一种奥美拉唑的中间组合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奥美拉唑的中间组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、奥美拉唑是质子泵抑制药，能有效地抑制胃酸分泌，用于抗溃疡治疗。从更普遍的角度来讲，奥美拉唑可以用于预防和治疗哺乳动物特别是人的与胃酸有关的疾病。奥美拉唑是含亚砜基团的手性化合物，其中硫原子是立体异构中心。因此，奥美拉唑是两种单一对映体的外消旋化合物，本文中称为r-奥美拉唑和s-奥美拉唑。

2、现有技术中奥美拉唑(r&s或s)的主要制备方法较多且属于比较成熟的工艺路线，重点均在合成路线，对后处理过程的描述较少，本领域技术人员在合成路线上可获得奥美拉唑(r&s或s)产品，但质量与收率无法兼顾，要么纯度较低或者收率较低。大致可分为以下两种传统后处理方法：(1)通过加入适量的酸并控制ph值，使具有酸碱性的游离碱析出，由于溶液体系中有无机盐，具有一定的缓冲能力，导致体系ph值测定灵敏度较低，不易于控制。析出的游离碱收率偏高的时候，杂质含量也较高；析出的游离碱纯度较高时，收率偏低。(2)通过加入过量的碱，使所有的游离碱(r-奥美拉唑、s-奥美拉唑、奥美拉唑氮氧化物、奥美拉唑磺酰化物)全部成盐，再通过重结晶等工序去除杂质，对收率有一定的影响，同时重结晶一般要使用大量的有机溶剂，生产成本增加，同时环境友好度不高。

3、专利cn202110050649.4公开了一种奥美拉唑的制备方法及奥美拉唑，所述方法包括：向硫醚中间体的甲醇溶液中依次滴加含钼酸铵的催化剂溶液及双氧水，控制氧化反应温度至-5-10℃进行反应，得奥美拉唑反应液；向奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠以及氢氧化钠水溶液进行均匀混合后，滴加乙酸水溶液，加入奥美拉唑晶种，经搅拌后继续滴加乙酸水溶液调节ph至7.0-9.0，并调节析晶终点温度至10-20℃，即得。该方法需要控制ph，条件比较苛刻。

4、专利cn201310167052.3公开了一种奥美拉唑钠及制备方法，具体地说，本发明涉及制备奥美拉唑或其盐的方法，其包括如下步骤：(1)使2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1h-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1h-苯并咪唑；(2)使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1h-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑。该方法是针对奥美拉唑的合成过程，收率不高。

5、总之，现有制备方法制备的产品质量与收率无法兼顾，要么纯度较低或者收率较低。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种用于制备奥美拉唑的中间组合物，通过该中间组合物可以制备得到纯度都在97％以上的奥美拉唑(r&s或s)，而且收率在80％以上。

2、所述用于制备奥美拉唑的中间组合物的制备方法包括：使用式iii所示的奥美拉唑硫醚进行不对称氧化反应得到所述中间组合物，所述中间组合物按质量份数计，包括式iv所示奥美拉唑和/或其盐；式ⅴ所示的0-6份的奥美拉唑磺酰化物和/或其盐；式iii所示的0-6份奥美拉唑硫醚和/或其盐；式vi所示的0-1份奥美拉唑氮氧化物和/或其盐；和可选择性地包含有机溶剂介质；

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4、具体地，其反应式如下所示，

5、

6、进一步，所述奥美拉唑和/或其盐按重量份计为90-96份。

7、进一步，所述式iii所示的奥美拉唑硫醚可以是市售的，也可以通过一些现有的制备方法制备，也可以按照以下制备方法进行制备，该制备方法包括：式i所示的化合物与式ii所示的化合物反应得到包含式iii所示的化合物；

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9、其反应式如下所示，

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11、本发明进一步提供一种利用前述的中间组合物制备奥美拉唑(r&s或s)的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将权利权利要求1-3任一所述的中间组合物使用碱溶液分离得到式iii所示的奥美拉唑硫醚和/或其盐和混合物a；(2)将所述混合物a使用亲水性溶剂和酸溶液分离得到奥美拉唑和混合物b。

12、进一步，步骤(1)中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液、磷酸钠溶液、氨水中的一种或多种混合。

13、具体地，步骤(1)中，加入水淬灭反应，静置分层。水相废弃，有机相用碱溶液(碱指氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、氨水中的一种)，酸碱分离主要使奥美拉唑硫醚等非两性化合物(主要分布在有机相中)与奥美拉唑(r&s或s)、奥美拉唑磺酰化物及奥美拉唑氮氧化物(主要以盐的形式溶解于水中)的分离。

