用于治疗CNS病症的作为血清素能剂的3-环状胺-吲哚衍生物的制作方法

本技术涉及通式(i)的新型3-环状胺-吲哚衍生物，其用于在精神病学、神经生物学和药物治疗领域治疗通过激活血清素受体来治疗的不同病症，例如精神疾病和其他神经疾病、障碍或病症。本技术还包括制备式(i)的化合物和相应中间体的方法。

背景技术：

1、精神健康障碍或精神疾病是指范围广泛的病症，包括但不限于抑郁症、焦虑和恐慌症、精神分裂症、进食障碍、物质滥用、创伤后应激障碍、注意力缺陷/多动症和强迫症。症状的严重程度各不相同，以至于一些人经历了妨碍正常社会功能的衰弱性疾病，而另一些人则在其一生中间歇性地反复发作。尽管精神疾病的表现和诊断标准在一定程度上是不同的，但在这些疾病中存在共同的内表型，并且经常存在并存病。具体来说，存在与情绪、认知和行为改变相关的表型内表型。令人感兴趣的是，许多这些内表型也延伸到神经病症。例如，在患有注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、进食障碍、物质滥用、精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤性脑损伤、脆性x综合征、阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆的患者中报告了注意力缺陷。

2、许多精神健康障碍以及神经病症都受到大脑血清素能系统的改变、功能障碍、退化和/或损伤的影响，这可以部分解释神经精神疾病和神经疾病中常见的内表型和并存病。许多调节血清素能功能的治疗剂是可商购的，包括血清素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂，而且，虽然主要开发用于抑郁症，其中许多治疗剂用于多种医学适应症，包括但不限于阿尔茨海默病和其他神经变性疾病中的抑郁症、慢性疼痛、存在性疼痛(existential pain)、双相情感障碍、强迫症、焦虑症和戒烟。然而，在许多情况下，市售的药物与安慰剂相比的益处有限，可能需要服用6周的时间才能起作用，并且对某些患者还与多种副作用有关，包括睡眠困难、嗜睡、疲劳、虚弱、血压变化、记忆力问题、消化问题、体重增加和性问题。

3、由于其法律地位在经过数十年受限的研究之后，致幻剂神经科学领域最近出现了复兴。致幻剂是人类已知的最古老的精神药理学药物类别之一，如果不参考包括人类学、民族药物学、精神病学、心理学、社会学等各个研究领域，就无法完全理解。致幻剂(血清素致幻剂)是一种强大的精神活性物质，其改变感知和情绪并影响许多认知过程。它们通常被认为在生理上是安全的，不会导致依赖或成瘾。它们的起源早于书写的历史，并且在许多社会文化和仪式背景中被早期文化所采用。在几乎同时期发现(5r,8r)-(+)-麦角酸-n,n-二乙胺(lsd)并在大脑中鉴定出血清素之后，早期研究集中在lsd和其他致幻剂的发挥作用的血清素能基础的可能性。现今有一个共识，即致幻剂是脑血清素5-羟色胺2a(5-ht2a)受体的激动剂或部分激动剂，对在v层新皮质锥体细胞顶端树突上表达的那些受体特别重要，但也可以以较低的亲和性结合其他受体如sigma-1受体。多年来，已经开发了几种有用的啮齿动物模型，以帮助解开大脑中血清素5-ht2a受体激活的神经化学相关性，并且已采用各种成像技术来鉴定受致幻剂直接影响的关键大脑区域。

4、致幻剂在其急性效应(包括情绪和大脑功能的变化)后很长时间内具有快速起效和持续效应。持久的影响可能源于其独特的受体亲和性，其通过用于调节大脑活动的神经调节系统影响神经传递，即神经可塑性，并且促进细胞存活，具有神经保护作用并调节大脑神经免疫系统。导致这些长期神经调节变化的机制与表观遗传修饰、基因表达变化以及突触前和突触后受体密度的调节有关。这些以前研究不足的致幻剂药物可以潜在地提供下一代神经治疗药物，其中治疗抗性的精神和神经疾病例如抑郁症、创伤后应激障碍、痴呆和成瘾，可以通过减弱的药理学风险而可治疗。

