半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂的制作方法

本发明涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于制造治疗哺乳动物的疾病或病症的药物的用途，所述疾病或病症例如但不限于癌症；纤维化；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；病理性血管生成；眼部疾病；hiv-1疾病；炎症或移植排斥。本发明还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。

背景技术：

1、半乳糖凝集素是具有特征性糖类识别结构域(crd)的蛋白质。这是一种具有如下两个定义特征、由约130个氨基酸(约15kda)组成的紧密折叠的β-夹心结构：1)β–半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸的序列基序具有足够相似性，其中大部分(大约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。半乳糖凝集素被合成为胞质蛋白，由此它们可以靶向细胞核、特定的胞质位点，或分泌以参与影响炎症、免疫反应、细胞迁移和自噬等生理功能的机制(johanneset.al 2018)。目前，pubmed中有超过9319篇关于半乳糖凝集素的文献，如上所述，其中大多数是关于半乳糖凝集素-1(>1989)和半乳糖凝集素-3(>4791)的。文献证据表明半乳糖凝集素在例如纤维化、炎症和癌症等方面发挥作用(dings et.al.,dubé-delarosbil et.al2017)。

2、galectin-3广泛表达于多种细胞类型和组织中(www.proteinatlas.org)，参与细胞凋亡、粘附和迁移、细胞转化、侵袭和转移、免疫逃逸和血管生成等机制。半乳糖凝集素3的上调还与癌症、炎症、神经退行性疾病、纤维化疾病和糖尿病有关(ding et.al.2018、slack et.al.2020、li et.al.2016)。blanchard等人于2014以及sethi等人于2021年回顾并举例说明了包括β-d-吡喃半乳糖苷在内的小分子配体的实例。

技术实现思路

1、本发明的化合物是新型β-d-吡喃半乳糖化合物，其对半乳糖凝集素3具有预料不到的高亲和力，被认为是新型有效的候选药物。此外，可以看出，这些化合物的优点是吡唑部分a1改善了在caco-2细胞中的吸收性能，预测口服给药后具有较高的口服生物利用度，并且这一点得到了本文公开的adme数据的支持。进一步与a1为三唑部分的化合物相比，这种改善效果更加显著。

2、在广义方面，本发明涉及式(1)的β-d-吡喃半乳糖化合物，

3、

4、其中

5、吡喃糖环是β-d-吡喃半乳糖，

6、a1为

7、

8、其中星号*表示与吡喃半乳糖共价连接的三唑环的氮原子；

9、c1选自a)芳基，例如苯基或萘基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；cn；c2-4烯基；乙炔基；螺杂环；oh；-cooh；-conr2r3，其中r2和r3独立地选自h、c1-3烷基和环丙基，或者r2和r3与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；c1-3烷基，任选地被乙炔基取代；环丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选被f取代；nr4r5，其中r4和r5独立地选自h、c1-3烷基和环丙基；c(＝o)-r11a，其中r11a选自h和c1-3烷基；和r6-conh-，其中r6选自c1-3烷基和环丙基；或b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；cn；oh；-cooh；-conr7r8，其中r7和r8独立地选自h、c1-3烷基和环丙基，或者r7和r8与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；nr9r10，其中r9和r10独立地选自h、c1-3烷基和环丙基；c(＝o)-r11，其中r11选自h和c1-3烷基；r12-conh-，其中r12选自c1-3烷基和环丙基；

10、c2选自：

11、a)h；任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4ar5a，其中r4a和r5a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2ar3a，其中r2a和r3a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；和s(o2)nr6ar7a，其中r6a和r7a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选被卤素取代的环丙基；

12、b)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选被选自以下的一个或多个取代基取代：任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4br5b，其中r4b和r5b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2br3b，其中r2b和r3b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；s(o2)nr6br7b，其中r6b和r7b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选被卤素取代的环丙基；

13、c)y-z，其中，

14、y与a1的吡唑连接并且选自：s、se、so、so2、o、c＝o和cr2cr3c，其中r2c和r3c独立地选自氢、oh或卤素；以及

15、z选自：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选被选自以下的一个或多个取代基取代：任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4cr5c，其中r4c和r5c独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2dr3d，其中r2d和r3d独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；s(o2)nr6cr7c，其中r6c和r7c独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选地被卤素取代的环丙基；

16、b1选自：杂芳基、芳基和杂环烷基，任选地被选自以下的一个或多个基团取代：a)c1-6烷基，任选地被c1-6烷基、氨基、cn、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧基羰基、h2nco中的一个或多个取代，b)r13-c1-6烷基，c)c3-6环烷基，任选地被c1-6烷基、氨基、cn、卤素或羟基中的一个或多个取代，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6烷基磺酰基，g)羰基，被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r14)(r15)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任一个取代，h)(r16)(r17)n，i)c2-炔基，j)r13，和k)c1-6烯基，

17、其中r13选自以下任一者：a)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧基羰基、conh2和(r18)(r19)n；或b)(c1-6烷基-so2)苯基、(c1-6烷基so2)(卤代)苯基、(氨基so2)苯基、(二-c1-6烷基氨基so2)苯基、((c1-6烷基-nhso2)-c1-6烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)-苯基、(噻唑基)-苯磺酰氨基、((甲基)噻二唑基)苯磺酰氨基、(甲基)-苯并噻唑基或氟吡唑并嘧啶基；

18、其中，

19、r14为氢或c1-6烷基；

20、r15为氢或c1-6烷基；或者

21、(r14)(r15)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和羟基的一个或多个取代基取代；

22、r16为氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

23、r17为氢或c1-6烷基；或者

24、(r16)(r17)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的一个或多个取代基取代；

25、r18为氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

26、r19为氢或c1-6烷基；或者

27、(r18)(r19)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选被一个或多个选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的取代基取代；

28、r1选自：a)h、b)oh、c)oc1-6烷基，任选地被以下的一个或多个基团取代：卤素、苯基、被选自oh和卤素的一个或多个基团取代的苯基、cn、or20、nr21r22和conh2，其中r20选自由：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r23-conh-，其中r23选自c1-3烷基和环丙基，r21选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r24-conh-，其中r24选自c1-3烷基和环丙基，r22选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r25-conh-，其中r25选自c1-3烷基和环丙基，d)支链oc3-6烷基，任选地被以下一个或多个基团取代：卤素、cn、or26、nr27r28和conh2，其中r26选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r29-conh-，其中r29选自c1-3烷基和环丙基，r27选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r30-conh-，其中r30选自c1-3烷基和环丙基，r28选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r31-conh-，其中r31选自c1-3烷基和环丙基，e)环状oc3-6烷基，任选地被以下一个或多个基团取代：卤素、cn、or32、nr33r34和conh2，其中r32选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r35-conh-，其中r35选自c1-3烷基和环丙基，r33选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r36-conh-，其中r36选自c1-3烷基和环丙基，r34选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r37-conh-，其中r37选自选自c1-3烷基和环丙基，和f)氟(f)；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

