半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂的制作方法

本发明涉及新型化合物，所述化合物作为药物和用于制备用于治疗例如但不限于哺乳动物的癌症；纤维症；瘢痕；瘢痕疙瘩(keloid)形成；异常瘢痕(scar)形成；手术粘连；病理性血管生成；眼部疾病；hiv-1疾病；炎症或移植排斥反应疾病或病症的药物的用途。本发明还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。

背景技术：

1、半乳糖凝集素是具有特征性碳水化合物识别结构域(crd)的蛋白质。这是一种约130个氨基酸(约15kda)的紧密折叠的β-夹心结构，其具有两个限定特征：1)β-半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸的序列基序中的足够相似性，其中大部分(约6个残基)构成了β-半乳糖结合位点。半乳糖凝集素被合成为胞质蛋白，从此处它们可以靶向细胞核、特定的胞质位点，或被分泌以参与影响生理功能的机制，例如炎症、免疫反应、细胞迁移和自噬。(johannes et.al 2018)pubmed上目前有超过9319篇关于半乳糖凝集素的出版物，如上所述，其中大部分是关于半乳糖凝集素-1(>1989)和半乳糖凝集素-3(>4791)的。文献证据表明，半乳糖凝集素在例如纤维化、炎症和癌症中发挥作用(dings et.al.,dubé-delarosbilet.al 2017)。

2、半乳糖凝集素-1在许多细胞类型和组织中广泛表达(www.proteinatlas.org)，其参与细胞凋亡、粘附和迁移、细胞转化、侵袭和转移、免疫逃逸和血管生成的机制。半乳糖凝集素-1的上调也与癌症(dings et.al.2018)、炎症(sundblad et.al.,2017)、纤维化疾病(kathiriya et.al 2017,wu et.al.2019和bennet et.al 2019)和糖尿病(drakeet.al.2022)有关。包括β-d-吡喃半乳糖苷的小分子配体的示例最近在blanchardet.al2016和sethi et.al 2021中进行了综述和举例。

3、半乳糖凝集素-3在许多细胞类型和组织中广泛表达(www.proteinatlas.org)，其参与细胞凋亡、粘附和迁移、细胞转化、侵袭和转移、免疫逃逸和血管生成的机制。半乳糖凝集素-3的上调也与癌症、炎症、神经退行性疾病、纤维化疾病和糖尿病有关(dingset.al.2018，slack et.al.2020，li et.al.2016)。包括β-d-吡喃半乳糖苷的小分子配体的示例最近在blanchard et.al 2014和sethi et.al 2021中进行了综述和举例。

技术实现思路

1、本发明的化合物是新型β-d-吡喃半乳糖化合物，其出乎意料地显示出对半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3的高亲和力，并且被认为是新型强效的候选药物。

2、在第一方面，本发明涉及式(1)的d-吡喃半乳糖化合物，式(1)为：

3、

4、其中

5、吡喃糖环是β-d-吡喃半乳糖，

6、a1是

7、

8、其中星号*指示共价连接到吡喃半乳糖的三唑环的氮原子；

9、其中het1是选自由式2至11组成的组的五元或六元杂芳环，其中星号*指示共价连接到式a1中三唑基团的杂芳环的碳或氮原子：

10、

11、

12、其中r1a、r2a、r3a、r2、r3、r4、r5 r6、r7、r8、r9 r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22和r23、r27、r35和r36独立地选自h；卤素；oh；cn；sh；s-c1-6烷基；任选被f取代的c1-6烷基；任选被f取代的环丙基；任选被f取代的o-环丙基；任选被f取代的oc1-6烷基；nr24r25，其中r24选自h和c1-6烷基，r25选自h、c1-3烷基和c(＝o)r26，其中r26选自h和c1-6烷基；c(＝o)nr24ar25a，其中r24a选自h和c1-6烷基，r25a选自h、c1-3烷基和c(＝o)r26a，其中r26a选自h和c1-6烷基；c(＝o)or24br25b，其中r24b选自h和c1-6烷基，r25b选自h、c1-3烷基和c(＝o)r26b，其中r26b选自h和c1-6烷基；

13、其中b1是被一个或多个选自以下各项的基团取代的吡唑：a)任选被c1-6烷基、氨基、cn、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧羰基、h2nco中的一个或多个取代的c1-6烷基，b)r28-c1-6烷基，c)任选被c1-6烷基、氨基、cn、卤素或羟基中的一个或多个取代的c3-6环烷基，c)c1-6烯基，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6烷基磺酰基，g)被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r29)(r30)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任何一种取代的羰基，h)(r31)(r32)n，i)c2-炔基，j)r28，

14、其中r28选自以下各项中的任何一种：a)苯基、萘基(naphthalinyl)、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基(benzisoxazolyl)、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并二氧五环基(benzodioxolyl)、二氢苯并二恶英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢喹啉基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃醇、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、或噻二唑基；其任选被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氰基、硝基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧羰基、conh2和(r33)(r34)n；或b)(c1-6烷基-so2)苯基、(c1-6烷基so2)(卤代)苯基、(氨基so2)苯基、(二-c1-6烷基氨基so2)苯基、((c1-6烷基-nhso2)-c1-6烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(恶唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)-苯基、(噻唑基)-苯磺酰胺、((甲基)噻二唑基)苯磺酰胺、(甲基)-苯并噻唑基、或氟吡唑并嘧啶基；