5、尽管人们普遍认为致幻剂药物是危险的，但从生理安全的角度来看，它们是已知最安全的cns药物类别之一。它们不会导致成瘾，并且在摄入典型剂量的传统精神病药物如lsd、赛洛西宾(psilocybin)或麦司卡林(mescaline)后没有发生过量死亡(方案1)。初步数据表明，在人体中使用致幻剂会产生独特的效果和潜在不良反应，需要适当解决这些问题以最大限度地提高安全性。主要的安全问题本质上主要是心理上的，而不是生理上的。躯体效应各不相同，但相对微不足道，即使在引起强烈心理效应的剂量下也是如此。据频繁报道，当在受控环境中给予赛洛西宾时会引起短暂的延迟性头痛，其发病率、持续时间和严重程度以剂量相关的方式增加[johnson et al.,drug alcohol depend,(2012),123(1-3):132-140]。已经发现，重复服用致幻剂会导致耐受性的快速形成，称为快速耐受，这种现象被认为部分是由5-ht2a受体介导的。事实上，一些研究表明，对致幻剂的快速耐受与5-ht2a受体的下调有关。例如，每日施用lsd选择性地降低大鼠脑中的5-ht2受体密度[buckholtzet al.,eur.j.pharmacol.,1990,109:421–425.1985；buckholtz et al.,life sci.1985,42:2439–2445]。

6、

7、方案1：美斯卡林(i)、lsd(ii)、赛洛西宾(iii)和赛洛辛(iv)的化学结构

8、与目前可用的任何治疗方法不同，已知传统致幻剂和解离性致幻剂具有快速起效的抗抑郁和抗成瘾作用。随机临床对照研究证实了传统致幻剂对人的抗抑郁和抗焦虑作用。氯胺酮(ketamine)主要通过其作为nmda拮抗剂的作用在人体中也具有公认的抗抑郁和抗成瘾作用。伊博格碱(ibogaine)在临床前研究中显示出强大的抗成瘾潜力，并且正处于临床试验的早期阶段，以确定在稳健的人体研究中的功效[barsuglia et al.,prog brainres,2018,242:121-158；corkery,prog brain res,2018,242:217-257]。

9、赛洛西宾(4-磷酰氧基-n,n-二甲基色胺(iii，方案1)具有化学式c12h17n2o4p。其是一种色胺，是裸盖菇属种蘑菇中的主要精神活性成分之一。其最初是由hofmann在1957年从裸盖菇属种蘑菇中分离，随后在1958年合成[passie et al.addict biol.,2002,7(4):357-364]，并在二十世纪六十年代初至中期用于精神病学和心理学研究以及精神治疗，直至二十世纪七十年代年在美国及直至二十世纪八十年代在德国被列为受控药物[passie2005,passie et al.,addict biol.,2002,7(4):357-364]。对赛洛西宾作用的研究在二十世纪九十年代中期恢复，目前它是用于研究血清素能致幻剂作用的首选化合物[carter etal.j.cogn.neurosci.,2005 17(10):1497–1508；gouzoulis-mayfrank etal.neuropsychopharmacology 1999,20(6):565-581；hasler et al,psychopharmacology(berl)2004,172(2):145–156]，可能是因为它的作用持续时间较短，并且比lsd的恶名要小。与这个类别的其他成员一样，赛洛西宾有时会引起感知、认知和情绪的强烈变化，包括情绪不稳定。

10、在人和其他哺乳动物中，赛洛西宾被转化为活性代谢物赛洛辛，或4-羟基-n,n-二甲基色胺(iv，方案1)。赛洛辛很可能部分或全部产生了赛洛西宾在人和非人动物中的大部分主观和生理效应。最近，对人赛洛西宾的研究证实了赛洛西宾和赛洛辛的5ht2a活性，并为通过5ht2a活性和其他血清素受体可能的活性对多巴胺的间接影响提供了一些支持。事实上，其他受体参与致幻剂作用的最一致的发现是5-ht1a受体。对于色胺和lsd尤其如此，它们通常对这个受体具有显著的亲和性和功能效力。已知5-ht1a受体与5-ht2a受体共同位于皮质锥体细胞上[martín-ruiz et al.j neurosci.2001,21(24):9856–986]，其中这两种受体类型具有相反的功能效应[araneda et al.neuroscience,1991,40(2):399–412]。

