一种IRAK4激酶抑制剂及其制备方法与流程

一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医药领域，具体涉及一种irak4激酶抑制剂及其制备方法和用途。


背景技术：

2.白细胞介素-1受体相关激酶-4(irak4)是细胞内一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是irak家族的成员之一。irak4激酶主要由n端保守的死亡结构域(dd)、铰链区、c端的中央激酶结构域(kd)组成。dd区是irak4与接头蛋白髓系分化因子88(myd88)相结合的区域，它在irak4发挥分子识别及激活下游信号通路中起重要的作用。kd区由12个亚区域构成，具有典型的丝/苏氨酸激酶结构域特征。irak4主要的功能是通过kd区将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。研究表明，irak4是toll样受体(tlr)/白介素-1受体(il-1r)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在机体炎症反应中发挥重要的作用。
3.tlrs/il-1r信号通路不仅是固有免疫系统识别病原相关分子模式(pamp)的主要途径，而且参与适应性免疫应答的调控。研究表明，tlrs和il-1r与配体结合后通过其tir结构域招募myd88蛋白，随后myd88分子通过其n端的dd区进一步将irak4招募到tlrs/il-1r复合物中，并与irak1紧密接触，irak4通过kd区发生自身磷酸化，随即激活irak1，从而向下游传递信号至e3泛素连接酶tnf受体相关因子6(traf6)，活化丝氨酸/苏氨酸激酶tak1，进而激活nf-κb及mapk信号通路，引起多种炎症细胞因子和抗凋亡分子的释放。
4.irak4依赖性的tlr/il-1r信号通路的过度激活已经被证明与以下疾病的发生发展相关：痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、心肌梗死、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、脓血症、炎症性肠病、哮喘、过敏和器官移植后的排斥反应。近年来，在多种血液肿瘤中发现myd88蛋白编码区第265位亮氨酸突变为脯氨酸(l265p)，从而导致irak4介导的nf-κb信号通路的持续激活、放大，进而促进细胞恶性增殖。在弥漫性大b细胞淋巴瘤中，由于myd88蛋白出现l265p突变，从而导致irak4的过度活化。myd88l265p突变导致的irak4过度活化在慢性淋巴性白血病、华氏巨球蛋白血症中也得到确证，通过抑制irak4的活性能够降低细胞内il-6、il-10水平，从而抑制细胞的恶性增殖与分化。因此，irak4已成为炎症、免疫相关疾病和血液肿瘤治疗领域中的一个重要靶标。
5.专利文献cn101389630a公开了一种抑制蛋白激酶的化合物，所述抑制蛋白激酶的化合物结构通式为该化合物可用于治疗膀胱癌、乳腺癌、颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌。
6.专利文献cn109311882a公开了一种蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物，其结构通式为所述化合物用于治疗蛋白激酶介导的相关疾
病，如癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏性疾病。
7.专利文献cn102892768a公开了一种被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物，其结构通式为所述化合物可用于治疗诸如癌症的细胞增殖性病症。
8.专利文献cn02811932.0公开了一种作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶，其结构式为所述化合物可用于治疗炎性疾病及癌症。


技术实现要素：

9.本发明的一个目的是提供一种通式为ⅰ的化合物及其制备方法，所述化合物为irak4激酶抑制剂；本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的用途。
10.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
11.本发明提供一种通式为ⅰ的化合物：
[0012][0013]
a1、a3、a4、a5独立的选自c或n，a2选自c、n、o或s，当a2、a3、a4中任意一个为n，且所述n连接双键时，与其对应的r7、r6、r5不存在。
[0014]
优选的，a1、a2、a3、a4、a5中至少有一个为n，例如有一个为n，有两个为n，有三个为n。
[0015]
更优选的，a1、a2、a3、a5为c，a4为n；或，
[0016]
a3、a4、a5为c，a1、a2为n；或，
[0017]
a2、a3、a5为c，a1、a4为n；或，
[0018]
a1、a3、a5为c，a2、a4为n；或，
[0019]
a1、a2、a5为c，a3、a4为n；或，
[0020]
a1、a4、a5为c，a2、a3为n；或，
[0021]
a1、a3、a4为c，a2、a5为n；或，
[0022]
a1、a2、a3为c，a4、a5为n；或，
[0023]
a3、a5为c，a1、a2、a4为n；或，
[0024]
a1、a5为c，a2、a3、a4为n；或，
[0025]
a1、a3为c，a2、a4、a5为n。
[0026]
b1、b2、b3独立的选自c或n，当b2、b3为n时，与其对应的r1和r2不存在。
[0027]
优选的，b1为n，b2、b3为c。
[0028]
具体地，所述化合物具有如下结构：
[0029][0030]
更具体地，所述化合物具有如下结构：
[0031][0032]
优选的，所述化合物结构式如下：
[0033][0033]
特别是特别是
[0034]
具体地，上式中，r1、r3、r4独立的选自-h、-d、-oh、卤素、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、c
1-5
直链/支链烷基、-n(c
0-10
烷基)(c
0-10
烷基)、-n(c
0-10
烷基)co(c
0-10
烷基)、-n(c
0-10
烷基)con(c
0-10
烷基)、-n(c
0-10
烷基)so2(c
0-10
烷基)、-oc
0-10
烷基、-sc
0-10
烷基、-so(c
0-10
烷基)、-so2(c
0-10
烷基)、-so2n(c
0-10
烷基)(c
0-10
烷基)、-coo(c
0-10
烷基)、-oco(c
0-10
烷基)、-con(c
0-10
烷基)(c
0-10
烷基)、-co(c
0-10
烷基)、c
3-6
环烷基、-o杂环烷基、-n杂环烷基、-s杂环烷基、-n杂环芳香基、-o杂环芳香基或-s杂环芳香基。
[0035]
优选的，r1选自-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-no2、-cf3、-nh2、-o杂环烷基、-n杂环烷基。
[0036]
r3选自-h、-d、-cn、-cf3、c
1-5
直链/支链烷基、c
3-6
环烷基、-o杂环烷基。
[0037]
r4选自-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-no2、-cf3、-nh2、-o杂环烷基、-n杂环烷基。
[0038]
在本发明的优选实施方式中，r1、r3、r4独立的选自-h。
[0039]
r5选自-h、c
1-5
直链/支链烷基、c
3-8
环烷基、杂环烷基、杂环基，所述基团中的h可被以下一个或两个以上基团取代：-oh、-nh2、卤素、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、＝o、-n烷基、-o烷基、-s烷基、-so-烷基、-so
2-烷基、-coo-烷基、-con烷基、-co-烷基、-oco-烷基、-n-烷基-con-烷基、-n烷基-co-烷基、-n烷基-so
2-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基。
[0040]
优选的，r5选自-h、c
1-5
直链/支链烷基、取代的c
1-5
直链/支链烷基、c
3-8
环烷基、杂环烷基、杂环基，所述c原子上的h可被以下基团取代：-oh、-nh2、卤素、-cn、-nc
0-5
烷基、-oc
0-5
烷基。
[0041]
在本发明的优选实施方式中，r5选自：-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
[0042]
优选的，所述化合物结构式如下：
[0043][0043]
特别是
[0044]
r2和r6独立地选自：-h、-d、-oh、卤素、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、-so
2-r8、-so
2-n(r8)(r9)、-con(r8)
(r9)、-coor8、-nhcor8、-n(r8)-so
2-r8、-nhco-n(r8)(r9)、-nhcoor8；上述基团中的h可被以下一个或两个以上基团取代：-oh、-nh2、卤素、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、＝o、-n烷基、-o烷基、-s烷基、-so-烷基、-so
2-烷基、-coo-烷基、-con烷基、-co-烷基、-oco-烷基、-n-烷基-con-烷基、-n烷基-co-烷基、-n烷基-so
2-烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代环烷基；
[0045]
r8和r9独立地选自：h、卤素、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基。
[0046]
具体地，r2和r6独立地选自-h、-f、-cl、-br、-cf3、-chf2、-ch2f、-ch2cf3、-cn、c
1-5
直链/支链烷基、支链烷基、
[0047]
[0048][0048]
所述c原子上的h可被以下基团取代：c
0-5
烷基、-oh、-nh2、-cf3、卤素、-cn、-no2；
[0049]
其中，n为0-5之间的整数；优选的，n为0、1、2；
[0050]
m为0-3之间的整数；
[0051]
m1为0-3之间的整数；
[0052]
x选自c、n、o或s；
[0053]
y选自c、n、o或s；
[0054]
rb选自-h、-oh、-cn、卤素、-cf3、c
1-5
直链/支链烷基；
[0055]
ra选自-h、-oh、-cn、卤素、-cf3、-nh2、-n(c
0-5
烷基)(c
0-5
烷基)、c
1-5
直链/支链烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、基、杂环烷基、苯基、杂芳基、基、杂环烷基、苯基、杂芳基、其中，m为0、1、2，y选自c、n或o；
[0056]
rc、rd和re独立地选自-h、-oh、-cn、卤素、-cf3、c
1-5
直链/支链烷基、c
1-5
不饱和烷基、-oc
0-5
烷基、-nhc
0-5
烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳香基、所述c原子上的h可被以下基团取代：-oh、-nh2、卤素、-cn、-no2；
[0057]r10
和r
11
独立地选自h、卤素、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基；
[0058]
r、r
12
和r
13
独立地选自-h、-oh、＝o、-cn、卤素、-cf3、-ocf3、-con(c
0-5
烷基)(c
0-5
烷基)、c
1-5
直链/支链烷基、c
1-5
不饱和烷基、-oc
0-5
烷基、-c
0-5
烷基oc
0-5
烷基、-nhc
0-5
烷基、-nhcoc
0-5
烷基、-nhcooc
0-5
烷基、-coonhc
0-5
烷基、-nhconhc
0-5
烷基、-n(c
0-5
烷基)c
0-5
烷基、-n烷基-so
2-烷基、-so
2-烷基、-so
2-nhc
0-5
烷基、-so
2-n烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、c
4-8
桥环烃基、c
5-10
螺环烃基。
[0059]
更具体地，r
10
和r
11
独立地选自：-h、-f、-cl、-cf3、-chf2、-ch2f、-ch2cf3、-cn、c
1-5
直链/支链烷基、
[0060]
[0061][0061]
所述c原子上的h可被以下基团取代：c
0-5
烷基、-oh、-nh2、-cf3、卤素、-cn、-no2；
[0062]
其中，n为0-5之间的整数，如0、1、2、3、4、5，当n为0时，表示-ch
2-不存在；优选的，n为0、1、2；
[0063]
m为0-3之间的整数，如0、1、2、3；
[0064]
x选自c、n、o或s；
[0065]
y选自c、n、o或s；
[0066]rb’选自-h、-oh、-cn、卤素、-cf3、c
1-5
直链/支链烷基；
[0067]
ra’选自-h、-oh、-cn、卤素、-nh2、-n(c
0-5
烷基)(c
0-5
烷基)、c
1-5
直链/支链烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基、杂环烷基、其中，m为0、1、2，y选自c、n或o；
[0068]
rc’、r
d’和re’独立地选自-h、-oh、-cn、卤素、-cf3、c
