作为后期促进复合物/环体（APC/C）抑制剂的N-苄基-α-氨基酰胺的制作方法

本发明涉及为后期促进复合物/环体(cyclosome，细胞周期体)(apc/c)抑制剂的式i化合物及其药物组合物，其用于治疗癌症，特别是治疗乳腺癌。此外，本发明涉及与protame联合给药的式i化合物的组合物。

背景技术：

1、癌症是一种影响许多人的疾病，并且是人类死亡的主要原因。癌症的部分特征在于不受控制的细胞增殖(参见golias，ch.，charalabopoulos，a.，charalabopoulos，k.cellproliferation and cell cycle control：a mini review.int j clin pract，2004，58，12，1134-1141)。因此，破坏细胞分裂(例如有丝分裂)的化合物可以是癌症化疗药物的一部分。例如，目前临床使用的一些有丝分裂破坏剂，如紫杉醇，似乎靶向微管，因此可以破坏有丝分裂纺锤体功能(参见wang，t-h.，hsin-shih wang，md.，soong，yk.paclitaxel-inducedcell death.cancer 1，2000，88(11))。实际上，延长的有丝分裂破坏可能导致细胞经历凋亡。然而，一些肿瘤通过纺锤体组装检查点(sac)的失活而产生对微管破坏药物的抗性，纺锤体组装检查点(sac)是由一些蛋白质(如蛋白质cdc20)协调的高度复杂的信号传导网络，其确保在细胞分裂期间染色体的准确和及时分离。将sac蛋白募集到着丝粒(染色体附着到微管聚合物的位点，所述微管聚合物在细胞分裂期间将姊妹染色单体拉开)对于sac的完全活性和最佳功能是必需的。cdc20与bubr1的结合介导cdc20向着丝粒的募集，而cdc20与后期促进复合物/环体(apc/c)的结合调节apc/c与特异性泛素底物的相互作用，用于它们随后在细胞周期进程期间被蛋白酶体降解，从而以单向方式控制细胞周期向前(参见meadowsjc，millar jb.sharpening the anaphase switch.biochem soc trans 2015，43：19-22；izawa d，pines j.the mitotic checkpoint complex binds a second cdc20 toinhibit active apc/c。nature2015，517：631-34；di fiore b.等，the abba motif bindsapc/cactivators and is shared by apc/c substrates and regulators.dev cell2015，32:358-72；zich j，hardwick kg.getting down to the phosphorylated'nuts andbolts'of spindle checkpoint signalling.trends biochem sci.2010,35:18-27；和wo2012/149266)。为了能够开发更有效的对抗乳腺肿瘤的治疗方法，开发新的化学抑制剂将是必需的，所述化学抑制剂在cdc20异常过量产生的癌细胞中以及在与异常sac信号传导和染色体分离缺陷相关的肿瘤中影响对sac功能(包括apc/c调节)重要的cdc20蛋白-蛋白相互作用。cdc20蛋白可以作为癌蛋白起作用而促进乳腺癌的发展。迄今为止，只有化合物apcin与protame组合是作为癌症治疗策略的cdc20的靶标(参见lixia wanga，jinfangzhangb，lixin wanb，xiuxia zhoua，zhiwei wanga，wenyi wei.targeting cdc20 as anovel cancer therapeutic strategy.pharmacol ther.2015；151：141-151；pctus2011050203；和us 2013/0230458)。apcin(apc/c抑制剂)结合cdc20并阻止apc/c底物识别，从而抑制apc/c底物泛素化。

2、因此，需要开发用于治疗癌症，特别是用于治疗乳腺癌的新的apc/c抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的第一方面涉及式i的化合物：

2、

3、或其药用盐，其中：

4、r1表示h、芳基、c1-c20烷基、-cf3、ccl3或-cbr3；

5、r2表示任选被-nh2-或cy1取代的c1-c6烷基；

6、cy1表示任选被-oh取代的苯基(-ph)。

7、因此，式i的化合物可以是游离的或盐的形式。式i化合物的盐的阴离子的实例尤其包括氯阴离子(cl-)和阴离子tfa(cf3co2-)。

8、一些式i的化合物可具有可产生各种立体异构体的手性中心。本发明涉及这些立体异构体中的每一种及其混合物。

9、式i化合物的基团r1可以在任何可用的邻位、间位或对位。

10、在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式i的化合物，其中cy1表示在对位被-oh取代的苯基(-ph)。

11、在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式i的化合物，其中r1是-cf3、ccl3或-cbr3，并且优选其中r1是-cf3。

12、在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式i的化合物，其中r2是被-nh2取代的c1-c4烷基。

13、在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式i的化合物，其中r2是式r2-a的基团：

14、

15、在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式i的化合物，其中r2是式r2-b的基团：

16、

17、在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式i的化合物，其中式i的化合物选自：

18、

19、

20、在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式i的化合物，其中式i的化合物选自：

21、

22、本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含如上定义的式i化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

23、式i的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用或与前药组合施用，所述前药优选为pro-n-4-甲苯磺酰基-l-精氨酸甲酯(protame)。

24、因此，本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含如上定义的式i的化合物与选自pro-n-4-甲苯磺酰基-l-精氨酸甲酯(protame)的其他化合物的组合。

25、本发明的另一个方面涉及式i的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗中。

26、本发明的另一个方面涉及式i的化合物：

27、

28、其中：

29、r1表示h、芳基、c1-c20烷基、-cf3、ccl3、-cbr3或-cl3；

30、r2表示任选被-nh2或cy1取代的c1-c6烷基；

31、cy1表示任选被-oh取代的苯基(-ph)，

32、用于治疗癌症。

33、在另一个实施方案中，本发明涉及用于如上所定义的用途的式i的化合物，其中式i的化合物选自：

34、

35、

36、在另一个实施方案中，本发明涉及用于如上所定义的用途的式i的化合物，其中式i的化合物选自：

37、

38、在另一个实施方案中，本发明涉及用于如上所定义的用途的式i的化合物，用于治疗乳腺癌。

39、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践中。在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。本发明的其他目的、优点和特征对于本领域技术人员而言在阅读说明书后将变得显而易见，或者可以通过实践本发明来学习。以下实施例和附图以说明的方式提供，并不旨在限制本发明。