11、尽管5-ht2a受体和其他5-ht2受体家族成员对杏仁核的确切作用尚不清楚，但很明显5-ht2a受体在情绪反应中起着重要作用，并且被认为是在5-ht2a激动剂致幻剂作用中是重要的靶位。事实上，大多数已知的5ht2a激动剂在人体内以及从一种5ht2a激动剂推断其他激动剂在啮齿动物中产生致幻作用，如赛洛西宾和lsd[aghajanian et al.,eur jpharmacol.,1999,367(2-3):197–206；nichols at al.,j neurochem.,2004,90(3):576–584]。赛洛西宾对人5ht2a受体的亲和性比对大鼠受体的亲和性更强，并且它对5ht2a和5ht2c受体的k(i)比lsd低。此外，对大鼠进行的一系列药物辨别研究的结果发现，5ht2a拮抗剂而非5ht1a拮抗剂可阻止大鼠识别赛洛西宾[winter et al.,pharmacol biochembehav.,2007,87(4):472–480]。每日给予lsd和赛洛西宾可降低大鼠脑中的5ht2受体密度。

12、在二十世纪六十和七十年代的临床研究表明，赛洛西宾会产生意识状态的改变，并伴有主观症状，例如“感知、情绪和思想的明显改变，时间、空间和自我的变化”。赛洛西宾用于实验研究以了解选择性精神障碍的发病机制并显示出精神治疗潜力[rucker et al.,psychopharmacol.,2016,30(12):1220–1229]。赛洛西宾作为一种致幻的娱乐性药物越来越受欢迎，并最终在1970年被归类为第一类受控药物。对致幻剂滥用的恐惧导致该领域的研究显著减少，直到二十世纪九十年代当确定了安全施用的条件时，对人使用赛洛西宾的研究得以恢复[johnson et al.,psychopharmacol.,2008,22(6):603-620]。目前，赛洛西宾是在人体研究中使用最广泛的致幻剂之一，因为其在个体中具有相对安全性、适度长的活性持续时间和良好的吸收性。赛洛西宾仍有强大的研究和治疗潜力，因为最近的研究表明，在神经症性障碍、酗酒、绝症癌症患者的抑郁症、强迫症、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍甚至丛集性头痛方面取得了不同程度的成功。其也可以用作精神病模型，用于开发治疗精神病的新疗法[dubovyk and monahan-vaughn,acs chem.neurosci.,2018,9(9):2241-2251]。

13、该领域的最新进展发生在临床研究中，其中几项双盲安慰剂对照的2期研究表明，对治疗耐药、重度抑郁症和癌症相关的社会心理困扰的患者进行赛洛西宾辅助的精神治疗已显示出前所未有的积极缓解焦虑和抑郁。最近两项关于赛洛西宾辅助的精神治疗的小型试验研究也显示出在治疗酒精和尼古丁成瘾中的积极益处。最近，血氧水平依赖性功能性磁共振成像和脑磁图描记术已被用于人在服用致幻剂后的体内脑成像，结果表明静脉注射赛洛西宾和lsd会降低大脑默认模式网络区域中的振荡功率[nichols de.pharmacolrev.,2016 68(2):264–355]。

14、使用正电子发射断层扫描(pet)的初步研究表明，在健康参与者摄入赛洛西宾(口服15或20mg)会增加额叶葡萄糖的绝对代谢率，而在其他皮质区域以及在纹状体和边缘皮质下结构中的葡萄糖代谢率较低，表明赛洛西宾涉及额叶皮层的一些关键行为影响[gouzoulis-mayfrank et al.,neuropsychopharmacology,1999,20(6):565-581；vollenweider et al.,brain res.bull.2001,56(5):495–507]。尽管5ht2a激动作用被广泛认为是传统致幻剂的主要作用，但赛洛西宾对多种其他突触前和突触后血清素和多巴胺受体以及血清素再摄取转运蛋白的亲和性较低[tyls et al.,eur.neuropsychopharmacol.2014,24(3):342–356]。赛洛西宾激活5ht1a受体，这可能有助于抗抑郁/抗焦虑作用。