1-5
直链/支链烷基、c
1-5
不饱和烷基、-oc
0-5
烷基、-nhc
0-5
烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂环芳香基，所述c原子上的h可被以下基团取代：-oh、-nh2、卤素、-cn、-no2；
[0069]
r’、r
12’和r
13’独立地选自-h、-oh、＝o、-cn、卤素、-cf3、-ocf3、-con(c
0-5
烷基)(c
0-5
烷基)、c
1-5
直链/支链烷基、c
1-5
不饱和烷基、-oc
0-5
烷基、-c
0-5
烷基oc
0-5
烷基、-nhc
0-5
烷基、-nhcoc
0-5
烷基、-nhcooc
0-5
烷基、-coonhc
0-5
烷基、-nhconhc
0-5
烷基、-n(c
0-5
烷基)c
0-5
烷基、-n烷基-so
2-烷基、-so
2-烷基、-so
2-nhc
0-5
烷基、-so
2-n烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、c
4-8
桥环烃基、c
5-10
螺环烃基。
[0070]
更具体地，r2和r6独立地选自：-h,-cl,-f、-br、乙基、异丙基、2-丁基、丁基、
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082][0082][0083]
其中，n为0-5之间的整数，如0、1、2、3、4、5，当n为0时，表示-ch
2-不存在；优选的，n
为0、1、2；
[0084]
r选自-h、-oh、＝o、-cn、卤素、-cf3、-ocf3、-con(c
0-5
烷基)(c
0-5
烷基)、c
1-5
直链/支链烷基、c
1-5
不饱和烷基、-oc
0-5
烷基、-c
0-5
烷基oc
0-5
烷基、-nhc
0-5
烷基、-nhcoc
0-5
烷基、-nhcooc
0-5
烷基、-coonhc
0-5
烷基、-nhconhc
0-5
烷基、-n(c
0-5
烷基)c
0-5
烷基、-n烷基-so
2-烷基、-so
2-烷基、-so
2-nhc
0-5
烷基、-so
2-n烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、c
4-8
桥环烃基、c
5-10
螺环烃基；
[0085]
特别是选自：特别是选自：
[0086]
更具体地，r2选自：-br、异丙基、br、异丙基、
[0087]
更具体地，r6选自：：选自：：
[0088][0088]
[0089]
优选的，所述化合物结构式如下：
[0090][0090]
其中，r2和r6为如下表所述的取代基团：
[0091]
表1 r2和r6取代基团
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0112]
[0113]
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118][0119]
在本发明的实施例中，所述化合物具有如下结构：
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124][0125]
在本发明的实施例中，所述化合物还具有如下结构：
[0126]
[0127][0127]
[0128]
r7选自-h、-d、-oh、卤素、-cn、-no2、-cf3、-ocf3、＝o、c
1-5
直链/支链烷基、-n(c
0-10
烷基)(c
0-10
烷基)、-n(c
0-10
烷基)co(c
0-10
烷基)、-n(c
0-10
烷基)con(c
0-10
烷基)、-n(c
0-10
烷基)so2(c
0-10
烷基)、-oc
0-10
烷基、-sc
0-10
烷基、-so(c
0-10
烷基)、-so2(c
0-10
烷基)、-so2n(c
0-10
烷基)(c
0-10
烷基)、-coo(c
0-10
烷基)、-oco(c
0-10
烷基)、-con(c
0-10
烷基)(c
0-10
烷基)、-co(c
0-10
烷基)、c
3-6
环烷基、-o杂环烷基、-n杂环烷基、-s杂环烷基、-n杂环芳香基、-o杂环芳香基或-s杂环芳香基。
[0129]
优选的，r7选自-h、-d、-oh、-f、-cl、-br、-i、-cn、-no2、-cf3、-nh2、c
1-5
直链/支链烷基、c
3-6
环烷基、-o杂环烷基、-n杂环烷基。
[0130]
在本发明的优选实施方式中，r7为-h。
[0131]
本发明所述的通式为ⅰ的化合物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。
[0132]
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的通式ⅰ的化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或与其他制剂联合使用。
[0133]
所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药，因此，优选的，所述药物组合物还包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与受试者血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。
[0134]
本发明的化合物可以配制为以下形式的药物制剂：针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、洗液剂、凝胶剂、乳剂等。
[0135]
在制备针剂时，可以使用本领域内任何常用的载体，例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入常用的溶解剂和缓冲剂等。
[0136]
所述药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型；另外，单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。
[0137]
所述单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。
[0138]
本发明提供一种通式ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与白细胞介素-1受体相关激酶-4(irak4)相关的疾病的药物中的应用。
[0139]
所述的与irak4相关的疾病选自：自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症。
[0140]
所述自身免疫性疾病包括但不限于：器官特异性自身免疫病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、银屑病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎中的一种或多种。
[0141]
所述炎症性疾病包括但不限于：骨关节炎、痛风、慢性阻塞性肺疾病、周期性发热、
皮疹、淋巴结肿大、脓血症、炎症性肠病、哮喘、过敏中的一种或多种。
[0142]
所述的癌症包括但不限于：b细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，类癌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌和血液恶性肿瘤中的一种或多种。
[0143]
所述异种免疫性疾病为器官移植后的排斥反应。
[0144]
优选的，所述通式ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物可单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。
[0145]
所述其它种类的药物制剂和/或治疗方法包括但不限于：免疫抑制剂、靶向抗肿瘤药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗肿瘤疫苗、tlrs(toll样受体)激动剂和抑制剂、过继性细胞免疫治疗或放射治疗。
[0146]
优选的，所述其他种类的药物制剂和/或治疗方法选自：tlrs激动剂和抑制剂。
[0147]
所述的免疫抑制剂包括但不限于：6-巯基嘌呤、环孢素、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、抗tac单抗。
[0148]
所述的糖皮质激素包括但不限于：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、强的松。
[0149]
所述的非甾体抗炎药包括但不限于：阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、罗非昔布。
[0150]
所述的靶向抗肿瘤药物包括但不限于：蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂。
[0151]
所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于：btk抑制剂、pi3k抑制剂、syk抑制剂、jak抑制剂。
[0152]
tlrs激动剂包括但不限于：tlr3激动剂poly-iclc、tlr4激动剂mpla、tlr7激动剂gs-9620、tlr8激动剂ssrna40、tlr7激动剂tlr7-agonist-1、tlr8激动剂motolimod、tlr9激动剂cpg7079或1018iss。
[0153]
tlrs抑制剂包括但不限于：tlr1/2抑制剂cu cpt 22、tlr4抑制剂白术内酯、tlr2抑制剂c29、tlr8抑制剂cu-cpt-9a、tlr7/8/9抑制剂cpg-52364。
[0154]
本发明提供一种通式为ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症中的应用。
[0155]
本发明提供一种通式为ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症药物中的应用。
[0156]
本发明中所述的术语“烷基”指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊
基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。如果烷基被环烷基取代，其相应为“环烷基烷基”，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳烷基”，如苄基、二苯甲基或苯乙基。如果烷基被杂环基取代，那么其相应为“杂环烷基”。
[0157]“环烷基”指的是脂环烃，如含1至4个单环和/或稠环、含3-18个碳原子，优选3-10(例如3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基等。
[0158]
本发明所述的术语卤素，包括氟、氯、溴、碘。
[0159]“芳基”指的是单环或多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环自由基，如包含1-3个单环或稠环及6-18(例如6、8、10、12、14、16、18)个碳环原子，本发明中所述c
6-c
12
的芳基是指含有6-12个碳环原子的芳基，如苯基、萘基、联苯基、茚基等。
[0160]“杂环基”包括含1至3个单环和/或稠环及3至约18个环原子的杂芳香族基团和杂脂环基团。优选的杂芳香族基团和杂脂环基团含5至约10个环原子。本发明的化合物中的合适的杂芳基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自n、o或s原子，所述杂芳基包括，如，香豆素，包括8-香豆素、喹啉基，包括8-喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基，噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。本发明的化合物中的合适的杂脂环基团含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自n、o或s原子，所述杂脂环基团包括，如，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、吖庚因基、氧氮杂环庚基基、二吖庚因基、三吖庚因基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基，二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3h-吲哚基和喹嗪基。
[0161]
上述基团可以在一个或多个可用的位置被一个或多个合适的基团所取代，所述基团如：or'、＝o、sr'、sor'、so2r'、oso2r'、oso3r'、no2、nhr'、n(r')2、＝n-r'、n(r')cor'、n(cor')2、n(r')so2r'、n(r')c(＝nr')n(r')r'、n3、cn、卤素、cor'、coor'、ocor'、ocoor'、oconhr'、ocon(r')2、conhr'、con(r')2、con(r')or'、con(r')so2r'、po(or')2、po(or')r'、po(or')(n(r')r')、c
1-c
12
烷基、c
3-c
10
环烷基、c
2-c
12
烯基、c
2-c
12
炔基、芳基和杂环基，其中每个r'基团各自独立地选自：氢、oh、no2、nh2、sh、cn、卤素、coh、co烷基、cooh、c