15、其中

16、r29是氢或c1-6烷基；

17、r30是氢或c1-6烷基；或

18、(r29)(r30)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和羟基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

19、r31是氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

20、r32是氢或c1-6烷基；或

21、(r31)(r32)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

22、r33是氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

23、r34是氢或c1-6烷基；或

24、(r33)(r34)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

25、k)卤素和l)氰基；

26、r1选自由以下各项组成的组：a)任选被一个或多个以下各项取代的oc1-6烷基：卤素、苯基、被一个或多个选自oh和卤素的基团取代的苯基、cn、or37、nr38r39和conh2，其中r37选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r40-conh-，其中r40选自c1-3烷基和环丙基，r38选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r41-conh-，其中r41选自c1-3烷基和环丙基，以及r39选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r42-conh-，其中r42选自c1-3烷基和环丙基，b)任选被一个或多个卤素、cn、or43、nr44r45和conh2取代的支链oc3-6烷基，其中r43选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r46-conh-，其中r46选自c1-3烷基和环丙基，r44选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r47-conh-，其中r47选自c1-3烷基和环丙基，以及r45选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r48-conh-，其中r48选自c1-3烷基和环丙基，c)任选被一个或多个卤素、cn、or49、nr50r51和conh2取代的环状oc3-6烷基，其中r49选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r52-conh-，其中r52选自c1-3烷基和环丙基，r50选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r53-conh-，其中r53选自c1-3烷基和环丙基，以及r51选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r54-conh-，其中r54选自c1-3烷基和环丙基，d)oh；或

27、其药学上可接受的盐或溶剂合物。

28、在第二方面，本发明涉及式(1)的β-d-吡喃半乳糖化合物：式(1)为

29、

30、其中

31、吡喃糖环是β-d-吡喃半乳糖，

32、a1是

33、

34、其中星号*指示共价连接到吡喃半乳糖的三唑环的氮原子；

35、其中het1是选自由式2至11组成的组的五元或六元杂芳环，其中星号*指示共价连接到以下式a1中三唑基团的杂芳环的碳或氮原子：

36、

37、其中r1a、r2a、r3a、r2、r3、r4、r5 r6、r7、r8、r9 r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22和r23、r27、r35和r36独立地选自h；卤素；oh；cn；sh；s-c1-6烷基；任选被f取代的c1-6烷基；任选被f取代的环丙基；任选被f取代的o-环丙基；任选被f取代的oc1-6烷基；nr24r25，其中r24选自h和c1-6烷基，r25选自h、c1-3烷基和c(＝o)r26，其中r26选自h和c1-6烷基；c(＝o)nr24ar25a，其中r24a选自h和c1-6烷基，r25a选自h、c1-3烷基和c(＝o)r26a，其中r26a选自h和c1-6烷基；c(＝o)or24br25b，其中r24b选自h和c1-6烷基，r25b选自h、c1-3烷基和c(＝o)r26b，其中r26b选自h和c1-6烷基；

38、其中b1是被一个或多个选自以下各项的基团取代的吡唑：a)任选被c1-6烷基、氨基、cn、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧羰基、h2nco中的一个或多个取代的c1-6烷基，b)r28-c1-6烷基，c)任选被c1-6烷基、氨基、cn、卤素或羟基中的一个或多个取代的c3-6环烷基，c)c1-6烯基，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6烷基磺酰基，g)被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r29)(r30)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任何一种取代的羰基，h)(r31)(r32)n，i)c2-炔基，和j)r28，

39、其中r28选自以下各项中的任何一种：a)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并二氧五环基、二氢苯并二恶英基、二氢喹啉基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃醇、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基或噻二唑基；其任选被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氰基、硝基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧羰基、conh2和(r33)(r34)n；或b)(c1-6烷基-so2)苯基、(c1-6烷基so2)(卤代)苯基、(氨基so2)苯基、(二-c1-6烷基氨基so2)苯基、((c1-6烷基-nhso2)-c1-6烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(恶唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)-苯基、(噻唑基)-苯磺酰胺、((甲基)噻二唑基)苯磺酰胺、(甲基)-苯并噻唑基、或氟吡唑并嘧啶基；

40、其中

41、r29是氢或c1-6烷基；

42、r30是氢或c1-6烷基；或

43、(r29)(r30)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和羟基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

44、r31是氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

45、r32是氢或c1-6烷基；或

46、(r31)(r32)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

47、r33是氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

48、r34是氢或c1-6烷基；或

49、(r33)(r34)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

50、r1选自由以下各项组成的组：a)任选被一个或多个以下各项取代的oc1-6烷基：卤素、苯基、被一个或多个选自oh和卤素的基团取代的苯基、cn、or37、nr38r39和conh2，其中r37选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r40-conh-，其中r40选自c1-3烷基和环丙基，r38选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r41-conh-，其中r41选自c1-3烷基和环丙基，以及r39选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r42-conh-，其中r42选自c1-3烷基和环丙基，b)任选被一个或多个卤素、cn、or43、nr44r45和conh2取代的支链oc3-6烷基，其中r43选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r46-conh-，其中r46选自c1-3烷基和环丙基，r44选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r47-conh-，其中r47选自c1-3烷基和环丙基，以及r45选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r48-conh-，其中r48选自c1-3烷基和环丙基，c)任选被一个或多个卤素、cn、or49、nr50r51和conh2取代的环状oc3-6烷基，其中r49选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r52-conh-，其中r52选自c1-3烷基和环丙基，r50选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r53-conh-，其中r53选自c1-3烷基和环丙基，以及r51选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r54-conh-，其中r54选自c1-3烷基和环丙基；或