15、抑郁症和焦虑症是全世界最常见的两种精神疾病。抑郁症是一种多层面的疾病，其特征是情绪障碍发作以及其他症状，如快感缺乏、精神运动性症状、内疚感、注意力缺陷和自杀倾向，所有这些都可能严重程度不等。据世界卫生组织称，主流抗抑郁药的发现在很大程度上彻底改变了抑郁症的管理，但高达60％的患者仍未得到充分治疗。这通常是由于药物治疗效果延迟(通常从治疗开始后6周)、导致不依从性的副作用或对药物固有的无反应性。同样，焦虑症是一组病因复杂的疾病，其特征在于强烈的社会心理困扰和其他症状，具体取决于亚型。与威胁生命的疾病相关的焦虑是唯一一种在致幻剂辅助治疗方面进行过研究的焦虑亚型。这种形式的焦虑会影响多达40％的被诊断患有癌症等危及生命的疾病的人。其表现为对未来危险或不幸的忧虑，伴有烦躁感或紧张的躯体症状，常与抑郁症并存。其与生活质量下降、治疗依从性下降、住院时间延长、残疾增加和绝望有关，总体上会导致生存率下降。药理学和社会心理学干预通常用于管理这种类型的焦虑，但其功效是混合的和有限的，因此通常不能提供令人满意的情绪缓解。最近对使用致幻剂辅助治疗的兴趣可能代表了常规方法无法有效管理的抑郁和焦虑患者的一种有希望的替代方案。

16、通常，致幻剂治疗模型包括施用口服活性药物以根据致幻剂诱导持续4至9小时的神秘体验[halberstadt,behav brain res.,2015,277:99-120；nichols,pharmacol rev.,2016,68(2):264-355]。这使参与者能够自我修复并整合困难的感觉和状况，从而产生持久的抗抑郁和抗焦虑作用。如赛洛西宾和lsd这样的传统致幻剂正在被研究作为潜在的候选药物。在一项使用传统致幻剂治疗与危及生命的疾病相关的抑郁和焦虑的研究中，发现在支持环境中，赛洛西宾和lsd始终产生显著且持续的抗抑郁和抗焦虑作用。

17、致幻剂治疗通常具有良好的耐受性，没有持续的副作用。关于其作用机制，这些致幻剂通过血清素受体激动以生物化学方式调节其主要治疗作用，并通过产生有助于心理灵活性的有意义的心理-精神体验从精神层面调节其主要治疗效果。鉴于目前治疗焦虑和情绪障碍的成功率有限，并且考虑到与这些疾病相关的高发病率，因此致幻药有可能为传统方法治疗不足的患者提供症状缓解。