1-c
12
烷基、c
3-c
10
环烷基、c
2-c
12
烯基、c
2-c
12
炔基、芳基和杂环基。其中，这些基团本身被取代，取代基可选自前述列表。
附图说明
[0162]
图1为小鼠耳厚变化曲线
[0163]
图2为小鼠临床总体评分变化曲线
具体实施方式
[0164]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0165]
实施例1 irak4激酶抑制剂的制备
[0166]
合成路线如下：
[0167][0168]
步骤1:
[0169][0170]
在250ml的单口瓶中加入1(8.0g,40.62mmol)，二氯甲烷(80ml)，三乙胺(8.23g,81.23mmol)和tscl(9.29g,48.74mmol)，室温下搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得目标产物为黄色固体(8.0g,收率：56.1％)，lc-ms：352[m+h]
+
。
[0171]
步骤2:
[0172][0173]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入2(8.0g,22.79mmol)，氨基甲酸叔丁酯(3.20g,27.35mmol)，diea(5.88g,45.58mmol)和dmf(40.0ml)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品为黄色固体(9.0g)，lc-ms:389[m+h]
+
。
[0174]
步骤3:
[0175][0176]
在250ml的单口烧瓶中加入3(9.0g,23.19mmol)，乙腈(90ml)和nbs(4.95g,27.83mmol)，室温反应4小时。加入水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(4.5g,收率：41.6％)，lc-ms：467[m+h]
+
。
[0177]
步骤4:
[0178][0179]
在100ml单口瓶中加入4(4.5g,9.66mmol)，二氯甲烷(45.0ml)和tfa(9ml)，室温下反应2小时后，浓缩，加入丙酮，抽滤，固体干燥得目标产物为黄色固体(3.3g，收率：93.3％)，lc-ms：367[m+h]
+
。
[0180]
步骤5:
[0181][0182]
在100ml单口瓶中加入6(5.0g,20.56mmol)，hatu(11.72g,30.85mmol)和四氢呋喃(50ml)，室温下反应2小时得到混合物1。在另一个250ml单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(4.52g,20.56mmol)，叔丁醇钠(2.96g,30.85mmol)和四氢呋喃(30ml)，室温下反应3小时，得到混合物2。将混合物1缓慢加入到混合物2中，回流12小时。加入水，乙酸乙酯萃取(50ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(pe:ea＝6:1)得目标产物为白色固体(6.50g，粗品)，lc-ms：318[m+h]
+
。
[0183]
步骤6:
[0184][0185]
在50ml的单口烧瓶中加入5(2.65g,7.25mmol)，7(2.76g,8.70mmol)，[ir(cod)cl]2(122mg,0.181mmol)，1,10-菲罗啉(65mg,0.363mmol)，naotf(62mg,0.363mmol)和1，2-二氯乙烷(30.0ml)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(382mg,收率：9.0％)，lc-ms：588[m+h]
+
。
[0186]
步骤7:
[0187][0188]
在25ml的单口烧瓶中加入8(382mg,0.65mmol)，9(205mg,0.98mmol)，二氧六环(4ml)，水(1ml)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg,0.03mmol)和碳酸钾(179mg,1.30mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，饱和食盐水洗涤(10ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(239mg,收率：62.2％)，lc-ms：592[m+h]
+
。
[0189]
步骤8:
[0190][0191]
在25ml单口瓶中加入10(239mg,0.40mmol)，甲醇(1ml)，pd(oh)2(24mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得粗品(160mg)，lc-ms：594[m+h]
+
。
[0192]
步骤9:
[0193][0194]
在25ml单口瓶中加入11(120mg,0.202mmol)，二氯甲烷(5.0ml)和三氟乙酸(1ml)，室温反应2小时后，浓缩得粗品(150mg，粗品)，lc-ms：494[m+h]
+
。
[0195]
步骤10:
[0196][0197]
在25ml单口瓶中加入12(99.5mg,0.202mmol)，多聚甲醛(60.6mg,2.02mmol)，二氯甲烷(5ml)，三乙胺(61.2mg,0.606mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(128mg,0.606mmol)，室温
x 3)，饱和食盐水洗涤(80ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(pe:ea＝10:1)得目标产物为白色固体(4.7g，收率：71.1％)，lc-ms：304[m+h]
+
。
[0220]
步骤6:
[0221][0222]
在50ml的单口烧瓶中加入5(1.29g,3.52mmol)，15(1.6g,5.28mmol)，[ir(cod)cl]2(59mg,0.088mmol)，1,10-菲罗啉(32mg,0.176mmol)，naotf(30mg,0.176mmol)和1，2-二氯乙烷(15ml)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(300mg,收率：14.9％)，lc-ms：574[m+h]
+
。
[0223]
步骤7:
[0224][0225]
在25ml的单口烧瓶中加入16(300mg,0.52mmol)，9(165mg,0.78mmol)，二氧六环(4ml)，水(1ml)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg,0.03mmol)和碳酸钾(144mg,1.04mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，饱和食盐水洗涤(10ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(187mg,收率：62.3％)，lc-ms：578[m+h]
+
。
[0226]
步骤8:
[0227][0228]
在25ml单口瓶中加入17(187mg,0.32mmol)，甲醇(1ml)，pd(oh)2(20mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得粗品(170mg)，lc-ms：580[m+h]
+
。
[0229]
步骤9:
[0230][0231]
在25ml单口瓶中加入18(85mg,0.20mmol)，thf(1.0ml)和四丁基氟化铵(55mg,0.21mmol)，60℃反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物19为白色固体(82mg,19.3％yield)，lc-ms：425.8[m+h]
+
。
[0232]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.17(s,1h),8.66(s,1h),7.67(s,1h),7.05(d,j＝2.8hz,1h),4.20
–
4.15(m,2h),3.70(dd,j＝11.7,9.9hz,2h),3.33(s,2h),3.25(dd,j＝9.7,5.8hz,1h),3.09
–
3.04(m,1h),2.94(s,2h),2.13(s,1h),2.01(s,1h),1.93(d,j＝4.3hz,1h),1.90(d,j＝4.1hz,1h),1.87(d,j＝3.0hz,1h),1.70(d,j＝8.4hz,3h),1.50(d,j＝4.5hz,9h)。
[0233]
步骤10:
[0234][0235]
在25ml单口瓶中加入19(80mg,0.19mmol)和氯化氢得1，4-二氧六环溶液(2.0ml)，室温反应2小时后，浓缩，制备得目标产物化合物t-2为白色固体(15mg，收率：24.3％)，lc-ms：326.2[m+h]
+
。
[0236]1h nmr(400mhz,dmso)δ11.96(s,1h),8.51(s,1h),8.00(s,1h),7.23(s,1h),3.96(dd,j＝11.1,3.3hz,2h),3.67(d,j＝10.4hz,2h),3.35(s,2h),3.06(d,j＝11.9hz,2h),2.88(d,j＝11.5hz,1h),2.63(d,j＝11.8hz,2h),1.94(d,j＝12.1hz,2h),1.87(d,j＝11.3hz,2h),1.74
–
1.66(m,4h)。
[0237]
实施例3irak4激酶抑制剂的制备
[0238]
合成路线如下：
[0239][0240]
步骤1:
[0241][0242]
在250ml的单口瓶中加入1(8.0g,40.62mmol)，二氯甲烷(80ml)，三乙胺(8.23g,81.23mmol)和tscl(9.29g,48.74mmol)，室温下搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得目标产物为黄色固体(8.0g,收率：56.1％)，lc-ms：352[m+h]
+
。
[0243]
步骤2:
[0244][0245]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入2(8.0g,22.79mmol)，氨基甲酸叔丁酯(3.20g,27.35mmol)，diea(5.88g,45.58mmol)和dmf(40.0ml)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品为黄色固体(9.0g)，lc-ms:389[m+h]
+
。
[0246]
步骤3:
[0247][0248]
在250ml的单口烧瓶中加入3(9.0g,23.19mmol)，乙腈(90ml)和nbs(4.95g,27.83mmol)，室温反应4小时。加入水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(4.5g,收率：41.6％)，lc-ms：467[m+h]
+
。
[0249]
步骤4:
[0250][0251]
在100ml单口瓶中加入4(4.5g,9.66mmol)，二氯甲烷(45.0ml)和tfa(9ml)，室温下反应2小时后，浓缩，加入丙酮，抽滤，固体干燥得目标产物为黄色固体(3.3g，收率：93.3％)，lc-ms：367[m+h]
+
。
[0252]
步骤5:
[0253][0254]
在100ml单口瓶中加入6(5.0g,20.56mmol)，hatu(11.72g,30.85mmol)和四氢呋喃(50ml)，室温下反应2小时得到混合物1。在另一个250ml单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(4.52g,20.56mmol)，叔丁醇钠(2.96g,30.85mmol)和四氢呋喃(30ml)，室温下反应3小时，得到混合物2。将混合物1缓慢加入到混合物2中，回流12小时。加入水，乙酸乙酯萃取(50ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(pe:ea＝6:1)得目标产物为白色固体(6.50g，粗品)，lc-ms：318[m+h]
+
。
[0255]
步骤6:
[0256][0257]
在50ml的单口烧瓶中加入5(2.65g,7.25mmol)，7(2.76g,8.70mmol)，[ir(cod)cl]2(122mg,0.181mmol)，1,10-菲罗啉(65mg,0.363mmol)，naotf(62mg,0.363mmol)和1，2-二氯乙烷(30.0ml)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(382mg,收率：9.0％)，lc-ms：588[m+h]
+
。
[0258]
步骤7:
[0259]
[0260]
在25ml的单口烧瓶中加入8(382mg,0.65mmol)，9(205mg,0.98mmol)，二氧六环(4ml)，水(1ml)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg,0.03mmol)和碳酸钾(179mg,1.30mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，饱和食盐水洗涤(10ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(239mg,收率：62.2％)，lc-ms：592[m+h]
+
。