51、其药学上可接受的盐或溶剂合物。

52、在一个实施例中，het1选自由以下各项组成的组：

53、

54、其中r2选自由氢、甲基、oh和卤素组成的组；

55、r3选自由氢、c1-6烷基和卤素组成的组；

56、r4选自由oh、c1-6烷基、卤素和氨基组成的组；

57、r5选自由氢、c1-6烷基和卤素组成的组；

58、r35和r36独立选自氢、c1-6烷基、氨基和卤素。

59、在另一个实施例中，het1是式2

60、其中r2选自由氢、甲基、oh和卤素组成的组；并且r3选自由氢、甲基和卤素组成的组。

61、在又一个实施例中，b1是被一个或多个选自由以下各项组成的组的基团取代的吡唑基：a)任选被c1-6烷基、氨基、cn、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧羰基、h2nco中的一个或多个取代的c1-4烷基，b)r28-c1-6烷基，c)任选被c1-6烷基、氨基、cn、卤素或羟基中的一个或多个取代的c3-6环烷基，c)c2-4烯基，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6烷基磺酰基，g)cooh或cooc1-4烷基，h)(r31)(r32)n，i)c2-炔基，j)r28，k)卤素，l)氰基；其中，r28、r31和r32如第一方面中所定义。

62、在又一个实施例中，b1是被一个或多个选自由以下各项组成的组的基团取代的吡唑基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、苯基或吲哚基；其任选被选自以下各项的基团取代：a)任选被c1-6烷基、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧羰基、h2nco中的一个或多个取代的c1-6烷基，b)r28-c1-6烷基，c)任选被c1-6烷基、卤素或羟基中的一个或多个取代的c3-6环烷基，c)c1-6烯基，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6-烷基磺酰基，g)被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r29)(r30)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任何一种取代的羰基，h)(r31)(r32)n，和j)r28；

63、其中，其中r28选自以下各项中的任何一种：a)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并二氧五环基、二氢苯并二恶英基、二氢喹啉基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃醇、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基或噻二唑基；其任选被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氰基、硝基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧羰基、conh2和(r33)(r34)n；或b)(c1-6烷基-so2)苯基、(c1-6烷基so2)(卤代)苯基、(氨基so2)苯基、(二-c1-6烷基氨基so2)苯基、((c1-6烷基-nhso2)-c1-6烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(恶唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)-苯基、(噻唑基)-苯磺酰胺、((甲基)噻二唑基)苯磺酰胺、(甲基)-苯并噻唑基、或氟吡唑并嘧啶基；

64、其中

65、r29是氢或c1-6烷基；

66、r30是氢或c1-6烷基；或

67、(r29)(r30)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和羟基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

68、r31是氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

69、r32是氢或c1-6烷基；或

70、(r31)(r32)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；

71、r33是氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

72、r34是氢或c1-6烷基；或

73、(r33)(r34)n合在一起是任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种。

74、在另一个实施例中，b1是被苯基取代的吡唑基，该苯基任选被选自甲基、cf3和卤素的基团取代。

75、在又一个实施例中，b1是

76、

77、其中星号*指示共价连接到吡喃半乳糖的吡唑环的碳原子，

78、其中r4a、r5a和r6a独立选自由以下各项组成的组：氢、c1-4烷基、c2-4烯基、卤素、氰基、cooh、cooc1-4烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并噻唑基、苯基或吲哚基，条件是r4a、r5a和r6a中并非所有三个同时为氢；其中吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并噻唑基、苯基或吲哚基任选被选自氰基、硝基、oh、c2炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6氧基羰基、conh2的基团取代。

79、在又一个实施例中，b1是

80、

81、其中星号*指示共价连接到吡喃半乳糖的吡唑环的碳原子，

82、其中r4a、r5a和r6a独立选自由以下各项组成的组：氢、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、苯基或吲哚基，条件是r4a、r5a和r6a中并非所有三个同时为氢；任选被选自以下的基团取代：a)任选被c1-6烷基、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧羰基、h2nco中的一个或多个取代的c1-6烷基，b)r28-c1-6烷基，c)任选被c1-6烷基、卤素或羟基中的一个或多个取代的c3-6环烷基，c)c1-6烯基，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6-烷基磺酰基，g)被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r29)(r30)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任何一种取代的羰基，h)(r31)(r32)n，和j)r28；其中r28、r29、r30、r31和r32如上所定义。通常，r4a是氢，r5a选自氢、卤素、c1-3烷基、cooh、cooc1-3烷基、c2-3烯基、氰基，并且r6a选自a)被选自甲基、cf3和卤素的基团取代的苯基；b)被选自甲基、cf3和卤素的基团取代的吡啶基；或c)被选自甲基、cf3和卤素的基团取代的苯并噻唑基。在替代方案中，r4a是氢，r5a是氢并且r6a是被选自甲基、cf3和卤素的基团取代的苯基。

83、在又一个实施例中，r1选自任选被一个或多个以下各项取代的oc1-6烷基：卤素、苯基、被一个或多个选自oh和卤素的基团取代的苯基、cn、or37、nr38r39和conh2，其中r37选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r40-conh-，其中r40选自c1-3烷基和环丙基，r38选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r41-conh-，其中r41选自c1-3烷基和环丙基，以及r39选自由以下各项组成的组：h、cn、卤素、任选被f取代的甲基、任选被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r42-conh-，其中r42选自c1-3烷基和环丙基。

