的流入起始肌肉收缩；在肌凝蛋白马达结构域与细肌动蛋白肌丝的重复相互作用的驱动下，粗肌丝和细肌丝彼此滑过。

2、在人细胞中的13种不同种类的肌凝蛋白中，肌凝蛋白ii类负责骨胳肌、心肌和平滑肌的收缩。该类别的肌凝蛋白在氨基酸组成和整体结构上与其它十二种不同类别的肌凝蛋白显著不同。肌凝蛋白-ii形成产生两个球状头部结构域的同二聚物，所述球状头部结构域由长α螺旋型卷曲螺旋尾(alpha-helical coiled-coiled tail)连接在一起，形成肌节粗肌丝的核心。球状头部具有催化结构域，其中发生肌动蛋白的结合和肌凝蛋白的atp酶功能。在结合到肌动蛋白肌丝后，磷酸盐的释放(参见adp-pi至adp)发出催化结构域的结构构形发生变化的信号，进而改变从球状头部延伸的轻链结合杠杆臂结构域的取向；该运动被称为动力冲程(power stroke)。肌凝蛋白头部相对于肌动蛋白的取向的这一变化引起其作为一部分的粗肌丝相对于与其结合的细肌动蛋白肌丝移动。球状头部从肌动蛋白肌丝脱离(ca2+调控)，以及催化结构域和轻链恢复到它们起始的构形/取向，完成了催化循环，这负责细胞内运动和肌肉收缩。

3、原肌凝蛋白和肌钙蛋白介导对肌动蛋白和肌凝蛋白相互作用的钙效应。肌钙蛋白复合物包含三条多肽链：肌钙蛋白c，它结合钙离子；肌钙蛋白i，它结合到肌动蛋白；和肌钙蛋白t，它结合到原肌凝蛋白。骨胳肌钙蛋白-原肌凝蛋白复合物可同时调控延伸经过数个肌动蛋白单位的肌凝蛋白结合位点。

4、肌钙蛋白是上述三种多肽的复合物，它是与脊椎动物肌肉中的肌动蛋白肌丝密切相关的辅助蛋白。肌钙蛋白复合物结合原肌凝蛋白的肌肉形式起作用以介导肌凝蛋白atp酶活性的ca2+依赖性，由此调控肌肉收缩。肌钙蛋白多肽t、i和c分别以其原肌凝蛋白结合、抑制和钙结合活性命名。肌钙蛋白t结合到原肌凝蛋白，相信它负责将肌钙蛋白复合物定位于肌肉细肌丝上。肌钙蛋白i结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白i、肌钙蛋白t和原肌凝蛋白形成的复合物抑制肌动蛋白和肌凝蛋白的相互作用。骨胳肌钙蛋白c能够结合最多达四个钙分子。研究表明，当肌肉中钙的水平升高时，肌钙蛋白c暴露出肌钙蛋白i的结合位点，将其募集以远离肌动蛋白。这导致原肌凝蛋白分子也移动其位置，由此暴露了肌动蛋白上的肌凝蛋白结合位点并刺激肌凝蛋白atp酶活性。

5、人骨胳肌由不同类型的收缩纤维构成，所述收缩纤维通过其肌凝蛋白类型分类并称为慢纤维或快纤维。表1汇总了构成这些类型肌肉的不同蛋白质。

6、表1

7、

8、*mhc iib不在人肌肉中表达，但存在于啮齿动物和其它哺乳动物中。

9、**tpm3表示原肌凝蛋白3

10、在健康的人中，大多数骨胳肌由快纤维和慢纤维构成，但每种纤维的比例随肌肉类型而变化。慢骨胳纤维(经常称为i型纤维)与心肌具有更多的结构相似性，并且倾向于更多地用于精细姿势的控制。它们通常具有更强的氧化能力，并且在持续使用时更抗疲劳。快骨胳肌纤维(经常称为ii型纤维)分为快速氧化(iia)和快速糖酵解(iix/d型)纤维。尽管这些肌纤维具有不同的肌凝蛋白类型，但其共有许多组分，包括肌钙蛋白和原肌凝蛋白调控蛋白。快骨胳肌纤维往往比慢骨胳肌纤维施加更大的力，但更快疲劳，并且在功能上可用于剧烈大规模运动，例如从椅子上站起来或矫正跌倒。