[0261]
步骤8:
[0262][0263]
在25ml单口瓶中加入10(239mg,0.40mmol)，甲醇(1ml)，pd(oh)2(24mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得粗品(160mg)，lc-ms：594[m+h]
+
。
[0264]
步骤9:
[0265][0266]
在25ml单口瓶中加入11(160mg,0.27mmol)，thf(1.0ml)和四丁基氟化铵(74mg,0.28mmol)，60度反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品(300mg，粗品)，lc-ms：440[m+h]
+
。
[0267]
步骤10:
[0268][0269]
在25ml单口瓶中加入20(300mg,0.68mmol)和氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3.0ml)，室温反应2小时后，浓缩，制备得目标产物化合物t-3为白色固体(45mg，收率：19.5％)，lc-ms：339.9[m+h]
+
。
[0270]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.71(s,1h),8.23(s,1h),7.87(s,1h),7.55(s,1h),3.96(dd,j＝11.0,3.3hz,2h),3.65(dd,j＝11.6,10.0hz,2h),3.41(dd,j＝11.6,3.6hz,1h),3.11(s,1h),2.95(d,j＝12.5hz,1h),2.16
–
2.05(m,4h),1.86(d,j＝12.8hz,2h),1.76
–
1.65(m,4h),1.50(dd,j＝23.2,10.9hz,2h)。
[0271]
实施例4 irak4激酶抑制剂的制备
[0272]
合成路线如下：
[0273][0274]
步骤1:
[0275][0276]
在250ml的单口瓶中加入1(8.0g,40.62mmol)，二氯甲烷(80ml)，三乙胺(8.23g,81.23mmol)和tscl(9.29g,48.74mmol)，室温下搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得目标产物为黄色固体(8.0g,收率：56.1％)，lc-ms：352[m+h]
+
。
[0277]
步骤2:
[0278][0279]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入2(8.0g,22.79mmol)，氨基甲酸叔丁酯(3.20g,27.35mmol)，diea(5.88g,45.58mmol)和dmf(40.0ml)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品为黄色固体(9.0g)，lc-ms:389[m+h]
+
。
[0280]
步骤3:
[0281][0282]
在250ml的单口烧瓶中加入3(9.0g,23.19mmol)，乙腈(90ml)和nbs(4.95g,27.83mmol)，室温反应4小时。加入水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(4.5g,收率：41.6％)，lc-ms：467[m+h]
+
。
[0283]
步骤4:
[0284][0285]
在100ml单口瓶中加入4(4.5g,9.66mmol)，二氯甲烷(45.0ml)和tfa(9ml)，室温下反应2小时后，浓缩，加入丙酮，抽滤，固体干燥得目标产物为黄色固体(3.3g，收率：93.3％)，lc-ms：367[m+h]
+
。
[0286]
步骤5:
[0287][0288]
在250ml的单口烧瓶中加入三甲基碘化亚砜(23.22g,105.56mmol)，thf(150ml)和叔丁醇钠(10.65mmol,110.85mmol)，回流2小时后，冷却至室温，加入21(5.0g,35.19mmol)，室温下反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(200ml x 3)，饱和食盐水洗涤(100ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶得白色固体为目标产物(6.0g,收率：84.4％)，lc-ms：203[m+h]
+
。
[0289]
步骤6:
[0290][0291]
在25ml的单口烧瓶中加入5(483mg,1.32mmol)，22(400mg,1.98mmol)，[ir(cod)cl]2(22mg,0.033mmol)，1,10-菲罗啉(12mg,0.066mmol)，naotf(11mg,0.066mmol)和1，2-二氯乙烷(5ml)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(135mg,收率：21.7％)，lc-ms：473[m+h]
+
。
[0292]
步骤7:
[0293][0294]
在25ml的单口烧瓶中加入23(135mg,0.29mmol)，9(90mg,0.43mmol)，二氧六环(4ml)，水(1ml)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg，0.01mmol)和碳酸钾(80mg,0.58mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，
饱和食盐水洗涤(10ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(70mg,收率：50.7％)，lc-ms：477[m+h]
+
。
[0295]
步骤8:
[0296][0297]
在25ml单口瓶中加入24(70mg,0.15mmol)，甲醇(1ml)，pd(oh)2(10mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得黄色固体为目标产物(55mg,收率：76.7％)，lc-ms：479[m+h]
+
。
[0298]
步骤9:
[0299][0300]
在25ml单口瓶中加入25(70mg,0.12mmol)，thf/meoh(1.0ml)和碳酸铯(78mg,0.24mmol)，回流反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物化合物t-4为白色固体(10mg，收率：25.7％)，lc-ms：325.0[m+h]
+
。
[0301]1h nmr(400mhz,dmso)δ11.96(s,1h),8.50(s,1h),7.98(s,1h),7.23(d,j＝2.8hz,1h),3.95(dd,j＝11.1,3.3hz,2h),3.65(t,j＝10.9hz,2h),3.37(ddd,j＝11.7,8.2,3.5hz,2h),2.81(ddd,j＝11.6,8.1,3.5hz,1h),2.04(d,j＝11.5hz,2h),1.89
–
1.79(m,4h),1.73
–
1.68(m,2h),1.61
–
1.53(m,2h),1.40(dt,j＝12.5,4.7hz,2h),1.28(dt,j＝12.3,3.2hz,1h)。
[0302]
实施例5 irak4激酶抑制剂的制备
[0303]
合成路线如下：
[0304][0305]
步骤1:
[0306][0307]
在250ml的单口瓶中加入1(8.0g,40.62mmol)，二氯甲烷(80ml)，三乙胺(8.23g,81.23mmol)和tscl(9.29g,48.74mmol)，室温下搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得目标产物为黄色固体(8.0g,收率：56.1％)，lc-ms：352[m+h]
+
。
[0308]
步骤2:
[0309][0310]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入2(8.0g,22.79mmol)，氨基甲酸叔丁酯(3.20g,27.35mmol)，diea(5.88g,45.58mmol)和dmf(40.0ml)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品为黄色固体(9.0g)，lc-ms:389[m+h]
+
。
[0311]
步骤3:
[0312][0313]
在250ml的单口烧瓶中加入3(9.0g,23.19mmol)，乙腈(90ml)和nbs(4.95g,27.83mmol)，室温反应4小时。加入水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得黄色固体为目标产物(4.5g,收率：41.6％)，lc-ms：467[m+h]
+
。
[0314]
步骤4:
[0315][0316]
在100ml单口瓶中加入4(4.5g,9.66mmol)，二氯甲烷(45.0ml)和tfa(9ml)，室温下反应2小时后，浓缩，加入丙酮，抽滤，固体干燥得目标产物为黄色固体(3.3g，收率：93.3％)，lc-ms：367[m+h]
+
。
[0317]
步骤5:
[0318][0319]
在100ml单口瓶中加入26(1.00g,4.12mmol)，hatu(4.70g,12.4mmol)和四氢呋喃(10ml)，室温下反应2小时得到混合物1。在另一个250ml单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(1.82g,8.24mmol)，叔丁醇钠(791mg,8.24mmol)和四氢呋喃(10ml)，室温下反应3小时，得到混合物2。将混合物1缓慢加入到混合物2中，回流12小时。加入水，乙酸乙酯萃取(50ml x 3)，饱和食盐水洗涤(50ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得目标产物为白色固体(1.05g,粗品)，lc-ms：318[m+h]
+
。
[0320]
步骤6:
[0321][0322]
在50ml的单口烧瓶中加入27(1.00g,3.15mmol)，5(578mg,1.58mmol)，[ir(cod)cl]2(50.4mg,0.075mmol)，1,10-菲罗啉(42.6mg,0.237mmol)，naotf(455mg,4.74mmol)和1，2-二氯乙烷(25ml)，氮气保护下80℃反应24小时。抽滤，滤液旋干，过柱子(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(120mg,收率：12.9％)，lc-ms：588[m+h]
+
。
[0323]
步骤7:
[0324]
[0325]
在25ml的单口烧瓶中加入28(120mg,0.204mmol)，9(51.5mg,0.245mmol)，二氧六环(5ml)，水(1ml)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.45mg,0.00612mmol)和碳酸钾(84.5mg,0.612mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，饱和食盐水洗涤(10ml x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(90mg,收率：74.5％)，lc-ms：592[m+h]
+
。
[0326]
步骤8:
[0327][0328]
在25ml单口瓶中加入29(90.0mg,0.152mmol)，甲醇(5ml)，pd(oh)2(20mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干得粗品(57mg)，lc-ms：594[m+h]
+
。
[0329]
步骤9:
[0330][0331]
在25ml单口瓶中加入30(57mg,0.0961mmol)，和四丁基氟化铵得四氢呋喃溶液(1m,4ml)，60度反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(100mg,粗品)，lc-ms：440[m+h]
+
。
[0332]
步骤10:
[0333][0334]
在25ml单口瓶中加入31(100mg,0.228mmol)和氯化氢得1，4-二氧六环溶液(5.0ml)，室温反应2小时后，浓缩，制备，得目标产物化合物t-5为白色固体，手性hplc拆分得目标产物t-5-1和t-5-2，其中，色谱柱为daicel chral ic(250mm
×
30mm,10um)，运行时间20min，流动相为20％etoh/80％正己烷(含0.2％dea)，流速为18ml/min，产物t-5-1和t-5-2收率分别是3mg，收率：7.77％；5mg,收率：12.9％。
[0335]
化合物t-5-1：lc-ms：340[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,meod)δ8.50(s,1h),7.99(s,1h),7.25(s,1h),4.12(d,j＝3.7hz,1h),4.09(d,j＝3.2hz,1h),3.77(dd,j＝11.7,10.0hz,
2h),3.45
–
3.41(m,1h),3.14(s,1h),3.02
–
2.93(m,2h),2.20(t,j＝14.5hz,3h),2.02(d,j＝13.2hz,2h),1.86(ddd,j＝16.8,11.7,3.8hz,4h),1.56(d,j＝12.2hz,1h),1.32(s,1h),1.27(d,j＝6.3hz,3h).