84、在另一个实施例中，r1选自任选被一个或多个卤素取代的oc1-6烷基。

85、在又一个实施例中，r1选自oc1-3烷基。

86、在另一个实施例中，r1是oh。

87、优选地，式(1)化合物选自由以下各项组成的组中的任何一个：

88、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

89、5-氯-1-{5-{3-脱氧-2-o-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

90、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(5-甲基噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，以及

91、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

92、在另一个实施例中，式(1)化合物选自由以下各项组成的组中的任何一个：

93、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

94、1-{5-{3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

95、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

96、1-{5-{3-[4-(3-氯-1h-1,2-吡唑-1-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

97、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

98、1-{5-{3-[4-(5-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

99、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

100、1-{5-{3-[4-(5-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

101、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

102、5-氯-1-{5-{3-脱氧-2-o-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

103、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑、

104、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑、

105、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-乙氧羰基-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

106、1-{3-羧基-5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

107、5-溴-1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

108、5-溴-1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

109、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-4,5-二氯-2-(三氟甲基)苯、

110、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯、

111、5-溴-1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯、

112、5-溴-1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯、

113、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-氯-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

114、1-{3-溴-5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

115、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-(1-甲基乙烯基)-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

116、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-异丙基-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

117、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-乙烯基-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

118、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-乙基-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

119、1-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-3-氰基-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

120、3-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)吡啶、

121、5-溴-3-{5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)吡啶、

122、1-{5-{3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯、

123、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

124、4,5-二氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、

125、5-溴-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-4-氟-2-(三氟甲基)苯、

126、5-氯-1-{5-{3-脱氧-2-o-甲基-3-[4-(4-噻唑基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯、和

127、1-{3-氨基羰基-5-{3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-o-甲基-β-d-吡喃半乳糖基}-1h-1,2-吡唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

128、在另一方面，本发明涉及式(1)化合物用作药物的用途。

129、在又一方面，本发明涉及药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物和任选的药学上可接受的添加剂，例如载剂和/或赋形剂。

130、在另一方面，本发明涉及本发明式(1)化合物在用于治疗与半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3与哺乳动物(例如人)中的配体结合有关的病症的方法中的用途。

131、在另一个实施例中，疾病或病症选自由以下各项组成的组：炎症，例如急性后心肌梗死(mi)、急性冠状动脉综合征、急性支架闭塞、急性心肌再灌注损伤、急性肺炎、急性肺损伤(ali)、急性肾损伤(aki)、急性肝炎、慢加急性肝衰竭、急性酒精性肝炎、急性胰腺炎、急性葡萄膜炎、急性胰腺炎相关脂肪坏死、急性视网膜炎、急性肾炎、急性心肌炎、所有器官(如肺、肝、肾、心脏、皮肤、肌肉、肠道)的慢性自身免疫性疾病、慢性细菌感染、慢性病毒性相关炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏纤维化、急性术后眼纤维化、肾、心脏、肺、肝和胰腺的急性移植排斥反应、急性爆炸后/简易爆炸装置、急性中毒后粉尘(如称为9/11的恐怖袭击的粉尘)、急性化学暴露、慢性肺纤维化、间质性肺纤维化(ipf)、间质性肺疾病(ild)、儿童ild(child)；慢性肝纤维化、慢性酒精纤维化、慢性病毒性纤维化、慢性糖尿病纤维化、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、子宫内膜异位症；瘢痕；瘢痕疙瘩形成；异常瘢痕形成；手术粘连；硬皮病；系统性硬化；感染性休克；癌症，如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，如t细胞淋巴瘤；转移性癌症；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢紊乱；凝血病，如特发性血栓形成倾向(易栓症)、自身免疫性易栓症、多器官衰竭时的微血栓形成、covid-19相关的凝血病、癌症疾病中的易栓症；心血管疾病，如心脏纤维化、心力衰竭、左右心房颤动、动脉粥样硬化、动脉炎症、动脉钙化、主动脉狭窄；心脏疾病；心力衰竭；主动脉狭窄、动脉粥样硬化、病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管生成；以及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；内分泌紊乱，如addison、自身免疫性垂体炎；代谢性疾病，如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；舒张性hf；脑萎缩性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病、小脑萎缩性疾病，如小脑萎缩、萎缩性脊髓疾病，如als；与器官移植相关的疾病，如抗排斥预防、抗急性排斥、抗慢性排斥；急性烧伤；急性炎症反应；慢性急性皮肤移植排斥反应；慢性瘢痕；哮喘和其他间质性肺病，包括hermansky-pudlak综合征、肺动脉高压、类风湿性疾病相关的间质性肺病ra-ild、系统性硬化症ssc-ild、肺病伴纤维化，如copd(慢性阻塞性肺病)和哮喘；耳硬化症、间皮瘤；术后疾病，如美容手术后的抗瘢痕疙瘩、抗狭窄、抗粘连、抗血栓形成、纤维化/瘢痕减少；毒素暴露障碍，如中毒性肝炎、霍乱毒素相关、蘑菇毒素引起的急性肾衰竭、百日咳毒素、嗜水气单胞菌肠毒素、镉诱导的心脏毒性、幽门螺杆菌o-抗原相关毒性、lps毒性、链脲佐菌素毒性、石棉暴露、肾源性系统性纤维化(造影剂后)；组织损伤，如脊髓损伤、周围神经修复；先天性肝纤维化；遗传性纤维性皮肤异色病伴跟腱挛缩、肌病和肺纤维化；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病、各种来源的肝硬化，如酒精性和非酒精性、自身免疫性肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎、病毒诱导的肝硬化、遗传病诱导的肝硬化；肝癌症、胆管癌、胆道癌症；神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、认知障碍、脑血管疾病，如卒中、创伤性脑损伤、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(als)、多发性硬化症(ms)、外周肾病。