29、另一方面，本发明涉及式(1)的β-d-吡喃半乳糖化合物，

30、

31、其中，

32、吡喃糖环是β-d-吡喃半乳糖，

33、a1为

34、

35、其中星号*表示与吡喃半乳糖共价连接的三唑环的氮原子；

36、c1选自a)芳基，例如苯基或萘基，任选地被选自以下基团取代：卤素；cn；乙炔基；螺杂环；oh；-cooh；-conr2r3，其中r2和r3独立地选自h、c1-3烷基和环丙基，或者r2和r3与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；c1-3烷基，任选地被乙炔基取代；环丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；nr4r5，其中r4和r5独立地选自h、c1-3烷基和环丙基；c(＝o)-r11a，其中r11a选自h和c1-3烷基；和r6-conh-，其中r6选自c1-3烷基和环丙基；或b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选地被选自以下基团取代：卤素；螺杂环；cn；oh；-cooh；-conr7r8，其中r7和r8独立地选自h、c1-3烷基和环丙基，或者r7和r8与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；nr9r10，其中r9和r10独立地选自h、c1-3烷基和环丙基；c(＝o)-r11，其中r11选自h和c1-3烷基；r12-conh-，其中r12选自c1-3烷基和环丙基；

37、c2选自：

38、a)h；任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4ar5a，其中r4a和r5a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2ar3a，其中r2a和r3a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；和s(o2)nr6ar7a，其中r6a和r7a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选被卤素取代的环丙基；

39、b)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选被选自以下的一个或多个取代基取代：任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4br5b，其中r4b和r5b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2br3b，其中r2b和r3b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；和s(o2)nr6br7b，其中r6b和r7b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选地被卤素取代的环丙基；

40、c)y-z，其中

41、y与a1的吡唑连接并且选自：s、se、so、so2、o、c＝o和cr2cr3c，其中r2c和r3c独立地选自氢、oh或卤素；以及

42、z选自：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁唑基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选被选自以下的一个或多个取代基取代：任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4cr5c，其中r4c和r5c独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2dr3d，其中r2d和r3d独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；s(o2)nr6cr7c，其中r6c和r7c独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选地被卤素取代的环丙基；

43、b1选自：杂芳基、芳基和杂环烷基，任选地被选自以下的一个或多个基团取代：a)c1-6烷基，任选地被c1-6烷基、氨基、cn、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧基羰基、h2nco中的一个或多个取代，b)r13-c1-6烷基，c)c3-6环烷基，任选地被c1-6烷基、氨基、cn、卤素或羟基中的一个或多个取代，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6烷基磺酰基，g)羰基，被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r14)(r15)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任一个取代，h)(r16)(r17)n，i)c2-炔基，j)r13，和k)c1-6烯基，

44、其中，r13选自以下任一者：a)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧基羰基、conh2和(r18)(r19)n；或b)(c1-6烷基-so2)苯基、(c1-6烷基so2)(卤代)苯基、(氨基so2)苯基、(二-c1-6烷基氨基so2)苯基、((c1-6烷基-nhso2)-c1-6烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)-苯基、(噻唑基)-苯磺酰氨基、((甲基)噻二唑基)苯磺酰氨基、(甲基)-苯并噻唑基或氟吡唑并嘧啶基；

45、其中

46、r14为氢或c1-6烷基；

47、r15为氢或c1-6烷基；或者

48、(r14)(r15)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和羟基的一个或多个取代基取代；

49、r16为氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

50、r17为氢或c1-6烷基；或者

51、(r16)(r17)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的一个或多个取代基取代；

52、r18为氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

53、r19为氢或c1-6烷基；或者

54、(r18)(r19)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的一个或多个取代基取代；

55、r1选自：a)h、b)oh、c)oc1-6烷基，任选地被以下的一个或多个基团取代：卤素、苯基、被选自oh和卤素的一个或多个基团取代的苯基、cn、or20、nr21r22和conh2，其中r20选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r23-conh-，其中r23选自c1-3烷基和环丙基，r21选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r24-conh-，其中r24选自c1-3烷基和环丙基，r22选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r25-conh-，其中r25选自c1-3烷基和环丙基，d)支链oc3-6烷基，任选地被以下的一个或多个基团取代：卤素、cn、or26、nr27r28和conh2，其中r26选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r29-conh-，其中r29选自c1-3烷基和环丙基，r27选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r30-conh-，其中r30选自c1-3烷基和环丙基，r28选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r31-conh-，其中r31选自c1-3烷基和环丙基，e)环状oc3-6烷基，任选地被以下的一个或多个基团取代：卤素、cn、or32、nr33r34和conh2，其中r32选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r35-conh-，其中r35选自c1-3烷基和环丙基，r33选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r36-conh-，其中r36选自c1-3烷基和环丙基，r34选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r37-conh-，其中r37选自c1-3烷基和环丙基，以及f)氟(f)；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

56、在另一方面，本发明涉及式(1)的β-d-吡喃半乳糖化合物，

57、

58、其中，

59、吡喃糖环是β-d-吡喃半乳糖，

60、a1为

61、

62、其中星号*表示与吡喃半乳糖共价连接的三唑环的氮原子；

63、c1选自a)芳基，例如苯基或萘基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；cn；oh；螺杂环；-cooh；-conr2r3，其中r2和r3独立地选自h、c1-3烷基和环丙基，或者r2和r3与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；nr4r5，其中r4和r5独立地选自h、c1-3烷基和环丙基；c(＝o)-r11a，其中r11a选自h和c1-3烷基；和r6-conh-，其中r6选自c1-3烷基和环丙基；或b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；cn；oh；-cooh；-conr7r8，其中r7和r8独立地选自h、c1-3烷基和环丙基，或者r7和r8与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；nr9r10，其中r9和r10独立地选自h、c1-3烷基和环丙基；c(＝o)-r11，其中r11选自h和c1-3烷基；r12-conh-，其中r12选自c1-3烷基和环丙基；

64、c2选自：

65、a)h；任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4ar5a，其中r4a和r5a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2ar3a，其中r2a和r3a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；和s(o2)nr6ar7a，其中r6a和r7a独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选地被卤素取代的环丙基；