11、肌肉收缩和力生成系通过神经刺激通过支配运动神经元来控制。每一运动神经元可支配整体收缩的许多(大约100至380个)肌纤维，称为运动单位。当需要肌肉收缩时，运动神经元将刺激作为神经冲动(动作电位)从脑干或脊髓发送到运动单位内的每一纤维。神经与肌纤维之间的接触区域是称为神经肌肉接头(nmj)的特化突触。在这里，神经中的膜去极化动作电位通过神经递质乙酰胆碱(ach)的释放转化为肌纤维中的冲动。ach触发肌肉中的第二动作电位，所述动作电位沿纤维快速地扩散并进入膜中称为t小管的内陷。t小管经由二氢吡啶受体(dhpr)物理地连接到肌肉的肌浆网(sr)内的ca2+储体(store)。dhpr的刺激活化sr中的第二ca2+通道，即兰尼碱(ryanodine)受体，以触发ca2+从sr中的储体释放到肌肉细胞质，在那里它可以与肌钙蛋白复合物相互作用以起始肌肉收缩。如果肌肉刺激停止，则钙通过atp依赖性ca2+泵，即肌/内质网ca2+-atp酶(serca)快速回吸到sr中。

12、目前，对大多数神经肌肉疾病的治疗有限或无法治愈。因此，需要开发调节骨胳肌收缩性的新化合物。仍然需要利用新的作用机制并且可在缓解症状、安全性和患者死亡率(短期和长期二者)以及改良治疗指数方面具有更佳的结果的剂。

技术实现思路

1、本发明提供了预期用作药物组合物中并且尤其用于预防或治疗对骨胳肌节收缩性的调节有反应的疾病或疾患的药物组合物中的活性成分的新颖化合物。骨胳肌节的调节可以是例如通过通过快骨胳肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白c、肌钙蛋白i和肌钙蛋白t以及它们的片段和同种型中的一种或多种调节快骨胳肌肌节的肌钙蛋白复合物的调节。

2、在一个方面，本文提供了式(i)化合物：

3、

4、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：

5、x1和x2各自独立地为n或c-rx；

6、每一rx、ry和rz独立地为h、卤代基、c3-10环烷基、c3-10环烯基或c6-20芳基；

7、r1是c3-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-10环烷基、c3-10环烯基或其中rw是任选地取代的c1-12烷基；

8、r2是：

9、a)c(o)-rh，其中rh是

10、(i)任选地取代的氨基、任选地取代的c1-3烷氧基、任选地取代的-c(o)nh2、任选地取代的c3-10环烷基、任选地取代的c3-10环烯基、任选地取代的c6-20芳基、任选地取代的3-15元杂环基或任选地取代的5-20元杂芳基，或

11、(ii)c1-12烷基，其中所述c1-12烷基未取代或经一个或多个rn取代，其中rn是oh、氧代基、卤代基、氰基、-c(o)nh2、任选地取代的氨基、任选地取代的磺酰基、任选地取代的c1-12烷氧基、任选地取代的c6-20芳基氧基、任选地取代的c3-10环烷基、任选地取代的c3-10环烯基、任选地取代的3-15元杂环基或任选地取代的5-20元杂芳基，或

12、b)c1-12烷基，其中所述c1-12烷基未取代或经一个或多个rm取代，其中

13、rm是oh、卤代基、氰基、氧代基、c1-12烷基、c1-12烷氧基、c6-20芳基氧基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-12烷基)、-c(o)n(c1-12烷基)2、-c(o)oh、-c(o)-c1-12烷氧基、-c(o)-(3-15元杂环基)、nh2、-nh(c1-12烷基)、-n(c1-12烷基)2、-nhc(o)-c1-12烷基、-nhc(o)-nh2、-nh-so2-c1-12烷基、-s(o)-c1-12烷基、-s(o)2-c1-12烷基、-s(o)2-nh2、c3-10环烷基或3-15元杂环基，其中

14、rm的所述c1-12烷基、所述c1-12烷氧基、所述c6-20芳基氧基、-c(o)nh(c1-12烷基)的所述c1-12烷基、-c(o)n(c1-12烷基)2的所述c1-12烷基、所述-c(o)oh、所述-c(o)-c1-12烷氧基、-c(o)-(3-15元杂环基)的所述3-15元杂环基、所述nh2、-nh(c1-12烷基)的所述c1-12烷基、-n(c1-12烷基)2的所述c1-12烷基、-nhc(o)-c1-12烷基的所述c1-12烷基、所述-nhc(o)-nh2、-nh-so2-c1-12烷基的所述c1-12烷基、-s(o)-c1-12烷基的所述c1-12烷基、-s(o)2-c1-12烷基的所述c1-12烷基、所述-s(o)2-nh2、所述c3-10环烷基或所述3-15元杂环基进一步任选地经一个或多个oh、卤代基、氰基、氧代基、c1-12烷基、c1-12烷氧基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-12烷基)、-c(o)n(c1-12烷基)2、c(o)oh、nh2、-nh(c1-12烷基)、-n(c1-12烷基)2、c3-10环烷基、c6-20芳基、3-15元杂环基或5-20元杂芳基取代，或