132、在又一方面，本发明涉及治疗与半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3与哺乳动物(例如人)中的配体结合有关的疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的至少一种本发明式(1)化合物施用于需要所述治疗的哺乳动物。

133、在另一个实施例中，疾病或病症选自由以下各项组成的组：炎症，例如急性后心肌梗死(mi)、急性冠状动脉综合征、急性支架闭塞、急性心肌再灌注损伤、急性肺炎、急性肺损伤(ali)、急性肾损伤(aki)、急性肝炎、慢加急性肝衰竭、急性酒精性肝炎、急性胰腺炎、急性葡萄膜炎、急性胰腺炎相关脂肪坏死、急性视网膜炎、急性肾炎、急性心肌炎、所有器官(如肺、肝、肾、心脏、皮肤、肌肉、肠道)的慢性自身免疫性疾病、慢性细菌感染、慢性病毒性相关炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏纤维化、急性术后眼纤维化、肾、心脏、肺、肝和胰腺的急性移植排斥反应、急性爆炸后/简易爆炸装置、急性中毒后粉尘(如称为9/11的恐怖袭击的粉尘)、急性化学暴露、慢性肺纤维化、间质性肺纤维化(ipf)、间质性肺疾病(ild)、儿童ild(child)；慢性肝纤维化、慢性酒精纤维化、慢性病毒性纤维化、慢性糖尿病纤维化、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、子宫内膜异位症；瘢痕；瘢痕疙瘩形成；异常瘢痕形成；手术粘连；硬皮病；系统性硬化；感染性休克；癌症，如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，如t细胞淋巴瘤；转移性癌症；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢紊乱；凝血病，如特发性血栓形成倾向(易栓症)、自身免疫性易栓症、多器官衰竭时的微血栓形成、covid-19相关的凝血病、癌症疾病中的易栓症；心血管疾病，如心脏纤维化、心力衰竭、左右心房颤动、动脉粥样硬化、动脉炎症、动脉钙化、主动脉狭窄；心脏疾病；心力衰竭；主动脉狭窄、动脉粥样硬化、病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管生成；以及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；内分泌紊乱，如addison、自身免疫性垂体炎；代谢性疾病，如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；舒张性hf；脑萎缩性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病、小脑萎缩性疾病，如小脑萎缩、萎缩性脊髓疾病，如als；与器官移植相关的疾病，如抗排斥预防、抗急性排斥、抗慢性排斥；急性烧伤；急性炎症反应；慢性急性皮肤移植排斥反应；慢性瘢痕；哮喘和其他间质性肺病，包括hermansky-pudlak综合征、肺动脉高压、类风湿性疾病相关的间质性肺病ra-ild、系统性硬化症ssc-ild、肺病伴纤维化，如copd(慢性阻塞性肺病)和哮喘；耳硬化症、间皮瘤；术后疾病，如美容手术后的抗瘢痕疙瘩、抗狭窄、抗粘连、抗血栓形成、纤维化/瘢痕减少；毒素暴露障碍，如中毒性肝炎、霍乱毒素相关、蘑菇毒素引起的急性肾衰竭、百日咳毒素、嗜水气单胞菌肠毒素、镉诱导的心脏毒性、幽门螺杆菌o-抗原相关毒性、lps毒性、链脲佐菌素毒性、石棉暴露、肾源性系统性纤维化(造影剂后)；组织损伤，如脊髓损伤、周围神经修复；先天性肝纤维化；遗传性纤维性皮肤异色病伴跟腱挛缩、肌病和肺纤维化；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病、各种来源的肝硬化，如酒精性和非酒精性、自身免疫性肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎、病毒诱导的肝硬化、遗传病诱导的肝硬化；肝癌症、胆管癌、胆道癌症；神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、认知障碍、脑血管疾病，如卒中、创伤性脑损伤、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(als)、多发性硬化症(ms)、外周肾病。

134、本发明的另一个方面涉及联合治疗，其包括将本发明式(1)化合物与不同于式(1)化合物的治疗活性化合物(可与“不同的治疗活性化合物”互换)一起给药。在一个实施例中，本发明涉及式(i)化合物与不同的治疗活性化合物的组合在与半乳糖凝集素-1/3与哺乳动物中配体结合有关的病症的治疗的用途。以下公开了这些病症。

135、在本发明的一个实施例中，将治疗有效量的至少一种本发明式(i)化合物与不同的治疗活性化合物组合施用于有需要的哺乳动物。在另一个实施例中，将所述式(i)化合物与不同的治疗活性化合物的组合施用于患有以下病症的哺乳动物，所述病症选自由以下各项组成的组：炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏纤维化；瘢痕；瘢痕疙瘩形成；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，如t细胞淋巴瘤；转移性癌症；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢紊乱；心脏疾病；心力衰竭；病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管生成；以及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病，如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；舒张性hf；哮喘和其他间质性肺病，包括hermansky-pudlak综合征、间皮瘤；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。