[0336]
化合物t-5-2：lc-ms：340[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,meod)δ8.52(s,1h),8.05(s,1h),7.25(s,1h),4.12(d,j＝3.6hz,1h),4.09(d,j＝3.4hz,1h),3.77(dd,j＝11.7,10.0hz,2h),3.46(ddd,j＝11.5,9.3,5.0hz,2h),3.18
–
3.11(m,2h),2.38(dd,j＝9.7,4.9hz,1h),2.29
–
2.12(m,3h),2.06
–
1.98(m,3h),1.95
–
1.82(m,4h),1.31(d,j＝6.5hz,3h).
[0337]
实施例6 irak4激酶抑制剂的制备
[0338]
合成路线如下：
[0339][0340]
步骤1:
[0341][0342]
在500ml的单口瓶中，将1(8.95g,57.0mmol)溶于dmf(70ml),加入(boc)2o(24.8g,114mmol),tea(17.4g,171mmol),和dmap(10.4g,85.5mmol),90℃下反应18小时。抽滤，浓缩，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60：1)得黄色油状物为目标产物(6.2g,收率：44％)。lc-ms:258[m+h]
+
。
[0343]
步骤2:
[0344][0345]
在500ml三口瓶中，将lialh4(2.6g,68.6mmol)溶于thf(40ml)并降温至-5℃，将2(5.89g,22.8mmol)溶于thf(20ml),缓慢滴加入体系中，0℃下反应1小时。加入冰水淬灭，15％naoh水溶液洗涤，再加入冰水洗涤，抽滤，浓缩，乙酸乙酯萃取(100ml
×
3),饱和食盐水洗涤(100ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干得无色油状物为目标产物(3.3g,粗品)。lc-ms：230
[m+h]
+
。
[0346]
步骤3:
[0347][0348]
在250ml的三口瓶中,将3(1.94g,8.47mmol)溶于dcm(40ml),冰浴降温至0℃,加入dess-martin(3.6g,8.47mmol),室温下反应1小时。抽滤,用饱和nahco3水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(80ml
×
3),饱和食盐水洗涤(80ml
×
2),无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物为目标产物(2.6g，粗品)。lc-ms：228[m+h]
+
。
[0349]
步骤4:
[0350][0351]
在100ml单口瓶中,加入5(432mg,1.55mmol),4(352mg,1.55mmol)和acoh(279mg,4.66mmol),甲醇(10ml),室温反应16小时。浓缩,加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50ml
×
4),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色油状物为目标产物(640mg，粗品)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[0352]
步骤5:
[0353][0354]
在100ml单口瓶中加入6(640mg,1.319mmol),nbs(281.8mg,1.583mmol)和dmf(10ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色油状物为目标产物(979mg，粗品)。lc-ms：566[m+h]
+
。
[0355]
步骤6:
[0356][0357]
在100ml单口瓶中加入7(979mg,1.73mmol),8(546mg,2.6mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(71mg,0.0866mmol),k2co3(717g,5.2mmol)和二氧六环(20ml)和h2o(4ml),在氮气保护下,80℃反应16小时。旋干,通过通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物(466mg，收率：47.3％)。lc-ms：568[m+h]
+
。
[0358]
步骤7:
[0359][0360]
在100ml单口瓶中加入9(466mg,0.821mmol),pd(oh)2(210mg),和thf(10ml),在氢气氛围下,室温反应16小时。抽滤,滤液浓缩,得黄色油状物为目标产物(325mg，收率：69.5％)。lc-ms：570[m+h]
+
。
[0361]
步骤8:
[0362][0363]
在100ml单口瓶中加入10(325mg,0.571mmol),tfa(2.6ml),和dcm(8ml),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(300mg),再加入nh3h2o(1ml)和二氧六环(5ml),70℃反应16小时。浓缩，通过手性制备chiral-hplc(column:daicel chral od(250mm
×
30mm,10um)；gradient time:20min；condition:0.2％dea etoh&hexane；flow rate:18ml/min；75％ofb)得到两个目标产物均为白色固体(t-6-1:50mg，收率：51.7％).lc-ms：340[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.26(s,1h),8.79(s,1h),7.93
–
7.92(m,1h),7.47(d,j＝2.1hz,1h),3.97(dd,j＝11.0,3.3hz,4h),3.60(s,1h),3.40(s,1h),3.15(s,1h),2.23(d,j＝11.4hz,2h),2.11(d,j＝10.3hz,2h),1.96(s,2h),1.81
–
1.72(m,6h),1.53(d,j＝9.9hz,2h).
[0364]
(t-6-2:25mg，收率：25.9％).1h nmr(400mhz,dmso)δ12.32(s,1h),8.81(s,1h),7.87(s,1h),7.44(s,1h),3.98(d,j＝10.6hz,4h),3.60(s,1h),3.39(s,1h),3.29(s,1h),2.34
–
2.25(m,4h),1.99(d,j＝3.9hz,2h),1.97(s,2h),1.85(s,4h),1.78(s,2h).
[0365]
实施例7 irak4激酶抑制剂的制备
[0366]
合成路线如下：
[0367][0368]
步骤1:
[0369][0370]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0371]
步骤2:
[0372][0373]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0374]
步骤3:
[0375][0376]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0377]
步骤4:
[0378][0379]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0380]
步骤5:
[0381][0382]
在250ml单口瓶中加入5(5.00g,20.5mmol)，hatu(7.81g,20.5mmol),三乙胺(7.28g,71.9mmol)和thf(60ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(13.5g,61.6mmol),叔丁醇钾(7.26g,64.7mmol),和thf(60ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,滤得白色固体为目标产物6.50g(粗品)。lc-ms：318[m+h]
+
。
[0383]
步骤6:
[0384][0385]
在100ml单口瓶中加入6(2.76g,8.72mmol),int2-1(800mg,2.18mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(439mg,0.654mmol),邻菲罗啉(615mg,2.83mmol),三氟甲磺酸钠(697mg,4.05mmol),和二氯乙烷(20ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(630mg,收率：52.5％)。lc-ms：588[m+h]
+
。
[0386]
步骤7:
[0387][0388]
在100ml单口瓶中加入7(630mg,1.07mmol),8(338mg,1.60mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(44mg,0.0536mmol),k2co3(444mg,3.22mmol),二氧六环(10ml)和h2o(2ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),
无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(289mg,收率：45.0％)。lc-ms：592[m+h]
+
。
[0389]
步骤8:
[0390][0391]
在100ml单口瓶中加入9(289mg,0.489mmol),pd(oh)2(115mg,0.0981mmol),和thf(10ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(200mg,收率：69.2％)。lc-ms：594[m+h]
+
。
[0392]
步骤9:
[0393][0394]
在100ml单口瓶中加入10(200mg,0.337mmol),tfa(1.5ml),和dcm(8ml),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得黄色油状物为目标产物(119mg,收率：71.6％)。lc-ms：494[m+h]
+
。
[0395]
步骤10:
[0396][0397]
在100ml单口瓶中加入11(82mg,0.165mmol),2,2
’‑
二溴二乙醚(58mg,0.248mmol),k2co3(68.7mg,0.497mmol)和乙腈(5ml),60℃反应12小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(36mg,收率：38.7％)。lc-ms：564[m+h]
+
。
[0398]
步骤11:
[0399][0400]
在100ml单口瓶中加入12(36mg,0.0638mmol),tbaf(1.0ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-7(5.0mg,收率：19.2％)。lc-ms：410[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.96(s,1h),8.50(s,1h),8.15(s,1h),8.00(s,1h),7.23(d,j＝2.9hz,1h),3.98
–
3.93(m,3h),3.68(s,1h),3.64(d,j＝2.3hz,3h),2.76(t,j＝3.4hz,1h),2.68
–
2.60(m,5h),2.44(s,1h),2.14(d,j＝11.9hz,2h),2.00(d,j＝11.1hz,2h),1.87(d,j＝11.0hz,2h),1.74
–
1.71(m,1h),1.67(d,j＝8.8hz,1h),1.58(d,j＝10.6hz,2h),1.43(d,j＝12.1hz,1h),1.39(s,1h).