66、b)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选被选自以下的一个或多个取代基取代：任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4br5b，其中r4b和r5b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2br3b，其中r2b和r3b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；和s(o2)nr6br7b，其中r6b和r7b独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选地被卤素取代的环丙基；

67、c)y-z，其中

68、y与a1的吡唑连接并且选自：s、se、so、so2、o、c＝o和cr2cr3c，其中r2c和r3c独立地选自氢、oh或卤素；以及

69、z选自：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选被选自以下的一个或多个取代基取代：任选地被卤素取代的c1-6烷基；卤素；cn；c2-炔基；oh；任选地被卤素取代的oc1-6烷基；任选被卤素取代的c3-6环烷基；sh；任选地被卤素取代的sc1-6烷基；nr4cr5c，其中r4c和r5c独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基、任选地被卤素取代的c3-6环烷基、任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基和任选地被卤素取代的s(o2)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的s(o2)c3-6环烷基；任选地被卤素取代的c1-6烯基；任选地被卤素取代的c(o)c1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)c3-6环烷基；cooh；任选地被卤素取代的c(o)oc1-6烷基；任选地被卤素取代的c(o)oc3-6环烷基；c(o)nr2dr3d，其中r2d和r3d独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-3烷基和任选地被卤素取代的环丙基；s(o2)nr6cr7c，其中r6c和r7c独立地选自h、任选地被卤素取代的c1-6烷基和任选地被卤素取代的环丙基；

70、b1选自：杂芳基、芳基和杂环烷基，任选地被选自以下的一个或多个基团取代：a)c1-6烷基，任选地被c1-6烷基、氨基、cn、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧基羰基、h2nco中的一个或多个取代，b)r13-c1-6烷基，c)c3-6环烷基，任选地被c1-6烷基、氨基、cn、卤素或羟基中的一个或多个取代，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6烷基磺酰基，g)羰基，被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r14)(r15)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任一个取代，h)(r16)(r17)n，i)c2-炔基，j)r13，和k)c1-6烯基，

71、其中r13选自以下任一者：a)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧基羰基、conh2和(r18)(r19)n；或b)(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(噁唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)-苯基、(噻唑基)-苯磺酰氨基、((甲基)噻二唑基)苯磺酰氨基、(甲基)-苯并噻唑基或氟吡唑并嘧啶基；

72、其中，

73、r14为氢或c1-6烷基；

74、r15为氢或c1-6烷基；或者

75、(r14)(r15)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和羟基的一个或多个取代基取代；

76、r16为氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

77、r17为氢或c1-6烷基；或者

78、(r16)(r17)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的一个或多个取代基取代；

79、r18为氢、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基磺酰基；

80、r19为氢或c1-6烷基；或者

81、(r18)(r19)n连接形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选地被选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷基羰基的一个或多个取代基取代；

82、r1选自：a)h、b)oh、c)oc1-6烷基，任选地被以下的一个或多个基团取代：卤素、苯基、被选自oh和卤素的一个或多个基团取代的苯基、cn、or20、nr21r22和conh2，其中r20选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r23-conh-，其中r23选自c1-3烷基和环丙基，r21选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r24-conh-，其中r24选自c1-3烷基和环丙基，r22选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r25-conh-，其中r25选自c1-3烷基和环丙基，d)支链oc3-6烷基，任选地被以下的一个或多个基团取代：卤素、cn、or26、nr27r28和conh2，其中r26选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r29-conh-，其中r29选自c1-3烷基和环丙基，r27选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r30-conh-，其中r30选自c1-3烷基和环丙基，r28选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r31-conh-，其中r31选自c1-3烷基和环丙基，e)环状oc3-6烷基，任选地被以下的一个或多个基团取代：卤素、cn、or32、nr33r34和conh2，其中r32选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r35-conh-，其中r35选自c1-3烷基和环丙基，r33选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选被f取代的och2ch3、oh和r36-conh-，其中r36选自c1-3烷基和环丙基，r34选自：h、cn、卤素、任选地被f取代的甲基、任选地被f取代的och3、任选地被f取代的och2ch3、oh和r37-conh-，其中r37选自c1-3烷基和环丙基，以及f)氟(f)；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。

83、在一个实施方案中，c1是苯基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；cn；-cooh；-conr2r3，其中r2和r3独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基，或r2和r3与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；异丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；o-异丙基，任选地被f取代；nr4r5，其中r4和r5独立地选自h、c1-3烷基和异丙基；oh；和r6-conh-，其中r6选自c1-3烷基和环丙基；或者，b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；cn；-cooh；-conr7r8，其中r7和r8独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；异丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；o-异丙基，任选地被f取代；nr9r10，其中，r9和r10独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基，c(＝o)-r11，其中，r11选自h和c1-3烷基；oh；和r12-conh-，其中r12选自c1-3烷基和环丙基。

84、在进一步的实施方案中，c1是苯基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；cn；-cooh；-conr2r3，其中r2和r3独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基，或r2和r3与氮一起可以形成杂环烷基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；异丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；o-异丙基，任选地被f取代；nr4r5，其中r4和r5独立地选自h、c1-3烷基和异丙基；oh；和r6-conh-，其中r6选自c1-3烷基和环丙基；条件是苯环上与吡唑环共价键相连接的两个邻位碳位置上均具有与碳原子连接的氢，或者，b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；cn；-cooh；-conr7r8，其中r7和r8独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；异丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；o-异丙基，任选地被f取代；nr9r10，其中，r9和r10独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基，c(＝o)-r11，其中，r11选自h和c1-3烷基；oh；和r12-conh-，其中r12选自c1-3烷基和环丙基；条件是杂环上与吡唑环共价键相连接的邻位碳位置上具有与碳原子连接的氢。

85、在进一步的实施方案中，c1是被卤素(例如选自f、cl、br和i中的1-3个)取代的苯基。优选地，条件是苯环上与吡唑环共价键相连接的邻位碳位置上具有与碳原子连接的氢。

86、在另外的实施方案中，c1是杂芳基，任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；cn；-cooh；-conr7r8，其中r7和r8独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基；c1-3烷基，任选地被f取代；环丙基，任选地被f取代；异丙基，任选地被f取代；oc1-3烷基，任选地被f取代；o-环丙基，任选地被f取代；o-异丙基，任选被f取代；nr9r10，其中r9和r10独立地选自h、c1-3烷基、环丙基和异丙基，c(＝o)-r11，其中r11选自h和c1-3烷基；oh；和r12-conh-，其中r12选自c1-3烷基和环丙基。优选地，条件是杂芳环上与吡唑环共价键相连接的邻位碳位置上具有与碳原子连接的氢。