136、作为癌症示例的非限制性癌症组，包括实体癌和液体癌症，其可通过施用式(1)化合物组合不同的治疗活性化合物来治疗、管理和/或预防，其选自：结肠癌、乳腺癌、头颈癌、睾丸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤(lymphangeoendothelia sarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、wilms瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质母细胞瘤、神经瘤(neuronomas)、craniopharingiomas、神经鞘瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、waldenstrom巨球蛋白血症、和重链病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、直肠癌、泌尿系统癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌、喉癌、食管癌、乳腺肿瘤、儿童急性淋巴细胞白血病(all)、胸腺all、b细胞all、急性髓系白血病、髓单核细胞白血病(myelomonocytoidleukemia)、急性巨核细胞白血病、伯基特氏淋巴瘤(burkitt's lymphoma)、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、和t细胞白血病、小和大非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌症、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。

137、在本发明的一些方面，施用至少一种本发明式(i)化合物和至少一种另外的治疗剂显示了治疗协同作用。在本发明方法的一些方面，在施用至少一种本发明式(i)化合物和另外的治疗剂后观察到的对治疗的反应的测量比在单独施用至少一种本发明式(i)化合物或另外的治疗剂之后观察到的相同的对治疗的反应的测量得到改进。

138、本发明的另一个方面涉及联合治疗，其包括将本发明式(i)化合物与不同于式(i)化合物的抗纤维化化合物一起施用于有需要的哺乳动物。在另一个实施例中，这种抗纤维化化合物可以选自以下非限制性组的抗纤维化化合物：吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib)、辛妥珠单抗(simtuzumab)(gs-6624、ab0024)、bg00011(stx100)、prm-151、prm-167、peg-fgf21、bms-986020、fg-3019、mn-001、iw001、sar156597、gsk2126458、pat-1251和pbi-4050。

139、本发明的另一个方面涉及联合治疗，其包括将本发明式(i)化合物与不同于式(i)化合物的抗心血管化合物一起施用于有需要的哺乳动物。

140、本发明的另一个方面涉及组合治疗，其包括将式(i)化合物与进一步的常规癌症治疗(例如化学治疗和/或放射治疗)和/或免疫刺激物质治疗和/或基因治疗和/或抗体治疗和/或使用树突状细胞的治疗组合，施用于有需要的哺乳动物。

141、在一个实施例中，将式(i)化合物与至少一种选自抗肿瘤化学治疗剂的另外的治疗剂一起给药。在另一个实施例中，抗肿瘤化学治疗剂选自：全反式维甲酸、actimide、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、博来霉素(bleomycin)、卡铂(carboplatin)、卡培他滨(capecitabine)、顺铂(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、柔红霉素(daunorubicin)、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、雷利度胺(lenalidomide)、leucovorin、mechlorethamine、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、来那度胺(revlimid)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。在一个实施例中，用于本药剂组合的化学治疗剂本身可以是不同的化学治疗剂的组合。合适的组合包括folfox和ifl。folfox是包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。ifl治疗包括伊立替康、5-fu和亚叶酸。

142、在本发明的另一个实施例中，进一步的常规癌症治疗包括放射治疗。在一些实施例中，放射治疗包括递送到肿瘤的局部放射治疗。在一些实施例中，放射治疗包括全身照射。

143、在本发明的其他实施例中，进一步的癌症治疗选自免疫刺激物质的组，例如细胞因子和抗体。此类细胞因子可选自由以下各项组成的组，但不限于：gm-csf、i型ifn、白细胞介素21、白细胞介素2、白细胞介素12和白细胞介素15。抗体优选为免疫刺激性抗体，例如抗cd40或抗ctla-4抗体。免疫刺激物质也可以是能够耗竭免疫抑制细胞(例如调节性t细胞)或因子的物质，所述物质例如可以是e3泛素连接酶。e3泛素连接酶(hect、ring和u-box蛋白)已成为免疫细胞功能的关键分子调节因子，并且每一种都可能通过靶向用于蛋白水解破坏的特异性抑制分子参与感染期间免疫反应的调节。一些hect和ring e3蛋白现在也与免疫自我耐受的诱导和维持有关：c-cbl、cbl-b、grail、itch和nedd4各自负调控t细胞生长因子的产生和增殖。

144、在本发明的一些实施例中，将式(i)化合物与至少一种选自检查点抑制剂的另外的治疗剂一起给药。在本发明的一些实施例中，检查点抑制剂作用于以下非限制性靶标组中的一种或多种：ceacam1、半乳糖凝集素-9、tim3、cd80、ctla4、pd-1、pd-l1、hvem、btla、cd160、vista、b7-h4、b7-2、cd155、cd226、tigit、cd96、lag3、gitf、ox40、cd137、cd40、ido和tdo。这些是已知的靶标，其中一些靶标在melero et al.,nature reviews cancer(2015)中进行了描述。与式(1)化合物一起施用的检查点抑制剂的示例是抗pd-1：纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)。抗pd-l1：阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)和抗ctla-4：伊匹单抗(ipilimumab)。这些检查点抑制剂中的每一种都可以与任何一种式(1)化合物组合作为实施例的主题。

145、在本发明的一些实施例中，将式(i)化合物与至少一种选自吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的另外的治疗剂一起给药。

146、在本发明的一些实施例中，将式(i)化合物与至少一种选自ctla4途径的一种或多种抑制剂的另外的治疗剂一起给药。在一些实施例中，ctla4途径的抑制剂选自一种或多种抗ctla4的抗体。