[0401]
实施例8 irak4激酶抑制剂的制备
[0402]
合成路线如下：
[0403][0404]
步骤1:
[0405][0406]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0407]
步骤2:
[0408][0409]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd
(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0410]
步骤3:
[0411][0412]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0413]
步骤4:
[0414][0415]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g，收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0416]
步骤5:
[0417][0418]
在100ml单口瓶中加入5(1.028g,4.22mmol)，hatu(1.60g,4.22mmol),三乙胺(1.50g,14.7mmol)和thf(20ml),室温反应3小时生成活化酯。另取500ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(2.78g,12.6mmol),叔丁醇钾(1.50g,13.3mmol),和thf(20ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,抽滤，滤液浓缩并用二氯甲烷萃取(60ml
×
5),饱和食盐水洗涤(50ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(1.2g,收率：92.3％)。lc-ms：318[m+h]
+
。
[0419]
步骤6:
[0420][0421]
在100ml单口瓶中加入6(1.2g,5.44mmol),int 2-1(500mg,1.360mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(274mg,0.408mmol),邻菲罗啉(384mg,1.77mmol),三氟甲磺酸钠(435mg,
2.53mmol),和二氯乙烷(20ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(184mg,收率：8.3％)。lc-ms：588[m+h]
+
。
[0422]
步骤7:
[0423][0424]
在100ml单口瓶中加入7(184mg,0.312mmol),8(98.5mg,0.468mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(12.8mg,0.0156mmol),k2co3(129.4mg,0.937mmol),二氧六环(10ml)和h2o(2ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(64mg,收率：34.5％)。lc-ms：592[m+h]
+
。
[0425]
步骤8:
[0426][0427]
在100ml单口瓶中加入9(60mg,0.101mmol),pd(oh)2(30mg,0.253mmol),和thf(10ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(55mg,收率：85.9％)。lc-ms：594[m+h]
+
。
[0428]
步骤9:
[0429][0430]
在100ml单口瓶中加入10(55mg,0.0927mmol),tbaf(2.0ml),70℃反应16小时。浓缩，得黄色油状物为目标产物(30mg,收率：75.0％)。lc-ms：440[m+h]
+
。
[0431]
步骤10:
[0432]
[0433]
在100ml单口瓶中加入11(30mg,0.0682mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。浓缩，通过pre-hplc制备得到目标产物t-8为白色固体(2mg,收率：8.6％),lc-ms：340[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,meod)δ8.51(s,1h),8.04(s,1h),7.25(s,1h),4.10(d,j＝11.7hz,2h),3.78(dd,j＝11.7,9.9hz,2h),3.42(td,j＝8.0,4.2hz,1h),3.22(dd,j＝14.0,10.6hz,2h),2.84
–
2.78(m,1h),2.74
–
2.69(m,1h),2.47(d,j＝12.3hz,1h),2.03(d,j＝11.3hz,4h),1.95(dd,j＝9.0,5.9hz,2h),1.89
–
1.86(m,1h),1.83(dd,j＝9.5,4.4hz,1h),0.81(d,j＝6.6hz,3h).
[0434]
实施例9 irak4激酶抑制剂的制备
[0435]
合成路线如下：
[0436][0437]
步骤1:
[0438][0439]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0440]
步骤2:
[0441][0442]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0443]
步骤3:
[0444][0445]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0446]
步骤4:
[0447][0448]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g，收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0449]
步骤5:
[0450][0451]
在100ml单口瓶中加入5(3.00g,13.1mmol)，hatu(4.97g,13.1mmol),三乙胺(4.63g,45.8mmol)和thf(40ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(8.64g,39.2mmol),叔丁醇钾(4.62g,41.2mmol),和thf(50ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,抽滤，滤液浓缩并用二氯甲烷萃取(80ml
×
5),饱和食盐水洗涤(80ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,得白色固体为目标产物(3.10g,收率：79.4％)。lc-ms：304[m+h]
+
。
[0452]
步骤6:
[0453][0454]
在100ml单口瓶中加入6(2.64g,8.71mmol),int 2-1(800mg,2.17mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(439mg,0.653mmol),邻菲罗啉(510mg,2.83mmol),三氟甲磺酸钠(374mg,2.17mmol),和二氯乙烷(20ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(210mg,收率：4.2％)。lc-ms：574[m+h]
+
。
[0455]
步骤7:
[0456][0457]
在100ml单口瓶中加入7(210mg,0.365mmol),8(115mg,0.548mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(26.7mg,0.0365mmol),k2co3(151mg,1.09mmol),二氧六环(10ml)和h2o(2ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(100mg,收率：47.3％)。lc-ms：578[m+h]
+
。
[0458]
步骤8:
[0459][0460]
在100ml单口瓶中加入9(100mg,0.173mmol),pd(oh)2(50mg,0.432mmol),和thf(10ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(95mg,收率：95％)。lc-ms：580[m+h]
+
。
[0461]
步骤9:
[0462][0463]
在100ml单口瓶中加入10(95mg,0.164mmol),tbaf(2.0ml),70℃反应16小时。浓缩，得黄色油状物为目标产物(50mg,收率：76.9％)。lc-ms：426[m+h]
+
。
[0464]
步骤10:
[0465][0466]
在100ml单口瓶中加入11(50mg,0.117mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。浓缩，通过pre-hplc得到目标产物t-9为白色固体(5mg,收率：13.1％),lc-ms：326[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,meod)δ8.57(s,1h),8.16(s,1h),7.32(s,1h),4.10(dd,j＝11.2,3.4hz,2h),3.77(dd,j＝11.6,10.4hz,2h),3.69(d,j＝11.7hz,1h),3.48(s,1h),3.47
–
3.40(m,2h),3.38(d,j＝11.6hz,1h),3.15(dd,j＝16.5,7.4hz,1h),2.31(d,j＝11.3hz,1h),2.12(d,j＝13.7hz,1h),2.05(d,j＝11.4hz,1h),2.00(s,2h),1.93(s,1h),1.91
–
1.87(m,1h),1.83(dd,j＝12.5,3.9hz,1h).
[0467]
实施例10 irak4激酶抑制剂的制备
[0468]
合成路线如下：
[0469][0470]
步骤1:
[0471][0472]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0473]
步骤2:
[0474][0475]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0476]
步骤3:
[0477][0478]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗
品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0479]
步骤4:
[0480][0481]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0482]
步骤5:
[0483][0484]
在250ml单口瓶中加入5(5.00g,21.8mmol)，hatu(8.3g,21.8mmol),三乙胺(7.72g,76.3mmol)和thf(60ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(14.4g,65.4mmol),叔丁醇钾(7.70g,68.7mmol),和thf(80ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(100ml
×
5),饱和食盐水洗涤(100ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(4.70g,收率:71.2％)。lc-ms：304[m+h]
+
。
[0485]
步骤6:
[0486][0487]
在100ml单口瓶中加入6(1.98g,6.55mmol),int2-1(600mg,1.64mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(330mg,0.491mmol),邻菲罗啉(462mg,2.13mmol),三氟甲磺酸钠(524mg,3.05mmol),和二氯乙烷(20ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(500mg,收率：13.5％)。lc-ms：574[m+h]
+
。
[0488]
步骤7:
[0489][0490]
在100ml单口瓶中加入7(500mg,0.870mmol),8(274,1.305mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(35.8mg,0.0435mmol),k2co3(360mg,2.61mmol),二氧六环(10ml)和h2o(2ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(345mg,收率：68.7％)。lc-ms：578[m+h]
+
。
[0491]
步骤8:
[0492][0493]
在100ml单口瓶中加入9(345mg,0.597mmol),pd(oh)2(125mg,1.49mmol),和thf(10ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(183mg,收率：52.8％)。lc-ms：579[m+h]
+
。
[0494]
步骤9:
[0495][0496]
在100ml单口瓶中加入10(183mg,0.315mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(64mg,收率：42.3％)。lc-ms：480[m+h]
+
。
[0497]
步骤10:
[0498][0499]
在100ml单口瓶中加入11(64mg,0.133mmol),(ch2o)n(40mg,1.33mmol),acoh(24mg,0.400mmol),钛酸四异丙酯(113.8mg,0.400mmol)和甲醇(10ml),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氰化钠(25mg,0.400mmol),室温下反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(50mg,收率：75.9％)。lc-ms：494[m+h]
+
。
[0500]
步骤11:
[0501][0502]
在100ml单口瓶中加入12(50mg,0.101mmol),tbaf(2.0ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-10(5mg,收率：14.7％)。lc-ms：340[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.23(s,1h),9.61(s,1h),8.62(s,1h),8.16(s,1h),7.38(d,j＝2.8hz,1h),3.98
–
3.95(m,2h),3.41(dd,j＝11.6,8.1,3.6hz,2h),3.19(d,j＝7.0hz,1h),3.13(dd,j＝17.2,6.1hz,3h),2.85(d,j＝3.6hz,3h),2.35
–
2.18(m,3h),2.00(dd,j＝19.4,6.4hz,2h),1.88(d,j＝12.6hz,2h),1.72(dd,j＝12.6,3.8hz,2h).