18、进一步新兴的临床研究和证据表明，致幻剂辅助疗法也显示出作为难治性物质滥用和心理健康状况的替代疗法的潜力，因此可能是在现有方法取得有限成功的危机中的重要工具。最近对过去25年发表的临床试验进行的系统评价总结了经典致幻剂的一些抗抑郁、抗焦虑和抗成瘾作用。其中，令人鼓舞的发现来自对lsd治疗随机对照试验的荟萃分析和最近一项关于赛洛西宾辅助治疗酒精滥用的初步研究[dos santos等人，ther advpsychopharmacol.,2016,6(3):193-213]。同样令人鼓舞的是，最近一项关于使用赛洛西宾辅助治疗烟草滥用的初步研究的结果表明，在6个月的随访中戒烟率为80％，在12个月的随访中戒烟率为67％[johnson et al.,j drug alcohol abuse,2017,43(1):55-60；johnsonet al.,2014,psychopharmacol.2014,28(11):983-992]，这样的比率远高于戒烟文献中记录的任何比率。值得注意的是，赛洛西宾治疗过程中产生的神秘体验与积极的治疗结果显著相关。这些结果与最近临床试验的新兴证据相吻合，支持了赛洛西宾辅助疗法对难治性抑郁症和临终焦虑症的有效性[carhart-harris et al.neuropsychopharmacology,2017,42(11):2105-2113]。关于致幻剂辅助治疗阿片类药物滥用(oud)的潜在益处的研究开始出现，越来越多的证据支持推进这一研究方向的必要性。来自早期随机临床试验的现有证据表明，对于治疗oud具有可喜的作用：与长期随访的对照组相比，在接受高剂量lsd和氯胺酮辅助治疗海洛因成瘾的参与者中观察到更高的戒断率。最近，一项针对44,000人的大型美国人口研究发现，根据dsm-iv标准的定义，使用致幻剂与次年阿片类药物滥用风险降低40％和阿片类药物依赖风险降低27％相关[pisano et al.,j psychopharmacol.,2017,31(5):606-613]。同样，致幻剂的使用对边缘化女性处方阿片类药物使用与自杀风险之间的关系具有保护性调节作用[argento et al.,j psychopharmacol.,2018,32(12):1385-1391]。尽管这些初步发现有望与传统致幻剂一起使用，但鉴于其潜在毒性，仍需要进一步研究以确定其对阿片类药物危机反应的影响。同时，越来越多的证据表明，赛洛西宾治疗精神和物质滥用的安全性和有效性应有助于推动进一步的临床研究，将其用作oud的新型干预措施。

19、常规剂量的致幻剂还可以改善睡眠障碍，这在抑郁症患者中非常普遍，其中超过80％的人抱怨睡眠质量差。睡眠症状通常无法通过一线治疗得到解决，并且与更大的复发和重现风险相关。令人感兴趣的是，睡眠问题经常出现在其他抑郁症状之前，并且主观睡眠质量在复发性抑郁发作之前恶化。示出与不良的睡眠评分和较高的抑郁症状评分功能连通的大脑区域包括前额叶和边缘区域，这些区域涉及情绪处理。健康参与者的睡眠中断表明，睡眠确实与情绪、情绪评估过程和大脑对情绪刺激的反应有关。例如，一项研究显示了消极情绪的增加和与情绪无关的中性刺激的错误标签为消极，而另一项研究表明，大脑边缘区域对消极和积极刺激的反应性均增强。两项其他评估睡眠期间脑电图(eeg)大脑活动的研究表明，致幻剂如lsd对睡眠模式有积极影响。此外，研究表明，部分或整晚的睡眠剥夺可以通过改变时钟基因表达来重置昼夜节律，从而缓解抑郁症状。进一步有人提出，单剂量的致幻剂会导致睡眠/觉醒周期的生物钟重置，从而增强抑郁症患者的认知情绪过程，同时改善健康个体的幸福感并增强情绪[kuypers,medical hypotheses,2019,125:21–24]。

20、在一项对1960年至2018年临床试验的系统荟萃分析中，研究了致幻剂治疗严重或绝症及相关精神疾病患者的治疗用途，发现致幻剂治疗(主要用lsd)可以改善癌症相关的抑郁症、焦虑以及对对死亡的恐惧。2011年至2016年间发表了四项随机对照临床试验，主要是使用赛洛西宾治疗，表明致幻剂辅助治疗可以在癌症相关的心理和生存困扰方面产生快速、稳健和持续的改善[ross s,int rev psychiatry,2018,30(4):317-330]。因此，出于一些原因，在肿瘤学和姑息治疗领域使用致幻剂是令人感兴趣的。首先，许多面临癌症或其他危及生命的疾病的患者会经历与失去生命意义或目的相关的严重生存痛苦，这可涉及绝望、消沉、无能为力、自我累赘感知和渴望加速死亡。这些特征通常也是临床上显著焦虑和抑郁的核心，这会大大降低这个患者群体的生活质量。减轻这些形式的痛苦应该是姑息治疗的核心目标之一。因此，近年来已经开发了一些针对癌症相关生存困境的程式化心理疗法(manualized psychotherapies)，重点是尊严和意义建构。然而，目前还没有针对生存困境本身的药物干预，并且针对癌症患者的抑郁症状的可用药物治疗并未证明优于安慰剂。仍然需要针对这些情况进行其他的有效治疗[rosenbaum et al.,curr.oncol.,2019,26(4):225–226]。