87、在进一步的实施方案中，c1是被卤素(例如选自f、cl、br和i中的1-3个)取代的吡啶基。优选地，条件是吡啶环上与吡唑环共价键相连接的邻位碳位置上具有与碳原子连接的氢。

88、在进一步的实施方案中，c2选自h和c1-4烷基，例如h和甲基。

89、在进一步的实施方案中，b1选自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基或吲哚基；任选地被选自以下的基团取代：a)c1-6烷基，任选地被c1-6烷基、卤素、羟基、c1-6烷氧基、羧基、烷氧基羰基、h2nco中的一个或多个取代，b)r13-c1-6烷基，c)c3-6环烷基，任选地被c1-6烷基、卤素或羟基中的一个或多个取代，d)c1-6烷氧基，e)c1-6烷硫基，f)c1-6烷基磺酰基，g)羰基，被羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基nh、((r14)(r15)n)c1-6烷基nh或(吡啶基)c1-6烷基nh中的任一个取代，h)(r16)(r17)n，j)r13和k)c1-6烯基，其中r13、r14、r15、r16和r17如上文式(1)化合物的定义中所定义。

90、在进一步的实施方案中，b1是被选自以下基团取代的三唑基：a)任选被一个或多个卤素取代的c1-6烷基，和j)r13；其中，r13选自：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基，二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧基羰基和conh2。

91、在进一步的实施方案中，b1是被选自以下基团取代的三唑基：a)任选被一个或多个卤素取代的c1-6烷基，和j)r13；其中，r13选自：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基，二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩-2,2-二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基；任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、oh、c2-炔基、卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、卤代-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、羧基、c1-6烷氧基羰基和conh2。

92、在进一步的实施方案中，r1选自h、oh、oc1-4烷基，例如o-甲基、o-乙基或o-异丙基，或者被苯基或被选自oh和卤素中一个或多个基团取代的苯基中的至少一个取代的oc1-4烷基。通常，r1选自oh和oc1-3烷基。

93、在另一方面，本发明涉及式(1)的β-d-吡喃半乳糖化合物，其选自以下中的任一种：

94、3-{5-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-环丙基吡啶，

95、6-{3-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-4h-1,2,4-三唑-4-基}-2-甲基苯并噻唑，

96、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

97、1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)-2-(3,4,5-三氟苯基)苯，

98、1-{5-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

99、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(6-氟吡啶-2-基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

100、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(4-氟吡啶-2-基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

101、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑，

102、6-{5-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑，

103、1-{3-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

104、1-{3-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，以及

105、1-{5-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-甲基-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

106、在另一方面，本发明涉及式(1)的β-d-吡喃半乳糖化合物，其选自以下的中的任一种：

107、5-氯-3-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-环丙基吡啶，

108、1-{5-{3-[4-(5-氯-4-氟吡啶-2-基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

109、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(4-氟-5-甲基吡啶-2-基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

110、1-{5-{3-[4-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

111、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

112、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-{4-[3,5-二氟-4-(2-丙炔-1-基)苯基]-1h-1,2-吡唑-1-基}-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

113、5-溴-3-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}吡啶，

114、5-氯-3-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)吡啶，

115、5-氯-2-氰基-3-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}吡啶，

116、5-溴-2-氰基-3-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}吡啶，

117、3-氯-2-氰基-5-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}吡啶，

118、5-溴-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

119、5-溴-3-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)吡啶，以及

120、5-溴-2-氰基-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}苯；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

121、在另一方面，本发明涉及式(1)的β-d-吡喃半乳糖化合物，其选自以下的中的任一种：

122、5-氯-2-氰基-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}苯，

123、3-{5-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)吡啶，

124、1-{5-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-乙氧基羰基-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

125、1-{5-{3-[3-羧基-4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

126、1-{5-{3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-氰基-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

127、1-{5-{3-[3-氨基羰基-4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

128、5-氯-2-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-噻唑，

129、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}苯并噻唑，

130、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-乙基苯并噻唑，

131、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯并噻唑，

132、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氟-2-甲基苯并噻唑，

133、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-7-氟-2-甲基苯并噻唑，

134、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-4-氟-2-甲基苯并噻唑，

135、7-氯-6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑，

136、4-氯-6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑，

137、4-氰基-6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑，

138、5-溴-6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑，

139、5-氰基-6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基苯并噻唑，

140、6-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-甲基噻唑并[4,5-b]吡啶，

141、5-氰基-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

142、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-3-苯基-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

143、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-3-(2-氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

144、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-3-甲基-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

145、1-{5-{3-[3-苄基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，

146、5-氯-1-{5-{3-[3-氰基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

147、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

148、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-3-(2-甲基苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

149、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-3-(3-氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

150、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

151、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1h-1,2-吡唑-1-基}-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

152、5-氯-1-{5-{3-脱氧-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2-(三氟甲基)苯，

153、1-{5-{3-[4-(3-氯苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯，和

154、1-{5-{3-[4-(4-氯苯基)-1h-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-d-吡喃半乳糖基}-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基}-5-氯-2-(三氟甲基)苯；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

155、在另一方面，本发明涉及式(1)化合物，其用作药物。

156、在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物和任选的药学上可接受的添加剂，例如载体和/或赋形剂。