[0503]
实施例11 irak4激酶抑制剂的制备
[0504]
合成路线如下：
[0505][0506]
步骤1:
[0507][0508]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0509]
步骤2:
[0510][0511]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六
环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0512]
步骤3:
[0513][0514]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0515]
步骤4:
[0516][0517]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0518]
步骤5:
[0519][0520]
在250ml单口瓶中加入5(50g,218.055mmol)，hatu(83.7g,220.235mmol),三乙胺(77.1g,763.192mmol)和thf(1400ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(144g,654.165mmol),叔丁醇钾(75.8g,675.970mmol),和thf(600ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(500ml
×
5),饱和食盐水洗涤(200ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(58g,收率:72％)。lc-ms：304[m+h]
+
。
[0521]
步骤6:
[0522][0523]
在100ml单口瓶中加入6(13.22g,10.89mmol),int2-1(4g,43.56mmol),1,5-环辛
二氯化铱二聚体(2.19g,3.267mmol),邻菲罗啉(2.55mg,14.157mmol),三氟甲磺酸钠(3.49mg,20.2554mmol),和二氯乙烷(250ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(2.45g,收率：39％)。lc-ms：574[m+h]
+
。
[0524]
步骤7:
[0525][0526]
在100ml单口瓶中加入7(2.45g,04.2683mmol),8(1.34g,6.40245mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(175.8mg,0.213415mmol),k2co3(1.77g,12.8049mmol),二氧六环(20ml)和h2o(4ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(1.2g,收率：48.8％)。lc-ms：578[m+h]
+
。
[0527]
步骤8:
[0528][0529]
在100ml单口瓶中加入9(1.2g,2.08mmol),pd(oh)2(250mg,2.98mmol),和thf(15ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(780mg,收率：64.8％)。lc-ms：580[m+h]
+
。
[0530]
步骤9:
[0531][0532]
在100ml单口瓶中加入10(780mg,1.345mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(540mg,收率：83.7％)。lc-ms：480[m+h]
+
。
[0533]
步骤10:
[0534][0535]
在100ml单口瓶中加入11(150mg,0.3125mmol),(ch3cho)n(413mg,3.125mmol),acoh(56.3mg,0.9375mmol),钛酸四异丙酯(266.5mg,0.9375mmol)和甲醇(10ml),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氰化钠(58.9mg,0.9375mmol),室温下反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(71mg,收率：44.7％)。lc-ms：508[m+h]
+
。
[0536]
步骤11:
[0537][0538]
在100ml单口瓶中加入12(71mg,0.14mmol),tbaf(2.0ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-11(15mg,收率：30.6％)。lc-ms：354[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.19(s,1h),8.61(s,1h),8.14(s,1h),7.37(d,j＝2.6hz,1h),3.65(t,j＝10.8hz,4h),3.39(d,j＝11.8hz,2h),3.17(dd,j＝12.3,7.0hz,4h),2.70
–
2.66(m,1h),2.34(s,1h),2.00(d,j＝11.0hz,2h),1.88(d,j＝13.2hz,3h),1.73(ddd,j＝16.1,12.4,4.2hz,3h),1.28(t,j＝7.3hz,3h).
[0539]
实施例12 irak4激酶抑制剂的制备
[0540]
合成路线如下：
[0541][0542]
步骤1:
[0543][0544]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0545]
步骤2:
[0546][0547]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0548]
步骤3:
[0549][0550]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0551]
步骤4:
[0552][0553]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0554]
步骤5:
[0555][0556]
在250ml单口瓶中加入5(50g,218.055mmol)，hatu(83.7g,220.235mmol),三乙胺
(77.1g,763.192mmol)和thf(1400ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(144g,654.165mmol),叔丁醇钾(75.8g,675.970mmol),和thf(600ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(500ml
×
5),饱和食盐水洗涤(200ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(58g,收率:72％)。lc-ms：304[m+h]
+
。
[0557]
步骤6:
[0558][0559]
在100ml单口瓶中加入6(13.22g,10.89mmol),int2-1(4g,43.56mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(2.19g,3.267mmol),邻菲罗啉(2.55mg,14.157mmol),三氟甲磺酸钠(3.49mg,20.2554mmol),和二氯乙烷(250ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(2.45g,收率：39％)。lc-ms：574[m+h]
+
。
[0560]
步骤7:
[0561][0562]
在100ml单口瓶中加入7(2.45g,04.2683mmol),8(1.34g,6.40245mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(175.8mg,0.213415mmol),k2co3(1.77g,12.8049mmol),二氧六环(20ml)和h2o(4ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(1.2g,收率：48.8％)。lc-ms：578[m+h]
+
。
[0563]
步骤8:
[0564][0565]
在100ml单口瓶中加入9(1.2g,2.08mmol),pd(oh)2(250mg,2.98mmol),和thf(15ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(780mg,收率：64.8％)。lc-ms：580[m+h]
+
。
[0566]
步骤9:
[0567][0568]
在100ml单口瓶中加入10(780mg,1.345mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(540mg,收率：83.7％)。lc-ms：480[m+h]
+
。
[0569]
步骤10:
[0570][0571]
零度下，在100ml单口瓶中加入11(200mg,0.4167mmol),三乙胺(126mg,1.2501mmol)和无水二氯甲烷(10ml),然后缓慢滴加乙酰氯乙酰氯(49.1mg,0.62505mmol),搅拌30分钟。水淬灭，二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，有机层浓缩,通过tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(100mg,收率：46.0％)。lc-ms：522[m+h]
+
。
[0572]
步骤11:
[0573][0574]
在100ml单口瓶中加入12(100mg,0.1912mmol),tbaf(2.0ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-12(20mg,收率：28.4％)。lc-ms：368[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.60(s,1h),8.76(s,1h),8.32(s,1h),7.63(d,j＝2.3hz,1h),4.02
–
3.94(m,4h),3.67(dd,j＝11.6,10.0hz,2h),3.49
–
3.43(m,1h),3.23(dd,j＝15.9,7.6hz,2h),2.75
–
2.68(m,1h),2.13
–
2.00(m,5h),1.88(d,j＝12.8hz,2h),1.83
–
1.64(m,4h).
[0575]
实施例13 irak4激酶抑制剂的制备
[0576]
合成路线如下：
[0577][0578]
步骤1:
[0579][0580]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0581]
步骤2:
[0582][0583]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0584]
步骤3:
[0585][0586]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0587]
步骤4:
[0588][0589]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0590]
步骤5:
[0591][0592]
在250ml单口瓶中加入5(50g,218.055mmol)，hatu(83.7g,220.235mmol),三乙胺(77.1g,763.192mmol)和thf(1400ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(144g,654.165mmol),叔丁醇钾(75.8g,675.970mmol),和thf(600ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(500ml
×
5),饱和食盐水洗涤(200ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(58g,收率:72％)。lc-ms：304[m+h]
+
。
[0593]
步骤6:
[0594][0595]
在100ml单口瓶中加入6(13.22g,10.89mmol),int2-1(4g,43.56mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(2.19g,3.267mmol),邻菲罗啉(2.55mg,14.157mmol),三氟甲磺酸钠(3.49mg,20.2554mmol),和二氯乙烷(250ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(2.45g,收率：39％)。lc-ms：574[m+h]
+
。
[0596]
步骤7:
[0597][0598]
在100ml单口瓶中加入7(2.45g,04.2683mmol),8(1.34g,6.40245mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(175.8mg,0.213415mmol),k2co3(1.77g,12.8049mmol),二氧六环(20ml)
和h2o(4ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(1.2g,收率：48.8％)。lc-ms：578[m+h]
+
。
[0599]
步骤8:
[0600][0601]
在100ml单口瓶中加入9(1.2g,2.08mmol),pd(oh)2(250mg,2.98mmol),和thf(15ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(780mg,收率：64.8％)。lc-ms：580[m+h]
+
。
[0602]
步骤9:
[0603][0604]
在100ml单口瓶中加入10(780mg,1.345mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(540mg,收率：83.7％)。lc-ms：480[m+h]
+
。
[0605]
步骤10:
[0606][0607]
在100ml单口瓶中加入11(150mg,0.3125mmol),氧杂环丁烷-3-酮(45mg，0.625mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(199mg,0.9375mmol)二氯甲烷(5ml),室温下搅拌3小时。浓缩,tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(138mg,收率：82.4％)。lc-ms：536[m+h]
+
。
[0608]
步骤11:
[0609][0610]
在100ml单口瓶中加入12(138mg,0.14mmol),tbaf(3.0ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-13(28mg,收率：28.6％)。lc-ms：382[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.35(s,1h),8.68(s,1h),8.21(s,1h),7.48(s,1h),4.80(d,j＝6.6hz,4h),3.97(d,j＝8.2hz,2h),3.65(t,j＝11.0hz,2h),3.56(d,j＝11.5hz,2h),3.48
–
3.37(m,2h),3.24(t,j＝12.0hz,1h),3.04(s,2h),2.35(dd,j＝11.4,9.4hz,2h),2.03(dd,j＝24.1,11.9hz,2h),1.88(d,j＝12.8hz,2h),1.78
–
1.70(m,2h).