21、最近，人们对致幻剂如赛洛西宾和lsd的俗称微剂量新给药模式越来越感兴趣。在这种模式下，大约为全剂量的10％或更少的血清素能致幻剂的亚感知剂量(sub-perceptive doses)，在更一致的基础上每天一次、每隔一天或每三天服用一次，等等。这种给药模式不仅更符合当前药学服务的标准，而且可能对某些疾病特别有益，例如阿尔茨海默病和其他神经变性疾病、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍，以及某些患者群体，例如老年人、青少年及恐惧或反对致幻剂辅助治疗的患者。此外，这种方法可能特别适合管理认知缺陷和预防神经退行性变。例如，在给予低于引发与致幻剂量相关的经典湿狗抖动行为反应的阈值的赛洛西宾剂量之后，低注意力和低能动性的大鼠亚群分别在5个选择连续反应时间任务和渐进比任务中表现出改进的性能(blumstock et al.,wo 2020/157569a1；higgins et al.front.pharmacol.,2021,doi:10.3389/fphar.2021.640241)。同样，使用致幻剂量的5ht2a激动剂治疗患者与bdnf增加和mtor途径激活有关，这被认为可促进神经可塑性，并被假设为治疗痴呆和其他神经变性疾病的分子靶点(ly et al.cell rep.,2018,23(11):3170-3182)。此外，一些研究小组已经证明，低剂量、非致幻性和非拟精神病剂量的5ht2a激动剂也表现出类似的神经保护作用和增加的神经可塑性作用(neuroplastogens)和减少神经炎症，这可能对神经变性疾病和神经发育疾病以及慢性疾病都有益(manfredi et al.,wo 2020/181194,flanagan et al.,int.rev.psychiatry,2018,13:1-13；nichols et al.,2016,psychedelics as medicines；an emerging newparadigm)。这种重复的、较低剂量模式可以将这些化合物的效用扩展到其他适应症，并可以证明对健康应用有用。

22、精神病通常被称为一种异常的心理状态，其特征在于幻觉、妄想和思维混乱。此外，这种状态还伴随着社会认知障碍、不恰当的情绪表达和怪异行为。大多数情况下，精神病作为精神疾病的一部分而发生，其中它代表精神分裂症的一个组成部分。它对应于疾病最充分发展的阶段。精神病患者的第一次表现被称为首发精神病。它体现了朝向疾病慢性建立的关键过渡阶段，这可能由在诊断的患者中观察到的进行性结构和功能异常介导[acschem.neurosci.2018,9,2241-2251]。轶事证据表明，定期服用低剂量、非致幻性(微剂量)的致幻剂可以减轻精神分裂症和精神病的症状。

技术实现思路

0、发明概述

1、本技术涉及具有结构通式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，

4、其中：

5、r1选自氢，c1-c3烷基，c1-6亚烷基p(o)(or9)2，c1-6亚烷基op(o)(or9)2，c(o)r9，co2r9，c(o)n(r9)2，s(o)r9和so2r9；