157、另一方面，本发明涉及本发明的式(1)化合物，其用于治疗哺乳动物(例如人)中与半乳糖凝集素-3与配体的结合相关的病症的方法。

158、在进一步的实施方案中，所述疾病或病症选自：炎症，例如急性后心肌梗塞(mi)、急性冠状动脉综合征、急性支架闭塞、急性心肌再灌注损伤、急性肺炎、急性肺损伤(ali)、急性肾损伤(aki)、急性肝炎、慢性肝衰竭急性发作、急性酒精性肝炎、急性胰腺炎、急性葡萄膜炎、急性胰腺炎相关脂性肾病、急性视网膜炎、急性肾炎、急性心肌炎、所有器官(例如肺、肝、肾、心脏、皮肤、肌肉、肠道)的慢性自身免疫性疾病、慢性细菌感染、慢性病毒相关炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化、皮肤和心脏纤维化、急性术后眼部纤维化、肾、心、肺、肝、胰的急性移植排斥、简易爆炸装置爆炸后的急性期(acute postexplosion/improvised explosive devices)、有毒粉尘(例如来自被称为“9/11”的恐怖袭击事件的灰尘)暴露后的急性期(acute post toxic dust)、化学品暴露后急性期(acutechemical exposure)、慢性肺纤维化、间质性肺纤维化(ipf)、间质性肺疾病(ild)、儿童间质性肺疾病(child)；慢性肝纤维化、慢性酒精性纤维化、慢性病毒性纤维化、慢性糖尿病纤维化、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、子宫内膜异位症；疤痕；瘢痕瘤形成；异常疤痕形成；手术粘连；硬皮病；系统性硬化症；感染性休克；癌症，例如肿瘤、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如t细胞淋巴瘤；转移性癌症；自身免疫性疾病，如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢紊乱；凝血病，例如特发性血栓形成倾向(易栓症)、基于自身免疫的易栓症、多器官衰竭时的微血栓形成、covid-19相关凝血病、癌症疾病中的易栓症；心血管疾病，例如心脏纤维化，心力衰竭、左右心房颤动、动脉粥样化症(atheromatosis)、动脉炎症、动脉钙化、主动脉瓣狭窄；心脏病；心脏衰竭；主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，例如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；内分泌失调，如艾迪生病、自身免疫性垂体炎；代谢性疾病，如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张期心力衰竭；大脑萎缩性疾病，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，小脑萎缩性疾病，例如小脑萎缩，萎缩性脊柱疾病，例如als；与器官移植相关的疾病，如抗排斥预防、抗急性排斥、抗慢性排斥；急性烧伤；急性炎症反应；慢性急性植皮排斥反应；慢性疤痕；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、肺动脉高压、类风湿病相关间质性肺病ra-ild、系统性硬化症ssc-ild、伴有纤维化的肺病，例如copd(慢性阻塞性肺病)和哮喘；耳硬化症、间皮瘤；术后病症，例如抗瘢痕瘤、抗狭窄、抗粘连、抗血栓形成、美容手术后的纤维化/疤痕减少；毒素暴露性疾病，如中毒性肝炎、霍乱毒素相关、蘑菇毒素引起的急性肾功能衰竭、百日咳毒素、嗜水气单胞菌肠毒素、镉引起的心脏毒性、螺杆菌o抗原相关毒性、脂多糖引起的毒性、链脲佐菌素毒性、石棉暴露、肾源性系统性纤维化(造影剂后)；组织损伤，如脊髓损伤、周围神经修复；先天性肝纤维化；遗传性纤维性皮肤异色病伴有跟腱挛缩、肌病和肺纤维化；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪肝、各种原因的肝硬化，如酒精性和非酒精性、自身免疫性肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎、病毒性肝硬化、由遗传性疾病引起的肝硬化；肝癌、胆管癌、胆道癌；神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、认知障碍、脑血管疾病如中风、创伤性脑损伤、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(als)、多发性硬化症(ms)、外周肾病。

159、另一方面，本发明涉及在哺乳动物(例如人类)中治疗与半乳糖凝集素-3与配体的结合相关的疾病或病症的方法，其中，向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的至少一种式(1)化合物。

160、在进一步的实施方案中，所述疾病或病症选自：炎症，例如急性后心肌梗塞(mi)、急性冠状动脉综合征、急性支架闭塞、急性心肌再灌注损伤、急性肺炎、急性肺损伤(ali)、急性肾损伤(aki)、急性肝炎、慢性肝衰竭急性发作、急性酒精性肝炎、急性胰腺炎、急性葡萄膜炎、急性胰腺炎相关脂性肾病、急性视网膜炎、急性肾炎、急性心肌炎、所有器官(例如肺、肝、肾、心脏、皮肤、肌肉、肠道)的慢性自身免疫性疾病、慢性细菌感染、慢性病毒相关炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化、皮肤和心脏纤维化、急性术后眼部纤维化、肾、心、肺、肝、胰的急性移植排斥、简易爆炸装置爆炸后的急性期(acute postexplosion/improvised explosive devices)、有毒粉尘(例如来自被称为“9/11”的恐怖袭击事件的灰尘)暴露后的急性期、化学品暴露后急性期(acute chemical exposure)、慢性肺纤维化、间质性肺纤维化(ipf)、间质性肺疾病(ild)、儿童间质性肺疾病(child)；慢性肝纤维化、慢性酒精性纤维化、慢性病毒性纤维化、慢性糖尿病纤维化、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、子宫内膜异位症；疤痕；瘢痕瘤形成；异常疤痕形成；手术粘连；硬皮病；系统性硬化症；感染性休克；癌症，例如肿瘤、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如t细胞淋巴瘤；转移性癌症；自身免疫性疾病，如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢紊乱；凝血病，例如特发性血栓形成倾向(易栓症)、基于自身免疫的易栓症、多器官衰竭时的微血栓形成、covid-19相关凝血病、癌症疾病中的易栓症；心血管疾病，例如心脏纤维化，心力衰竭、左右心房颤动、动脉粥样化症(atheromatosis)、动脉炎症、动脉钙化、主动脉瓣狭窄；心脏病；心脏衰竭；主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，例如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；内分泌失调，如艾迪生病、自身免疫性垂体炎；代谢性疾病，如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张期心力衰竭；大脑萎缩性疾病，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，小脑萎缩性疾病，例如小脑萎缩，萎缩性脊柱疾病，例如als；与器官移植相关的疾病，如抗排斥预防、抗急性排斥、抗慢性排斥；急性烧伤；急性炎症反应；慢性急性植皮排斥反应；慢性疤痕；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、肺动脉高压、类风湿病相关间质性肺病ra-ild、系统性硬化症ssc-ild、伴有纤维化的肺病，例如copd(慢性阻塞性肺病)和哮喘；耳硬化症、间皮瘤；术后病症，例如抗瘢痕瘤、抗狭窄、抗粘连、抗血栓形成、美容手术后的纤维化/疤痕减少；毒素暴露性疾病，如中毒性肝炎、霍乱毒素相关、蘑菇毒素引起的急性肾功能衰竭、百日咳毒素、嗜水气单胞菌肠毒素、镉引起的心脏毒性、螺杆菌o抗原相关毒性、脂多糖引起的毒性、链脲佐菌素毒性、石棉暴露、肾源性系统性纤维化(造影剂后)；组织损伤，如脊髓损伤、周围神经修复；先天性肝纤维化；遗传性纤维性皮肤异色病伴有跟腱挛缩、肌病和肺纤维化；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪肝、各种原因的肝硬化，如酒精性和非酒精性、自身免疫性肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎、病毒性肝硬化、由遗传性疾病引起的肝硬化；肝癌、胆管癌、胆道癌；神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、认知障碍、脑血管疾病如中风、创伤性脑损伤、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(als)、多发性硬化症(ms)、外周肾病。

