技术特征：
1.一种式(ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：c)式(iii)化合物与酰化试剂在碱作用下反应得到式(ii)化合物：d)式(ii)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(i)化合物：其中，步骤c)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；优选地，步骤c)中所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；优选地，步骤c)中反应溶剂选自n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为n-甲基吡咯烷酮；优选地，步骤c)中所述式(iii)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)ml，优选地，为1g：(2-10)ml；更优选地，为1g：(3～5)ml；优选地，步骤c)中反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；优选地，步骤c)中所述式(iii)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；优选地，步骤c)中所述式(iii)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；优选地，步骤d)中所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；优选地，步骤d)中所述式(ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；优选地，步骤d)中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选地，为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选地，为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
优选地，步骤d)中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：b)式(iv)化合物与氘气在催化剂和碱作用下反应，得到式(iii)化合物：其中，x选自cl、br和i中的一种，优选地，x为i；优选地，步骤b)中所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；优选地，步骤b)中所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n，n-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；优选地，步骤b)中反应压力为0.1～3.0mpa，优选地，为1.0～2.0mpa；优选地，步骤b)中反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；优选地，步骤b)中式(iv)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)ml；优选地，为1g:(3～10)ml；优选地，步骤b)中式(iv)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；优选地，步骤b)中式(iv)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：a)式(v)化合物脱苄基得到式(iv)化合物:优选地，步骤a)中脱苄基试剂选自三氯化硼或三溴化硼中的一种，优选地，为三氯化硼，更优选地为三氯化硼气体或三氯化硼的二氯甲烷溶液中的一种；优选地，步骤a)中反应溶剂为二氯甲烷；优选地，步骤a)中反应温度为-70～30℃；优选地，为-50～-10℃；更优选地，为-40～-20℃；优选地，步骤a)中所述式(v)化合物与脱苄基试剂的摩尔比为1:(3～6)，优选地，为1:
(3～4)。4.一种式(ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：e)式(vi)化合物、氘气在催化剂和碱作用下反应得到式(ii)化合物：d)式(ii)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(i)化合物：其中，x选自cl、br和i中的一种，优选地，x为i；优选地，步骤e)中所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；优选地，步骤e)中所述选碱自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n，n-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；优选地，步骤e)中反应压力为0.1～3.0mpa，优选地，为1.0～2.0mpa；优选地，步骤e)中反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；优选地，步骤e)中式(vi)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)ml；优选地，为1g:(3～10)ml；优选地，步骤e)中式(vi)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；优选地，步骤e)中式(vi)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；优选地，步骤d)中所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；优选地，步骤d)中所述式(ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；优选地，步骤d)中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、
二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；优选地，步骤d)中所述反应温度为-20～60℃，优选地，为-10～30℃；更优选地，为0～20℃。5.一种式(vi)化合物，或其盐，或其溶剂合物，其特征在于：其中，x选自cl、br和i中的一种，优选地，x为i。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：f)式(iv)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(vi)化合物：优选地，步骤f)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；优选地，步骤f)中所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；优选地，步骤f)中反应溶剂选自n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为n-甲基吡咯烷酮；优选地，步骤f)中所述式(iv)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)ml，优选地，为1g：(2-10)ml；更优选地，为1g：(3～5)ml；优选地，步骤f)中反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；优选地，步骤f)中所述式(iv)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；优选地，步骤f)中所述式(iv)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
或，h)式(vii)化合物与卤代试剂反应，得到式(vi)化合物：优选地，步骤h)中所述卤代试剂选自n-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、n-氯代丁二酰亚胺、二氯海因或氯气中的一种；优选地，x为i或br时，所述卤代试剂选自n-碘代丁二酰亚胺、碘单质、氯化碘、液溴、n-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的一种；更优选地，x为i时，所述试剂选自n-碘代丁二酰亚胺和碘单质中的一种；优选地，步骤h)在添加剂存在下反应；优选地，步骤h)中x为i时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、氢碘酸、硫酸铜、氯化铜或硝酸银中的一种或其组合物；优选地，为三氟乙酸；优选地，步骤h)中x为br时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或氢溴酸中的一种或其组合物；优选地，为氢溴酸；优选地，步骤h)中x为cl时，添加剂选自选自三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸或盐酸中的一种或其组合物；优选地，为盐酸；优选地，步骤h)中反应溶剂选自所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺、n.n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮等；或上述溶剂的组合物；优选为甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺；更优选甲醇、乙腈、二氯甲烷等。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：g)式(viii)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(vii)化合物：优选地，步骤g)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；优选地，步骤g)中所述碱选自吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，2,6-三甲基吡啶，3-甲基吡啶，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，n，n-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸
氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4-二甲基氨基吡啶；优选地，步骤g)中反应溶剂选自n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为n-甲基吡咯烷酮；优选地，步骤g)中所述式(viii)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)ml，优选地，为1g：(2-10)ml；更优选地，为1g：(3～5)ml；优选地，步骤g)中反应温度为-20～80℃，优选地，为-10～40℃，更优选地，为-5～10℃；优选地，步骤g)中所述式(viii)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；优选地，步骤g)中所述式(viii)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)。8.一种式(iii)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：b)式(iv)化合物与氘气在催化剂和碱作用下反应，得到式(iii)化合物：其中，x选自cl、br和i中的一种，优选地，x为i；其中，所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；其中，所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；其中，反应压力为0.1～3.0mpa，优选地，为1.0～2.0mpa；其中，反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；其中，式(iv)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)ml；优选地，为1g:(3～10)ml；其中，式(iv)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；其中，式(iv)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1:(0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)。
技术总结
本发明涉及制药技术领域，具体涉及核苷类似物VV116(式(I)化合物)的制备方法。本发明提供的制备方法具体为：式(V)化合物发生脱苄反应得到式(IV)化合物；式(IV)化合物发生氘代脱卤反应得到式(III)化合物；式(III)化合物酯化得到式(II)化合物；式(II)化合物成盐得到式(I)化合物；其中，式(II)化合物也可以由式(VI)化合物氘代脱卤得到，式(VI)化合物可以通过式(IV)化合物酯化得到，或者由式(VII)化合物卤代得到，式(VII)化合物由式(VIII)化合物酯化得到。本发明中制备方法的反应条件温和，过程易控，操作简单，适合工业化大规模生产。适合工业化大规模生产。适合工业化大规模生产。
技术研发人员：胡天文 谢元超 朱富强 沈敬山
受保护的技术使用者：旺山旺水（连云港）制药有限公司
技术研发日：2022.01.26
技术公布日：2022/5/20