6、r2、r3和r4独立地选自氢和c1-c6烷基；

7、是单键或双键，条件是当是双键时，则r3不存在；

8、每个r5均独立地是c1-c6烷基；

9、r6、r7和r8独立地选自氢，卤素，cn，or9，n(r9)2，sr9，c1-c6烷基，c1-c6卤代烷基，c2-c6卤代烯基，co2r9，c(o)n(r9)2，s(o)r9，so2r9，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c2-c6卤代炔基，c3-c7环烷基，以及包括1至2个选自o、s、s(o)、so2、n和n(r9)的环成员的3至7元杂环，其中所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6卤代烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基、c3-c7环烷基和3至7元杂环基团任选被一个或多个独立地选自cn、or9、n(r9)2、co2r9和sr9的取代基取代，并且其中所述c3-c7环烷基和3至7元杂环中每一个均进一步任选被选自以下的取代基取代：卤素，cn，co2r9，c(o)n(r9)2，so2r9，c1-c6烷基，c1-c6卤代烷基，c2-c6烯基，c2-c6卤代烯基，c2-c6炔基，c2-c6卤代炔基，c3-c6环烷基和包括1至2个选自o、s、s(o)、so2、n和n(r9)的环成员的3至6元杂环，

10、y选自卤素和q-a；

11、q选自o，nr10，s，s(o)和so2；

12、每个r9和r10均独立地选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c1-c6卤代烷基，取代或未取代的c3-c7环烷基，取代或未取代的c3-c7杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，c1-c6亚烷基c3-c7环烷基，c1-c6亚烷基c4-c6环烯基，c1-c6亚烷基杂环烷基和c1-c6亚烷基芳基，c1-c6亚烷基杂芳基；

13、a选自氢，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c7环烷基，c4-c7环烯基，杂环烷基，芳基，杂芳基，p(o)(or11)2，c1-c6亚烷基p(o)(or11)2，c1-c6亚烷基c3-c7环烷基，c1-c6亚烷基c4-c6环烯基，c1-c6亚烷基杂环烷基，c1-c6亚烷基芳基，c1-c6亚烷基杂芳基，c(o)q’，co2q’，c(o)n(q’)2，s(o)q’和so2q’；

14、其中q’选自氢，c1-c20烷基，c1-c20卤代烷基，c2-c20烯基，c2-c20卤代烯基，c2-c20炔基，c2-c20卤代炔基，c3-c7环烷基，c4-c7环烯基和包括1至2个选自o、s、s(o)、so2、n和n(r10)的环成员的3至7元杂环，其中所述c1-c20烷基、c2-c20卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c20卤代烯基、c2-c20炔基、c2-c20卤代炔基、c3-c7环烷基、c4-c7环烯基和3至7元杂环基团任选被一个或多个独立地选自cn、or10、n(r10)2、co2r10、sr10、c3-c7环烷基、c4-c7环烯基和3至7元杂环的取代基取代，和/或在相同碳原子上用c1-6烷基或c2-6亚烷基双取代以形成c3-c7环烷基环，并且其中所述c3-c7环烷基、c4-c7环烯基和3至7元杂环中每一个均进一步任选被选自c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基的取代基取代；

15、每个r11均独立地选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c1-c6卤代烷基，取代或未取代的c3-c7环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的c1-c6亚烷基c3-c7环烷基，取代或未取代的c1-c6亚烷基c3-c7杂环烷基，取代或未取代的c1-c6亚烷基芳基，和取代或未取代的c1-c6亚烷基杂芳基；并且

16、n是1并且m是选自0至6的整数，或者

17、n是2并且m是选自0至8的整数。

18、其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代，并且所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

19、在一些实施方案中，式(i)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药在同位素方面富含氘。在这些实施方案的各方面中，a、q、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10中的一个或多个任选包含氘。

20、在另一个实施方案中，本技术的化合物用作药物。因此，本技术还包括用作药物的本技术化合物。

21、本技术包括用于激活生物样品中的细胞或患者体内细胞中的血清素受体的方法，其包括向所述细胞施用有效量的本技术的一种或多种化合物。

22、本技术还包括治疗精神病或精神病症状的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本技术的一种或多种化合物。

23、本技术还包括治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本技术的一种或多种化合物。

24、本技术另外提供制备本技术化合物的方法。下文更详细地讨论一般和具体的过程，并在下文的实施例中阐述。

25、本技术的其他特征和优点将从以下详细描述中变得明显。然而，应该理解的是，详细描述和具体的实施例虽然表明了本技术的实施方案，但仅以示例说明的方式给出，并且权利要求的范围不应受限于这些实施方案，而应被给予与整个说明书一致的最广泛的解释。