161、本发明的另一方面涉及联合疗法，其涉及将本发明的式(1)化合物与不同于式(1)化合物的治疗活性化合物(可与“不同的治疗活性化合物”互换)一起施用。在一个实施方案中，本发明涉及式(1)化合物和不同治疗活性化合物的组合，用于治疗哺乳动物中与半乳糖凝集素-3与配体的结合相关的病症。此类病症公开如下。

162、在本发明的实施方案中，向有需要的哺乳动物组合施用治疗有效剂量的本发明的至少一种式(1)化合物与不同的治疗活性化合物。在进一步的实施方案中，将式(i)化合物与不同的治疗活性化合物组合施用于患有选自以下病症的哺乳动物：炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化、皮肤和心脏纤维化；疤痕；瘢痕瘤形成；异常疤痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，例如肿瘤、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如t细胞淋巴瘤；转移性癌症；自身免疫性疾病，如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，例如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病，如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张期心力衰竭；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪肝。

163、通过组合施用本发明式(i)化合物与不同的治疗活性化合物可以治疗、管理与/或预防的非限制性癌症(包括实体癌以及液体癌)实例选自：结肠癌、乳腺癌、头颈癌、睾丸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、成胶质细胞瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、许旺氏细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、直肠癌、尿路癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌、喉癌、食管癌、乳腺肿瘤、儿童非急性淋巴性白血病(all)、胸腺all、b-细胞all、急性髓性白血病、髓单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、t细胞白血病、小和大非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、生殖细胞瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。

164、在本发明的一些方面，施用至少一种本发明式(i)化合物和至少一种其它治疗剂证明具有治疗协同效果。在本发明方法的一些方面，与单独施用至少一种本发明式(i)化合物或至少一种其它治疗剂相比，组合施用至少一种本发明式(i)化合物和至少一种其它治疗剂后观察到的治疗效果指标得到改善。

165、本发明的另一方面涉及将本发明式(i)化合物以及与式(i)化合物不同的抗纤维化化合物一起向有需要的哺乳动物施用的组合疗法。在进一步的实施方案中，所述抗纤维化化合物选自以下非限制性抗纤维化化合物：吡非尼酮、尼达尼布、辛妥珠单抗(gs-6624、ab0024)、bg00011(stx100)、prm-151、prm-167、peg-fgf21、bms-986020、fg-3019、mn-001、iw001、sar156597、gsk2126458、pat-1251和pbi-4050。

166、本发明的另一方面涉及将本发明式(i)化合物以及与式(i)化合物不同的抗心血管疾病化合物一起向有需要的哺乳动物施用的组合疗法。

167、本发明的另一个方面涉及向有需要的哺乳动物施用式(i)化合物以及联合其它常规癌症治疗方法的联合疗法，如化学疗法和/或放射疗法，和/或免疫刺激性物质治疗、和/或基因疗法、和/或抗体治疗和/或树突状细胞治疗。

168、在一个实施方案中，式(i)的化合物与至少一种选自抗肿瘤化疗剂的其它治疗剂组合施用。在进一步的实施方案中，所述抗肿瘤化疗剂选自：全反式维甲酸、辅酶b12(actimide)、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、瘤可宁、环磷酰胺、阿糖孢苷、道诺霉素、多烯紫杉醇、脱氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊立替康、来那度胺、亚叶酸、氮芥、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷利度胺、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在一个实施方案中，与本发明药剂组合使用的化疗剂本身可以是不同化疗剂的组合。合适的组合包括folfox和ifl。folfox是包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。ifl治疗包括伊立替康、5-fu和亚叶酸。

169、在本发明的进一步的实施方案中，其它常规癌症治疗方法包括放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法包括肿瘤局部放射治疗。在一些实施方案中，放射疗法包括全身放射治疗。

170、在本发明的其它实施方案中，其它癌症治疗方法选自免疫刺激性物质，如细胞因子和抗体。所述细胞因子可选自但不限于：gm-csf、i型干扰素、白细胞介素21、白细胞介素2、白细胞介素12和白细胞介素15。抗体优选是免疫刺激性抗体，如抗-cd40或抗-ctla-4抗体。免疫刺激性物质还可以是能够清除免疫抑制性细胞(如调节性t-细胞)或因子的物质，所述物质可以例如是e3泛素连接酶。e3泛素连接酶(hect、ring和u-box蛋白)是免疫细胞功能的重要分子调节剂，它们中的每一个在感染期间通过靶向特异性抑制性分子进行蛋白水解破坏而参与调节免疫应答。目前，几种hect和ring e3蛋白也与免疫自身耐受性的诱导和维持相关：c-cbl、cbl-b、grail、itch和nedd4，它们中的每一种都负调节t细胞生长因子产生和增殖。

171、在本发明的一些实施方案中，式(i)化合物与至少一种选自检查点抑制剂的其它治疗剂组合施用。在本发明的一些实施方案中，检查点抑制剂在以下一个或多个非限制性靶点上作用：ceacam1、半乳糖凝集素-9、tim3、cd80、ctla4、pd-1、pd-l1、hvem、btla、cd160、vista、b7-h4、b7-2、cd155、cd226、tigit、cd96、lag3、gitf、ox40、cd137、cd40、ido和tdo。这些都是已知的靶点，其中一些靶点在melero et al.,naturereviews cancer(2015)中进行了描述。与式(i)化合物一起施用的检查点抑制剂的实例为抗pd-1：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗；抗-pd-l1：阿特朱单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和一种抗-ctla-4：伊匹单抗。这些检查点抑制剂中的每一种都可以与式(i)化合物中的任一种组合成为实施例的主题。

172、在本发明的一些实施方案中，式(i)化合物与至少一种选自吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的其它治疗剂组合施用。

173、在本发明的一些实施方案中，式(i)化合物与至少一种选自一种或多种ctla4通路抑制剂的其它治疗剂组合施用。在一些实施方案中，ctla4通路抑制剂选自一种或多种ctla4抗体。

174、在本发明的一些实施方案中，式(i)的化合物与至少一种选自一种或多种pd-1/pd-l通路抑制剂的其它治疗剂组合施用。在一些实施方案中，一种或多种pd-1/pd-l通路抑制剂选自一种或多种针对pd-1、pd-l1和/或pd-l2的抗体或抗体片段，或通过其他方式可以诱导抗pd1抗体，例如基于mrna的遗传物质引入，其在体内产生抗pd1抗体或抗pdl1抗体或此类抗体的片段。