15、c)任选地取代的c3-10环烯基，或

16、d)任选地取代的5-20元杂芳基，或

17、e)任选地取代的3-15元杂环基，或

18、f)任选地取代的脒基，或

19、g)任选地取代的磺酰基，或

20、h)氰基；并且

21、r3是h、任选地取代的c1-12烷基、任选地取代的-c(o)nh2或任选地取代的-c(o)-c1-12烷氧基；或

22、r2和r3与其所连接的原子一起形成5元或6元杂环基或5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂环基或5元或6元杂芳基独立地包含两个或更多个环杂原子并且独立地任选地经取代；并且

23、r4缺失或是h、任选地取代的c1-12烷基、任选地取代的-c(o)nh2或任选地取代的-c(o)-c1-12烷氧基，

24、或其任何变化形式或实施方案。

25、在另一方面，本文提供了式(ii)化合物：

26、

27、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中rx、ry、rz、r1、r2、r3和r4如针对式(i)化合物所定义，或其任何变化形式或实施方案。

28、在另一方面，本文提供了式(iii)化合物：

29、

30、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中rx、ry、rz、r1、r2、r3和r4如针对式(i)化合物所定义，或其任何变化形式或实施方案。

31、在另一方面，本文提供了式(iv)化合物：

32、

33、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中rx、ry、rz、r1、r2、r3和r4如针对式(i)化合物所定义，或其任何变化形式或实施方案。

34、在另一方面，本文提供了式(v)化合物：

35、

36、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中ry、rz、r1、r2、r3和r4如针对式(i)化合物所定义，或其任何变化形式或实施方案。

37、在另一方面，本文提供了式(i-a)化合物：

38、

39、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中x1、x2、ry、rz、r1、r3、r4和rh如针对式(i)化合物所定义，或其任何变化形式或实施方案。

40、在又一方面，本文提供了式(i-b)化合物：

41、

42、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中x1、x2、ry、rz、r1、r3和r4如针对式(i)化合物所定义，或其任何变化形式或实施方案。

43、在又一方面，本文提供了式(i-c)化合物：

44、

45、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中x1、x2、ry、rz、r1、r3和r4如针对式(i)化合物所定义，并且rq是任选地取代的c1-12烷基、任选地取代的c3-10环烷基、任选地取代的c6-20芳基、任选地取代的3-15元杂环基或任选地取代的5-20元杂芳基，或其任何变化形式或实施方案。

46、在另一方面，本文提供了式(i-d)化合物：

47、

48、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中rx、ry、rz、r1和r4如针对式(i)化合物所定义，并且环a是5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基独立地包含两个或更多个环杂原子并且独立地任选地经取代，或其任何变化形式或实施方案。

49、除非另外明确阐述，否则当说明书中一个式中的符号也用于其它式中时，相同的符号表示相同的含义。当在给定化学式中多次使用相同的符号时，应理解所述式中所述符号的每一情形表示独立选择的化学部分并且所述式中所述符号的所有情形不一定代表相同化学部分。

50、在又一方面，本发明涉及包含一种或多种本文所述的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗对骨胳肌节收缩性的调节有反应的各种疾病、病症和疾患。

51、在一些方面，本发明涉及使用一种或多种本文所述的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐或其药物组合物预防或治疗以下疾病的方法：与老年相关的虚弱(称为肌肉减少症)；与例如以下等疾病相关的恶病质综合征：癌症、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(copd)、肾病和慢性肾脏疾病/透析；中枢神经系统(cns)的疾病和病症；神经肌肉疾病，例如肌萎缩侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩(sma)和重症肌无力、周围神经病变、夏科-马里-图思病(charcot-marie-tooth disease)、帕金森病(parkinson’sdisease)、中风、脊髓损伤和运动单位病症；肌肉肌病，包括体肌炎肌病、肌肉营养不良(肢带、面肩胛臂、眼咽)、类固醇肌病和线粒体肌病；复健相关性缺陷：从手术恢复(例如，手术后肌无力)、长期卧床、固定/废用性萎缩、髋骨折后恢复、icu神经肌病、创伤后、中风复健；周围血管疾病(pvd)或周围动脉疾病(pad)(例如，跛行)、代谢综合征、慢性疲劳综合征、肥胖症和衰老引起的虚弱；麻醉后恢复或神经肌肉阻滞的逆转；阻塞性睡眠呼吸暂停；慢性疲劳综合征；代谢综合征、代谢/局部缺血性病症或跛行；肥胖症；盆底和尿道/肛门括约肌功能障碍(例如，尿失禁，例如压力性尿失禁(sui)和混合性尿失禁(mui)，以及大便失禁)；脊髓损伤(sci)后肌肉功能障碍；呼吸器诱发性肌无力；或脑脊髓共济失调或脱髓鞘疾病，包括多发性硬化、脊髓灰质炎后综合征，或前述的任一组合。

52、从以下详细说明并且通过本公开的实践，将显而易见本公开的附加实施方案、特征和优点。

53、为简洁起见，本说明书中引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。