一种3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的合成方法
技术领域
1.本发明涉及医药中间体技术领域，尤其涉及一种3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的合成方法。
背景技术：
2.3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸（又称为二甲氧基多巴）是一种典型的α-氨基酸，它不仅用作药物，也是合成其他手性药物的原料，是一种重要的化工中间体。3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸主要用于生产左旋多巴，左旋多巴类药是治疗帕金森氏病的主要药物，具有广阔的市场前景。
3.目前，3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的主要合成方法为：以藜芦醛和海因为原料，在氨水条件下进行缩合反应，然后通过回收氨水、降温、离心分离等后复杂的后处理步骤，将缩合产物分离，再将缩合产物进行加氢还原、水解和酸化，得到目标产物。这种方法再缩合反应完成后，需要进行复杂的后处理，步骤繁琐，目标产物的综合收率较低。
技术实现要素：
4.有鉴于此，本发明提供了一种3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的合成方法。本发明提供的合成方法在缩合反应完成后无需将产物分离，回收氨水后直接进行后续反应即可，步骤简单，目标产物的综合收率高。
5.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：将水、藜芦醛、氨水和海因混合进行缩合反应，得到缩合反应液；将所述缩合反应液中的氨水蒸出，将剩余料液与水、加氢催化剂混合，在氢气条件下进行加氢还原反应，得到二甲氧基苄基海因；将所述二甲氧基苄基海因依次进行碱水解和酸化，得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸。
6.优选的，所述缩合反应包括第一段反应和第二段反应，所述第一段反应的温度为70~90℃，时间为2~4h，第二段反应的温度为回流温度，时间为4~10h。
7.优选的，缩合反应完毕后，将反应液改为蒸馏状态，将氨水蒸出，将剩余料液降温至45~50℃，之后再和水、加氢催化剂混合。
8.优选的，所述水、藜芦醛、氨水和海因的用量比为2000l~2500l：800kg：310l~460l：575kg~612kg；所述氨水的浓度为30%。
9.优选的，所述加氢催化剂为雷尼镍。
10.优选的，所述还原反应的温度为50~54℃，时间为4~6h，还原反应的压力为0.39~0.41mpa。
11.优选的，所述碱水解用试剂为液碱；所述碱水解在回流条件下进行，所述碱水解的时间为2~6h。
12.优选的，所述酸化用试剂为盐酸；所述酸化的温度为80~85℃，时间为4~8h。
13.本发明提供了一种3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：将水、藜芦醛、氨水和海因混合进行缩合反应，得到缩合反应液；将所述缩合反应液中的氨水蒸出，将剩余料液与水、加氢催化剂混合，在氢气条件下进行加氢还原反应，得到二甲氧基苄基海因；将所述二甲氧基苄基海因依次进行碱水解和酸化，得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸。本发明在缩合反应完成后直接蒸除氨水，然后将剩余料液进行加氢还原反应，无需将缩合反应的产物分离，避免了传统方法中缩合反应完成后复杂的后处理步骤，避免了后处理过程中三废的产生，环保性更好，改善了工人的工作条件，降低了对设备的要求，同时还提高了目标产物的综合收率。
14.进一步的，本发明精确控制后续还原步骤的反应条件，保证在无需对缩合产物进行分离提纯的情况下，还原反应步骤能够顺利进行且得到较高的收率，本发明提供的方法在后续的还原、碱水解步骤均无需进行后处理，仅在酸化完成后对最终产物进行分离纯化即可，大大简化了制备工艺，提高产物的综合收率。
15.实施例结果表明，采用本发明的方法合成3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸，产物的综合收率为84~92%，而传统方法中3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的综合收率仅为75%左右。
具体实施方式
16.本发明提供了一种3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：将水、藜芦醛、氨水和海因混合进行缩合反应，得到缩合反应液；将所述缩合反应液中的氨水蒸出，将剩余料液与水、加氢催化剂混合，在氢气条件下进行加氢还原反应，得到二甲氧基苄基海因；将所述二甲氧基苄基海因依次进行碱水解和酸化，得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸。