175、另一方面，本发明涉及制备式ii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a1，其中c1、c2和b1如上式1中所定义；

176、

177、a1)在合适的溶剂(如1,4-二氧己环/水)中，在催化剂(如pd(pph3)4或pd(dppf)cl2)存在的条件下，任选地在碱(如k2co3)存在和高温的条件下，将式i化合物(其中l1为卤化物，例如溴或碘)与式c1-x1化合物(其中x1定义为适用于交叉偶联反应(如suzuki、stille或negishi偶联反应)的硼酸、硼酸酯、烷基锡或烷基锌)反应，得到式ii化合物；或者，在合适的溶剂(如1,4-二氧己环和水)中，在催化剂(如pd(pph3)4或pd(dppf)cl2)和碱(如k2co3)存在的条件下，任选地在高温下，将式i化合物(其中l1定义为适用于交叉偶联反应(如suzuki、stille或negishi偶联反应)的硼酸、硼酸酯、烷基锡或烷基锌)与式c1-x2化合物(其中x2定义为卤化物，例如溴或碘)反应，得到式ii化合物。

178、另一方面，本发明涉及制备式iv化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a2，其中c1、c2、b1和r1如上式1中所定义；

179、

180、a2)在合适的溶剂(如1,4-二氧己环/水)中，在催化剂(如pd(pph3)4或pd(dppf)cl2)存在的条件下，任选地在碱(如k2co3)存在和高温的条件下，将式iii化合物(其中l2为卤化物，例如溴或碘)与式c1-x3化合物(其中x3定义为适用于交叉偶联反应(如suzuki、stille或negishi偶联)的硼酸、硼酸酯、烷基锡或烷基锌)反应，得到式iv化合物；或者，在合适的溶剂(如1,4-二氧己环和水)中，在催化剂(如pd(pph3)4或pd(dppf)cl2)和碱(如k2co3)存在的条件下，任选地在高温下，将式iii化合物(其中l2定义为适用于交叉偶联反应(如suzuki、stille或negishi偶联)的硼酸、硼酸酯、烷基锡或烷基锌)与式c1-x4化合物(其中x4定义为卤化物，例如溴或碘)反应，得到式iv化合物。

181、另一方面，本发明涉及制备式vi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a3，其中c1和b1如上式1中所定义；

182、

183、a3)在合适的溶剂(例如etoh)中，在酸(例如hcl)存在的条件下，任选地在高温下，将式v化合物(其中x5是保护基，例如boc-基团且x6和x7一起形成保护基例如亚苄基)与式vii化合物反应，得到式vi化合物。

184、

185、另一方面，本发明涉及制备式ix化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a4，其中c1、b1和r1如上式1中所定义；

186、

187、a4)在合适的溶剂(例如乙醇)中，在酸(例如hcl)存在的条件下，任选地在高温下，将式viii化合物(其中x8是保护基，例如boc-基团且x9和x10一起形成保护基例如亚苄基)与式vii化合物反应，得到式ix化合物。

188、

189、另一方面，本发明涉及制备式xi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a5，其中c1、c2和b1如上式1中所定义；

190、

191、a5)在惰性溶剂(例如thf)中，在碱(例如叔丁醇钾)存在的条件下，在-78℃下，将式x化合物(其中x11和x12一起形成保护基例如亚苄基)与式xii化合物反应，然后用酸(例如tfa)处理，得到式xi化合物。

192、

193、另一方面，本发明涉及制备式xiv化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a6，其中r1、c1、c2和b1如上式1中所定义；

194、

195、a6)在惰性溶剂(例如thf)中，在碱(例如叔丁醇钾)存在的条件下，在-78℃下，将式xiii化合物(其中x13和x14一起形成保护基例如亚苄基)与式xii化合物反应，然后用酸(例如tfa)处理，得到式xiv化合物。

196、

197、另一方面，本发明涉及制备式xvii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a7，其中c1和c2如上式1中所定义，x15选自式1中b1中的取代基，z1选自式1中b1中的芳基或杂芳基，l4为氰基；

198、

199、a7)在惰性溶剂(例如dmso)中，在高温下，将式xvi化合物(其中l3是卤化物，例如溴)与氰化物试剂(例如氰化铜)反应，得到式xvii化合物；或者，在惰性溶剂(例如dmf)中，在锌、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁pd2(dba)3存在的条件下，任选地在高温下，将式xvi化合物(其中l3是卤化物例如溴)与氰化物试剂(例如氰化锌)反应，得到式xvii化合物。

200、另一方面，本发明涉及制备式xix化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a8，其中c1和b1如上式1中所定义，x16选自式1中c2中的取代基；

201、

202、a8)在合适的溶剂(例如甲醇)中，任选在高温下，将式xviii化合物(其中l5是烷基，例如乙基)与亲核试剂(例如氢氧化物或氨)反应，得到式xix化合物。

203、另一方面，本发明涉及制备式xxi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a9，其中c1和b1如上式1中所定义；

204、

205、a9)在惰性溶剂(例如thf)中，任选在高温下，将式xx化合物与三氟乙酸酐和吡啶反应，得到式xxi化合物。

206、另一方面，本发明涉及制备式xxiii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a10，其中c1和b1如上式1中所定义，z2选自式1中c1中的芳基或杂芳基，l7是烷基；

207、

208、a10)在惰性溶剂(例如thf)中，在合适的催化剂(例如氧化铂(iv))存在的条件下，将式xxii化合物(其中l6是烯基)与氢气反应，得到式xxiii化合物。

209、另一方面，本发明涉及制备式xxix化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a10-a15，其中b1、c2和r1如上式1中所定义，x17和x18一起形成保护基例如亚苄基，x19是保护基，例如boc-基团，l8定义为卤素(例如碘或溴)，l9定义为硼酸或硼酸盐。

210、

211、a11)在惰性溶剂(例如thf和水)中，任选地在高温下，将式xxiv化合物与还原剂(例如三苯基膦)反应，得到式xxv化合物。

212、a12)在惰性溶剂(例如dcm)中，将式xxv化合物与n-叔丁氧基羰基-3-(4-氰基苯基)氧杂氮丙啶反应，得到式xxvi化合物。

213、a13)在惰性溶剂(例如dcm)中将式xxvi的化合物与脱保护剂(例如tfa)反应，得到中间体，在合适的溶剂(例如乙醇)中在酸(例如hcl)存在的条件下，该中间体进一步与1,1,3,3-四乙氧基丙烷或式化合物反应，得到式xxvii化合物。