14、进一步，步骤(2)中，所述酸溶液的质量百分数为70％-100％，根据所述混合物a中的碱摩尔浓度得出加入的酸溶液的摩尔浓度。

15、具体地，对所述所述混合物a进行称重(w)，并取样使用hplc检测奥美拉唑的含量(g)。取一定量含奥美拉唑(r&s或s)盐、奥美拉唑磺酰化物及奥美拉唑氮氧化物盐的代表性溶液，用稀酸溶液滴定溶液的总碱度f(盐溶液与稀酸溶液的对应关系)，同时采用hplc测定溶液体系中奥美拉唑(r&s或s)的含量再换算为摩尔浓度m，即可获得溶液体系中强碱的摩尔浓度(f-m)。采用电位滴定法，使用溶液b滴定混合物b，记滴定度f(酸碱中和反应)。

16、进一步，根据重量w、含量g、滴定度f，计算溶液b的使用量：

17、式中：变量x为溶液b的使用比例系数，是根据奥美拉唑的摩尔数进行的调整，即为奥美拉唑的摩尔数。

18、进一步，步骤(2)中，所述亲水性溶剂与所述混合物a的体积比0.5-5:1，优选为2:1。

19、进一步，步骤(2)中，所述亲水性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中一种或多种混合。

20、进一步，步骤(2)中，所述分离为析晶体、过滤，所述析晶过程中，根据所述酸溶液加入对应的无机盐，所述无机盐的量为目标物的1-10％。

21、具体地，加入的无机盐包括但不限于硫酸钠、硫酸钾、氯化钠、氯化钾、醋酸钠、醋酸钾，优选醋酸钠；加入量一般为目标物的1-10％，为了达到盐析效果，提高收率的有益效果。优选5％。

22、进一步，将所述混合b进行分离得到式v所示的奥美拉唑磺酰化物和式vi所示的奥美拉唑氮氧化物。

23、具体地，在某些具体实施例中，在奥美拉唑盐、奥美拉唑磺酰化物盐及奥美拉唑氮氧化物盐的溶液中，加入与盐溶液一定体积比(0.5-5:1)的亲水性溶剂混匀。

24、依据酸或稀酸溶液优先与强碱溶液发生中和反应的原理，中和强碱需加入的酸或酸溶液(包括但不限于硫酸、盐酸、甲酸、醋酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾，优选醋酸)的量为(f-m)；再根据奥美拉唑(r&s或s)、奥美拉唑磺酰化物及奥美拉唑氮氧化物在水与亲水性溶剂混合溶液中的溶解度不同，调整酸或酸溶液(包括但不限于硫酸、盐酸、甲酸、醋酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾，优选醋酸)的量(酸或稀酸溶液：f-m(1-x)，x为70％-100％不等，优选90％)，滴加方式为(包括但不限于匀速或分批，优选匀速)。酸或酸溶液滴加过程中奥美拉唑(r&s或s)盐、奥美拉唑磺酰化物盐及奥美拉唑氮氧化物盐便以奥美拉唑(r&s或s)、奥美拉唑磺酰化物及奥美拉唑氮氧化物的形式析出，本文中统称游离碱，而因各游离碱在混合溶液中的溶解度不同，从而达到奥美拉唑(r&s或s)与奥美拉唑磺酰化物及奥美拉唑氮氧化物分离的效果。

25、进一步，将前述分离得到的奥美拉唑制备成奥美拉唑(r&s或s)盐，比如奥美拉唑镁、奥美拉唑纳，艾司奥美拉唑镁、艾司奥美拉唑钠、奥美拉唑镁、奥美拉唑钠。

26、其反应式如下所示，

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28、本发明目的在于还提供一种前任一所述制备奥美拉唑的制备方法的制备系统，包括：反应装置和分离装置，所述反应装置和分离装置连接，所述反应装置用来将iii所示的奥美拉唑硫醚进行不对称氧化；所述分离装置设置酸溶液进料口、碱溶液进料口、亲水性溶剂进料口和奥美拉唑硫醚回收进料口，所述分离装置还设置至少两个出料口，所述奥美拉唑硫醚回收进料口与所述分离装置的其中一个出料口连接，用于奥美拉唑硫醚的回收。

29、本发明有益效果在于

30、本发明提供的奥美拉唑(r&s或s)的制备方法，反应条件温和，环境友好度高，使用市场广泛使用且价格低廉的原材料，制得的奥美拉唑(r&s或s)质量较好且温度，非常适合规模化生产。

31、本发明提供的奥美拉唑(r&s或s)的制备方法，通过测定总碱度f与游离碱的摩尔浓度m，调整酸或稀酸溶液的加入量，可准确控制体系中奥美拉唑磺酰化物及奥美拉唑氮氧化物的析出量，经离心(过滤)随母液去除，从而达到获得高纯度奥美拉唑(r&s或s)的有益效果。