17.本发明将水、藜芦醛、氨水和海因混合进行缩合反应，得到缩合反应液。在本发明中，所述水、藜芦醛、氨水和海因的用量比优选为2000~2500l：800kg：310~460l：575~612kg，更优选为2100~2300l：800kg：350~400l：580~600kg；所述氨水的质量分数优选为30%；所述缩合反应优选包括第一段反应和第二段反应，所述第一段反应的温度优选为70~90℃，更优选为75~85℃，时间优选为2~4h，更优选为2.5~3.5h，第二段反应的温度优选为回流温度，时间优选为4~10h，更优选为5~8h。本发明先在75℃下反应一段时间，然后再升温至回流温度下进行反应，能够防止冲料，避免发生危险。
18.在本发明的具体实施例中，优选先将水加入缩合反应釜中，在搅拌条件下加热至50℃，然后加入藜芦醛、氨水和海因，之后依次进行第一段反应和第二段反应。
19.在本发明中，所述缩合反应的反应式如式i所示：式i。
20.缩合反应完成后，本发明将所述缩合反应液中的氨水蒸出，将剩余料液与水、加氢催化剂混合，在氢气条件下进行加氢还原反应，得到二甲氧基苄基海因。本发明优选在缩合反应完成后，直接将反应液改为蒸馏状态，将其中的氨水蒸出，本发明优选蒸馏至反应液中氨水的残留量为5%以下。氨水蒸除完毕后，本发明优选将剩余反应液降温至45~50℃，补加水后转移至还原反应釜，再向还原反应釜中加入加氢催化剂，并通入氢气进行还原反应。在本发明中，所述剩余反应液、水和加氢催化剂的用量比优选为2500l~3200l：1000l：40~60g，所述加氢催化剂优选为雷尼镍。
21.在本发明中，所述还原反应的温度优选为50~54℃，更优选为52℃，时间优选为4~6h，更优选为4.5~5.5h，还原反应的压力优选为0.39~0.41mpa，更优选为0.4mpa。
22.在本发明的具体实施例中，向加氢反应釜中加入加氢催化剂后，优选先使用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换氮气两次，氢气置换氮气期间，将釜内温度升温至还原反应温度，之后通入氢气直至釜内压力达到0.39~0.41mpa（即0.40
±
0.01mpa），还原反应进行过程中，釜内压力逐渐下降，当釜内压力下降至0.30
±
0.01mpa时，优选补加氢气至釜内压力为0.39~0.41mpa。在本发明的具体实施例中，还原反应的终点优选根据氢气的压差降来判断，当反应釜内压力在半小时内下降≤0.02mpa时，判断为反应接近终点，此时继续保温保压反应2h，保温结束，将反应釜放空，得到还原反应液，即二甲氧基苄基海因溶液，所得二甲氧基苄基海因溶液无需进行后处理，直接进行碱水解即可。
23.在本发明中，所述还原反应的反应式如式ii所示：式ii。
24.得到二甲氧基苄基海因后，本发明将所述二甲氧基苄基海因进行碱水解，水解产物。在本发明中，所述碱水解用试剂优选为液碱（即氢氧化钠溶液），所述液碱的质量分数优选为31%，所述二甲氧基苄基海因和液碱中氢氧化钠的摩尔比优选为1：1.2~1.5；所述碱水解优选在回流条件下进行，所述碱水解的时间优选为2~6h，更优选为3~5h；本发明优选直接向还原反应所得二甲氧基苄基海因溶液中加入液碱，然后升温至回流温度，保温进行碱水解。
25.在本发明中，所述碱水解的反应式如式iii所示：式iii。
26.碱水解完成后，本发明将所得水解产物进行酸化，得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-丙氨酸。在本发明中，所述酸化用试剂优选为盐酸，所述盐酸的质量分数优选为31%；所述酸化反应的温度优选为80~85℃，更优选为82~83℃，所述酸化反应的时间优选为4~8h，更优选为5~7h。
27.在本发明的具体实施例中，优选将所得碱水解反应液降温后转入酸化釜，所述酸化釜中优选提前加入盐酸，转料过程中放热，控制酸化釜内料液的温度为80~85℃，转料完成后继续保温进行酸化反应；所述碱水解反应液和盐酸的用量比优选为1500l~2000l：1200l~1400l。
28.在本发明中，所述酸化的反应式如式iv所示：式iv。
29.酸化完成后，本发明优选将所得酸化液离心，甩尽母液，将滤饼进行洗涤，得到二甲氧基多巴湿品，将所述二甲氧基多巴湿品干燥，得到最终产品。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为水，具体可以为饮用水，离心所得母液和洗涤产生的洗液移交污水处理站处理。本发明优选在洗涤过程中采用qc取样检测，检测合格后，将所得二甲氧基多巴湿品转移至烘房进行干燥。
30.下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