214、a14)在惰性溶剂(例如thf)中，将式xxvii化合物与卤化剂(例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代琥珀酰亚胺)反应，得到式xxviii化合物。

215、a15)在惰性溶剂(例如dmso)中，在催化剂(例如pd(dppf)cl2)和碱(例如乙酸钾)存在的条件下，任选地在高温下，将式xxviii化合物与双(频哪醇)二硼反应，得到式xxix化合物。

216、另一方面，本发明涉及制备式xxxiv化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a16-a19，其中r13如上式1中所定义，x24选自式1中b1中的取代基。

217、

218、a16)在惰性溶剂(如硝基甲烷)中，在试剂(如三氟化硼乙醚)存在的条件下，在0℃下将式xxx化合物(其中x20-x23为保护基如乙酸酯)与氰化物试剂(如三甲基氰硅烷)反应，得到式xxxi化合物。

219、a17)将式xxxi化合物(其中x20-x22是保护基例如乙酸酯)与乙酰氯在甲醇中，任选地在高温下反应，得到产物；在d(+)-10-樟脑磺酸存在的条件下，该产物进一步与苯甲醛二甲缩醛反应，得到式xxxii化合物；其中x20和x21一起形成保护基(例如亚苄基)，x22是氢。任选地，在惰性溶剂(例如dmf)中在碱(例如碳酸铯)存在的条件下，式xxxii化合物(其中x20和x21一起形成保护基(例如亚苄基)，x22是氢)可以与烷基卤化物(例如碘甲烷)反应，得到另一种式xxxii化合物，其中x20和x21一起形成保护基(例如亚苄基)，x22是烷基(例如甲基)。

220、a18)将如上定义的式xxxii化合物与肼在溶剂(例如乙醇)中高温反应，得到式xxxiii化合物，其中x20和x21一起形成保护基(例如亚苄基)，x22是烷基(例如甲基)或氢。

221、a19)将如上定义的式xxxiii化合物与n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到产物，该产物进一步与r13-nh2和乙酸反应，得到式xxxiv化合物，其中x20和x21一起形成保护基(例如亚苄基)，x22是烷基(例如甲基)或氢；任选地，在惰性溶剂(例如dmf)中在对甲苯磺酸存在的条件下，将如上所定义的式xxxiii化合物与式xxxv化合物反应，得到式xxxiv化合物，其中x20和x21一起形成保护基(例如亚苄基)，x22是烷基(例如甲基)或氢。

222、

223、另一方面，本发明涉及制备式xxxviii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a20-a21，其中x25和x26一起形成保护基(例如亚苄基)，x27是烷基(例如甲基)或氢，r13如上式1中所定义，并且x28选自式1中b1中的取代基；

224、

225、a20)在溶剂(例如甲醇)中将式xxxvi化合物与nh3反应，得到式xxxvii化合物。

226、a21)在溶剂(例如1,4-二氧己环)中，任选地在高温下，将式xxxvii化合物与式xxxix化合物反应，得到产物，该产物进一步与乙酸和r13-nhnh2在溶剂(例如乙腈)中高温反应，得到式xxxviii化合物。

227、

228、另一方面，本发明涉及制备式xxxxi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a22，其中b1、c2和r1如上式1中所定义，x29和x30是氢或一起形成保护基(例如亚苄基)，x31是保护基(例如boc-基团)；

229、

230、a22)在合适的溶剂(例如乙醇)中在酸(例如hcl)存在的条件下，将式xxxx化合物与式化合物反应，得到式xxxxi化合物。

231、另一方面，本发明涉及制备式vii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a23，其中c1如上式1中所定义；

232、

233、a23)将式xxxxii的化合物与dmf和三氯化磷在高温下反应得到产物，该产物进一步与k2co3在甲苯中高温反应得到式vii化合物。

234、另一方面，本发明涉及制备式xxxv化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a24-a26，其中r13如上式1中所定义，x24选自式1中b1中的取代基；

235、

236、a24)在惰性溶剂(例如dcm)中在吡啶存在的条件下，将式xxxxiii化合物与活化酯(例如式(x24co)2o的酸酐)反应，得到式xxxxiv化合物。

237、a25)将式xxxxiv化合物与lawesson试剂在溶剂(例如甲苯)中高温反应，得到式xxxxv化合物。

238、a26)在溶剂(例如乙腈)中在碱(例如k2co3)存在的条件下，将式xxxxv化合物与碘甲烷反应，得到式xxxv化合物。

239、另一方面，本发明涉及制备式xii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a27，其中c1如上式1中所定义；

240、

241、a27)将式xxxxvi化合物与乙酸铵和硝基甲烷在乙酸中高温反应，得到式xii化合物。

242、另一方面，本发明涉及制备式xxxxviii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a28，其中r13如上式1中所定义；

243、

244、a28)在水中在酸(例如hcl)存在的条件下，将式xxxxvii化合物与亚硝酸钠反应以得到产物，该产物与氯化锡(ii)反应得到式xxxxviii化合物。

245、另一方面，本发明涉及制备式l化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a29，其中r13如上式1中所定义；

246、

247、a29)在铁存在的条件下，将式il化合物与氯化铵在溶剂混合物(例如乙醇/水)中高温反应得到式l化合物。

248、另一方面，本发明涉及制备式liii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a30；

249、

250、a30)在惰性溶剂(例如1,4-二氧己环)中在催化剂例如pd(dppf)cl2和碱例如k2co3的存在下，将式li化合物(其中x32定义为杂环、芳环或c1-c6烷基或环烷基，l10定义为硼取代基，例如硼酸、三氟硼酸酯或硼酸酯)与式lii化合物(其中x33为杂环或芳环，l11是卤化物，例如氯、溴或碘)反应，得到式liii化合物。

251、另一方面，本发明涉及制备式lv化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a31，其中z3选自式1中c1中的芳基或杂芳基；

252、

253、a31)在溶剂(例如dmso)中，在金属有机试剂如pd(dppf)cl2和碱例如乙酸钾存在的条件下，将式liv化合物(其中x34是卤化物，例如溴或碘)与双(频哪醇)二硼反应，得到式lv化合物。

254、另一方面，本发明涉及制备式lvii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a32，其中r13如上式1中所定义；

255、

256、a32)在惰性溶剂(例如dmf)中，在铜盐(例如cui)存在的条件下，任选在高温下将式lvi化合物(其中l12是离去基团，例如卤化物，如溴)与2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯反应，得到式lvii化合物。