147、在本发明的一些实施例中，将式(i)化合物与至少一种选自pd-1/pd-l途径的一种或多种抑制剂的另外的治疗剂一起给药。在一些实施例中，pd-1/pd-l途径的一种或多种抑制剂选自一种或多种抗pd-1、pd-l1和/或pd-l2的抗体或抗体片段，或可以诱导抗pd1抗体的其他方式，例如基于mrna的遗传物质导入，该遗传物质阐明抗pd1或抗pdl1抗体或此类抗体的片段的体内产生。

148、在又一个方面，本发明涉及制备式ii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a1，其中a1、b1和r1如上在式1下所定义；

149、

150、a1)使式i化合物与式het1-cc-h或het1-cc-tms或het1-cc-tips的化合物在惰性溶剂(如dmf或乙腈)中使用碱(如二异丙基乙胺或l-抗坏血酸钠盐)进行反应，由铜盐(如cui或硫酸铜(ii))催化，任选地使用试剂如csf或tbaf，以提供式ii化合物。

151、在又一个方面，本发明涉及制备式iv化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a2，其中a1、b1和r1如上在式1下所定义；

152、

153、a2)使其中x1和x2一起形成保护基团(如亚苄基)的式iii化合物在酸(如tfa或hcl)的存在下在惰性溶剂(如dcm)中进行反应，然后(任选在低于室温的温度下)用碱(如三乙胺)进行中和，得到式iv化合物。

154、在又一个方面，本发明涉及制备式vi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a3，其中b1和r1如上在式1下所定义；

155、

156、a3)使其中x3和x4为保护基团(如boc基团)的式v化合物在酸(如tfa)的存在下在惰性溶剂(如dcm)中进行反应，然后(任选在低于室温的温度下)用碱(如三乙胺)进行中和，得到式vi化合物。

157、在又一个方面，本发明涉及制备式viii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a4，其中a1、r1和r28如上在式1下所定义；

158、

159、a4)使其中x5和x6一起形成保护基团(如亚苄基)的式vii化合物在升高的温度下与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或n,n-二甲基乙酰胺二甲基缩醛进行反应，然后除去溶剂。残留物可以在酸(如hcl)的存在下在溶剂(如乙醇)中与r28-nhnh2进一步反应，得到其中x7是氢或甲基的式viii的产物。

160、在又一个方面，本发明涉及制备式x化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a5，其中a1、r1和r28如上在式1下所定义；

161、

162、a5)使其中x8为烷基(如乙基)的式ix化合物与碱(如氢氧化钠)在溶剂混合物(如甲醇/水/thf)中反应，得到式x化合物。

163、在又一个方面，本发明涉及制备式xii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a6，其中a1、r1和r28如上在式1下所定义；

164、

165、a6)使其中x9是烯基的式xi化合物与氢在适当催化剂(如氧化铂(iv))的存在下在惰性溶剂(如thf)中进行反应，得到其中x10是烷基的式xii化合物。

166、在又一方面，本发明涉及制备式xix的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a7-a12，其中a1如上在式1下所定义；

167、

168、a7)将其中x11-x14是保护基团(如乙酸盐)的式xiii化合物与氰化物试剂(如三甲基硅基氰化物)在试剂(如三氟化硼乙醚)的存在下在惰性溶剂(如硝基甲烷)中在0℃下进行反应，得到式xiv化合物。

169、a8)使其中x11-x13是保护基团(如乙酸盐)的式xiv化合物与乙酰氯在甲醇中反应得到产物，该产物在d(+)-10-樟脑磺酸存在下与苯甲醛二甲基缩醛进一步反应，得到其中x11和x12一起形成保护基团(如亚苄基)且x13是氢的式xv化合物。任选地，其中x11和x12一起形成保护基团(如亚苄基)且x13是氢的式xv化合物可以与烷基卤化物(如碘甲烷)在碱(如碳酸铯)的存在下在溶剂(如dmf)中进一步反应，得到其中x11和x12一起形成保护基团(如亚苄基)且x13是烷基(如甲基)的式xv化合物。

170、a9)使式xv化合物与碱(如氢氧化锂)在溶剂混合物(如水/thf)中进行反应，得到式xvi化合物。

171、a10)使式xvi化合物与n,o-二甲基羟胺在偶联试剂(如hatu)和有机碱(如dipea)的存在下在溶剂(如dmf)中进行反应，得到式xvii化合物。任选地，其中x13是氢的式xvii化合物可以与烷基卤化物(如碘甲烷)在碱(如碳酸铯)的存在下在溶剂(如dmf)中进一步反应，得到其中x13是烷基(如甲基)的式xvii化合物。任选地，其中x13是氢的式xvii化合物可以与溴(甲氧基)甲烷在氧化银(i)和碘化钠的存在下在溶剂(如dmf)中进一步反应，得到其中x13是mom基团的式xvii化合物。

172、a11)使其中x13是如上定义的式xvii化合物与甲基溴化镁在惰性溶剂(如thf)中进行反应，得到式xviii化合物。

173、a12)使其中x13是如上定义的式xviii的化合物与式het1-cc-h或het1-cc-tms的化合物在惰性溶剂(如dmf或乙腈)中使用碱(如dipea或l-抗坏血酸钠盐)进行反应，由铜盐(如cui或硫酸铜(ii))催化，任选地使用试剂如csf，以提供式xix化合物。

174、在又一个方面，本发明涉及制备式xxii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a13，其中r1和r28如上在式1下所定义；