31.实施例1先将2000g饮用水加入反应釜中开启搅拌，升温至50℃，再加入藜芦醛800g，搅拌溶清后加入310ml氨水（30wt%）和575g海因，升温至75℃保温反应4h，然后再继续升温至回流状态，直至反应完毕。反应结束后改为蒸馏状态将过量的氨水蒸馏出来收集，约蒸出520ml。蒸馏完毕降温至45℃，补加1000ml饮用水后直接转入还原反应釜进行加氢还原，还原釜内加入雷尼镍50g，用氮气置换空气，用氢气置换两次氮气。置换期间同步升温至52℃
±
2℃，通入氢气，釜内压力为0.40mpa
±
0.01mpa。开始反应，控制温度为52℃
±
2℃，当氢气的压力下降到0.30mpa
±
0.01mpa时，补加氢气至压力0.40mpa
±
0.01mpa，还原反应4h，反应完成后，将反应釜放空，得二甲氧基苄基海因溶液。
32.向二甲氧基苄基海因溶液中加入360ml液碱，升温至回流，保温3h降温转入酸化釜，酸化釜提前加入1200ml盐酸（31wt%），转料时放热，控制物料温度80℃~85℃，转料完成后继续保温反应4h，酸化完成后，将所得酸化液离心，甩尽母液，将滤饼进行洗涤，得到成品二甲氧基多巴湿品1122g（水分含量为15%）。综合收率为87%。
33.实施例2先将1500g饮用水加入反应釜中开启搅拌，升温至50℃，再加入藜芦醛800g，搅拌溶清后加入310ml氨水（30wt%）和575g海因，升温至75℃保温反应2h，然后再继续升温至回流状态，直至反应完毕。反应结束后改为蒸馏状态将过量的氨水蒸馏出来收集，约蒸出520ml。蒸馏完毕降温至45℃，补加1000ml饮用水后直接转入还原反应釜进行加氢还原，还原釜内加入雷尼镍40g，用氮气置换空气，用氢气置换两次氮气。置换期间同步升温至52℃
±
2℃，通入氢气，釜内压力为0.40mpa
±
0.01mpa。开始反应，控制温度为52℃
±
2℃，当氢气的压力下降到0.30mpa
±
0.01mpa时，补加氢气至压力0.40mpa
±
0.01mpa，还原反应6h，反应完成后，将反应釜放空，得二甲氧基苄基海因溶液。
34.向二甲氧基苄基海因溶液中加入360ml液碱，升温至回流，保温3h降温转入酸化
釜，酸化釜提前加入1200ml盐酸（浓度为31%），转料时放热，控制物料温度80℃~85℃，转料完成后继续保温反应6h，酸化完成后得到成品二甲氧基多巴1170g（水分含量为15%）。综合收率为91.7%。
35.实施例3先将1500g饮用水加入反应釜中开启搅拌，升温至50℃，再加入藜芦醛800g，搅拌溶清后加入310ml氨水（30wt%）和575g海因，升温至75℃保温反应4h，然后再继续升温至回流状态，直至反应完毕。反应结束后改为蒸馏状态将过量的氨水蒸馏出来收集，约蒸出520ml。蒸馏完毕降温至45℃，补加1000ml饮用水后直接转入还原反应釜进行加氢还原，还原釜内加入雷尼镍40g，用氮气置换空气，用氢气置换两次氮气。置换期间同步升温至52℃
±
2℃，通入氢气，釜内压力为0.40mpa
±
0.01mpa。开始反应，控制温度为52℃
±
2℃，当氢气的压力下降到0.30mpa
±
0.01mpa时，补加氢气至压力0.40mpa
±
0.01mpa，还原反应5h，反应完成后，将反应釜放空，得二甲氧基苄基海因溶液。
36.向二甲氧基苄基海因溶液中加入385ml液碱，升温至回流，保温6h降温转入酸化釜，酸化釜提前加入1200ml盐酸（浓度为31%），转料时放热，控制物料温度80℃~85℃，转料完成后继续保温反应6h，酸化完成后得到成品二甲氧基多巴1171g（水分含量为15%）。综合收率为91.8%。
37.对比例先将1500g饮用水加入反应釜中开启搅拌，升温至50℃，再加入藜芦醛800g，搅拌溶清后加入310ml氨水（30wt%）和575g海因，升温至75℃保温反应4h，然后再继续升温至回流状态，直至反应完毕。反应结束后改为蒸馏状态将过量的氨水蒸馏出来收集，约蒸出930ml，将剩余物料降温后离心分离，得到缩合产物；将缩合产物与1000ml饮用水混合后转入还原反应釜进行加氢还原，还原釜内加入雷尼镍40g，用氮气置换空气，用氢气置换两次氮气。置换期间同步升温至52℃
±
2℃，通入氢气，釜内压力为0.40mpa
±
0.01mpa。开始反应，控制温度为52℃
±
2℃，当氢气的压力下降到0.30mpa
±
0.01mpa时，补加氢气至压力0.40mpa
±
0.01mpa，还原反应5h，反应完成后，将反应釜放空，得二甲氧基苄基海因溶液。
38.向二甲氧基苄基海因溶液中加入385ml液碱，升温至回流，保温6h降温转入酸化釜，酸化釜提前加入1200ml盐酸（浓度为31%），转料时放热，控制物料温度80℃~85℃，转料完成后继续保温反应6h，酸化完成后得到成品二甲氧基多巴1040g（水分含量为15%）。综合收率为81.5%。
39.根据以上实施例可以看出，本发明提供的方法省略了缩合反应完成后的产物分离步骤，避免了复杂的后处理，降低了合成二甲氧基多巴过程中三废的产生量，更加绿色环保，且目标产物的综合收率更高。
40.以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。