175、

176、a13)使其中x14和x15一起形成保护基团(如亚苄基)的式xx化合物与草酸二乙酯在-78℃至室温的温度范围内在惰性溶剂(如thf)中使用碱(如二异丙基氨基锂)进行反应，然后除去溶剂。残留物可以在酸(如乙酸)的存在下在溶剂(如乙醇)中与r28-nhnh2进一步反应，得到其中x14和x15一起形成保护基团(如亚苄基)或x14和x15是氢的式xxi的产物。

177、在又一方面，本发明涉及制备式xxiii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a14，其中a1、r1和r28如上在式1下所定义；

178、

179、a14)使其中x16和x17一起形成保护基团(如亚苄基)的式xxii化合物与式het1-cc-h或het1-cc-tms的化合物在惰性溶剂(如dmf或乙腈)中使用碱(如dipea或l-抗坏血酸钠盐)进行反应，由铜盐(如cui或硫酸铜(ii))催化，任选地使用试剂如csf，以提供式xxiii化合物。

180、在又一个方面，本发明涉及制备式xxvi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a15-a16，其中a1、r1和r28如上在式1下所定义；

181、

182、a15)使其中x18和x19一起形成保护基团(如亚苄基)的式xxiv化合物与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在升高的温度下进行反应，得到式xxv化合物。

183、a16)使式xxv化合物与r28-nhnh2在酸(如hcl)的存在下在溶剂(如乙醇)中进行反应，得到式xxvi的化合物。

184、在又一个方面，本发明涉及制备式xxxi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a17-a20，其中r1和r28如上在式1下所定义；

185、

186、a17)使其中x20和x21一起形成保护基团(如亚苄基)的式xxvii化合物与碱(如氢氧化钠)在溶剂混合物(如甲醇/水/thf)中进行反应，得到式xxviii化合物。

187、a18)使式xxviii化合物与二苯基磷酰基叠氮化物和2-三甲基硅基乙醇在惰性溶剂(如1,4-二氧六环)中使用碱(如三乙胺)进行反应，得到式xxix化合物。

188、a19)使式xxix化合物与tbaf在惰性溶剂(如thf)中进行反应，得到式xxx化合物。

189、a20)使式xxx化合物与铜盐(如cucl或cubr)和试剂(如亚硝酸戊酯)在试剂(如licl或cubr2)的存在下在0℃下进行反应，得到其中x22是卤化物(如氯或溴)的式xxxi化合物。

190、在又一个方面，本发明涉及制备式xxxi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a21，其中a1、r1和r28如上在式1下所定义；

191、

192、a21)使其中x23和x24一起形成保护基团(如亚苄基)且x25是卤化物(如溴)的式xxxii化合物与式l1-x26的化合物，其中l1定义为适用于交叉偶联反应(如suzuki、stille或negishi偶联)的硼酸、borinatester、烷基锡或烷基锌，在催化剂(如pd(pph3)4或pd(dppf)cl2)的存在下，在合适的溶剂(如1,4-二氧六环/水)中，任选在碱(如k2co3)的存在下，任选在升高的温度下，进行反应，得到其中是x26烯基的式xxxiii化合物。

193、在又一个方面，本发明涉及制备式xxxvi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a22-a23，其中r1和r28如上在式1下所定义；

194、

195、a22)使其中x27和x28一起形成保护基团(如亚苄基)的式xxxii化合物与氨在合适的溶剂(如甲醇)中(任选在升高的温度下)进行反应，得到式xxxv化合物。

196、a23)使式xxxv化合物与吡啶和三氟乙酸酐在惰性溶剂(如thf)中进行反应，得到式xxxvi化合物。

197、在又一个方面，本发明涉及制备式xxxix化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a24-a25，其中r28如上在式1下所定义；

198、

199、a24)使式xxxvii化合物与乙酸在铁的存在下在升高的温度下进行反应，得到式xxxviii化合物。

200、a25)使式xxxviii化合物与亚硝酸钠在hcl和乙酸的存在下在水溶液中进行反应得到产物，该产物与氯化锡(ii)反应，得到式xxxix化合物。

201、在又一方面，本发明涉及制备式xxxxi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括步骤a26，其中r28如上在式1下所定义；

202、

203、a26)使其中l2是离去基团(如卤化物，如溴)的式xxxx化合物与2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯在铜盐(如cui)的存在下在惰性溶剂(如dmf中)(任选在升高的温度下)进行反应，得到式xxxxi化合物。

204、在又一个方面，本发明涉及制备式het1-cc-h或het1-cc-tms的化合物的方法，其包括步骤a27，其中het1如上在式1下所定义；

205、a27)使其中l3定义为离去基团(如氯或溴)的式het1-l3的化合物与三甲基硅烷乙炔在惰性溶剂(如thf)中使用钯催化剂(如双(三苯基膦)氯化钯(ii))、cui和碱(如dipea)进行反应，得到式het1-cc-h或het1-cc-tms的化合物。

206、在又一个方面，本发明涉及制备式xxxxiv化合物的方法，其包括步骤a28，其中r1a、r2a和r3a如在het1的式11下所定义，het1如上在式1下所定义；

207、

208、a28)使式xxxxii化合物与其中l4定义为卤化物(如溴或碘)且x29是氢或保护基团(如三异丙基硅烷)的式xxxxiii的化合物在cui和碱(如cs2co3)的存在下在惰性溶剂(如1,4-二氧六环和peg400)中进行反应，得到式xxxxiv的化合物。