[0611]
实施例14 irak4激酶抑制剂的制备
[0612]
合成路线如下：
[0613][0614]
步骤1:
[0615][0616]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0617]
步骤2:
[0618][0619]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六
环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0620]
步骤3:
[0621][0622]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0623]
步骤4:
[0624][0625]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0626]
步骤5:
[0627][0628]
在250ml单口瓶中加入5(5.00g,23.2mmol)，hatu(8.8g,23.2mmol),三乙胺(8.82g,81.3mmol)和thf(30ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(15.3g,69.6mmol),叔丁醇钾(8.20g,73.0mmol),和thf(60ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(100ml
×
5),饱和食盐水洗涤(100ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(3.60g,收率:53.7％)。lc-ms：290[m+h]
+
。
[0629]
步骤6:
[0630][0631]
在100ml单口瓶中加入6(2.52g,8.72mmol),int 2-1(800mg,2.17mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(439mg,0.653mmol),邻菲罗啉(510mg,2.83mmol),三氟甲磺酸钠(562mg,
3.26mmol),和二氯乙烷(30ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(500mg,收率：41.6％)。lc-ms：560[m+h]
+
。
[0632]
步骤7:
[0633][0634]
在100ml单口瓶中加入7(500mg,0.890mmol),8(281.1mg,1.33mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(36.7mg,0.0446mmol),k2co3(369.3mg,2.67mmol),二氧六环(10ml)和h2o(2ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(194mg,收率：38.6％)。lc-ms：564[m+h]
+
。
[0635]
步骤8:
[0636][0637]
在100ml单口瓶中加入9(194mg,0.344mmol),pd(oh)2(100mg),和thf(5ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(154mg,收率：79.3％)。lc-ms：566[m+h]
+
。
[0638]
步骤9:
[0639][0640]
在100ml单口瓶中加入10(154mg,0.272mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(94mg,收率：74.6％)。lc-ms：466[m+h]
+
。
[0641]
步骤10:
[0642][0643]
在100ml单口瓶中加入11(94mg,0.206mmol),(ch2o)n(61.8mg,2.06mmol),acoh(37.1mg,0.618mmol),钛酸四异丙酯(175.7mg,0.618mmol)和甲醇(5ml),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氰化钠(38.8mg,0.618mmol),室温下反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(50mg,收率：52.0％)。lc-ms：480[m+h]
+
。
[0644]
步骤11:
[0645][0646]
在100ml单口瓶中加入12(50mg,0.104mmol),tbaf(1.5ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-14(5mg,收率：15.0％)。lc-ms：326[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.01(s,1h),8.51(s,1h),8.34(s,2h),8.08(s,1h),7.24(s,1h),3.96(dd,j＝10.9,3.1hz,2h),3.65(s,2h),3.10(t,j＝8.3hz,1h),2.85(d,j＝6.0hz,1h),2.69(dd,j＝19.3,10.9hz,2h),2.39(s,2h),2.29(s,1h),2.16
–
2.10(m,1h),1.87(d,j＝12.2hz,2h),1.70(dd,j＝20.7,11.8hz,2h),1.24(s,1h).
[0647]
实施例15 irak4激酶抑制剂的制备
[0648]
合成路线如下：
[0649][0650]
步骤1:
[0651][0652]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0653]
步骤2:
[0654][0655]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0656]
步骤3:
[0657][0658]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0659]
步骤4:
[0660][0661]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g，收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0662]
步骤5:
[0663][0664]
在100ml单口瓶中加入5(1.02g,3.79mmol)，hatu(1.44g,3.79mmol),三乙胺(13.2g,3.50mmol)和thf(30ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲
基碘化亚砜(2.50g,11.3mmol),叔丁醇钾(1.34g,11.9mmol),和thf(30ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,抽滤，滤液浓缩并用二氯甲烷萃取(80ml
×
5),饱和食盐水洗涤(80ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,得白色固体为目标产物(1.12g,收率：84.6％)。lc-ms：344[m+h]
+
。
[0665]
步骤6:
[0666][0667]
在100ml单口瓶中加入6(1.12g,3.26mmol),int 2-1(300mg,0.816mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(164.6mg,0.245mmol),邻菲罗啉(230mg,1.06mmol),三氟甲磺酸钠(210.7mg,1.22mmol),和二氯乙烷(20ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应36小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色油状物为目标产物(249mg,收率：49.7％)。lc-ms：614[m+h]
+
。
[0668]
步骤7:
[0669][0670]
在100ml单口瓶中加入7(249mg,0.406mmol),8(128mg,0.609mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(16.7mg,0.0203mmol),k2co3(168mg,1.21mmol),二氧六环(10ml)和h2o(2ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色油状物为目标产物(80mg,收率：32％)。lc-ms：618[m+h]
+
。
[0671]
步骤8:
[0672][0673]
在100ml单口瓶中加入9(80mg,0.129mmol),pd(oh)2(40mg),和thf(50ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(24mg,收率：30％)。lc-ms：620[m+h]
+
。
[0674]
步骤9:
[0675][0676]
在100ml单口瓶中加入10(24mg,0.0387mmol),tbaf(2.0ml),70℃反应16小时。浓缩，得黄色油状物为目标产物(15mg,收率：83.0％)。lc-ms：466[m+h]
+
。
[0677]
步骤10:
[0678][0679]
在100ml单口瓶中加入11(15mg,0.0322mmol),tfa(0.6ml),和dcm(3ml),室温反应5小时。浓缩，通过pre-hplc得到目标产物t-15为白色固体(2mg,收率：11.7％),lc-ms：366[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.38(s,1h),8.67(s,1h),8.18(s,1h),7.49(s,1h),3.97(d,j＝8.1hz,2h),3.79(s,2h),3.66(s,2h),3.41(t,j＝11.7hz,2h),2.89(s,2h),2.12(d,j＝7.1hz,2h),1.99(s,3h),1.87(d,j＝10.8hz,3h),1.73(dd,j＝12.6,4.0hz,2h),1.61(s,2h),1.24(s,1h).
[0680]
实施例16 irak4激酶抑制剂的制备
[0681]
合成路线如下：
[0682][0683]
步骤1:
[0684][0685]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0686]
步骤2:
[0687][0688]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0689]
步骤3:
[0690][0691]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0692]
步骤4:
[0693][0694]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0695]
步骤5:
[0696][0697]
在250ml单口瓶中加入5(5.00g,21.8mmol)，hatu(8.3g,21.8mmol),三乙胺
(7.72g,76.3mmol)和thf(60ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基碘化亚砜(14.4g,65.4mmol),叔丁醇钾(7.70g,68.7mmol),和thf(80ml),65℃反应3小时后冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,用二氯甲烷萃取(100ml
×
5),饱和食盐水洗涤(100ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体为目标产物(4.70g,粗品)。lc-ms：304[m+h]
+
。
[0698]
步骤6:
[0699][0700]
在100ml单口瓶中加入6(4.70g,15.4mmol),int 2-1(1.42g,3.86mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(778mg,1.16mmol),邻菲罗啉(1.09g,5.02mmol),三氟甲磺酸钠(1.23g,7.18mmol),和二氯乙烷(30ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应20小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(422mg,收率：19.0％)。lc-ms：574[m+h]
+
。
[0701]
步骤7:
[0702][0703]
在100ml单口瓶中加入7(422mg,0.736mmol),8(294mg,1.10mmol),pd(dppf)cl2·
ch2cl2(30.1mg,0.0368mmol),k2co3(305mg,2.21mmol),二氧六环(7.5ml)和h2o(1.5ml)。氮气保护下，80℃反应16小时。浓缩旋干，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色液体为目标产物(236mg,收率：50.6％)。lc-ms：634[m+h]
+
。
[0704]
步骤8:
[0705][0706]
在100ml单口瓶中加入9(236mg,0.37mmol),pd(oh)2(94.4mg,0.67mmol),和thf(5ml),在氢气氛围下,室温反应24小时。抽滤,滤液浓缩,通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(211mg,收率：89.8％)。lc-ms：636[m+h]
+
。
[0707]
步骤9:
[0708][0709]
在100ml单口瓶中加入10(211mg,0.332mmol),tfa(1.0ml),和dcm(5ml),室温反应5小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
2),无水硫酸钠干燥,浓缩，得黄色固体为目标产物(82mg,收率：粗品)。lc-ms：536[m+h]
+
。
[0710]
步骤10:
[0711][0712]
在100ml单口瓶中加入11(82.0mg,0.150mmol),(ch2o)n(45.0mg,1.50mmol),acoh(27.0mg,0.450mmol),钛酸四异丙酯(128mg,0.45mmol)和甲醇(5ml),室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氰化钠(28.3mg,0.450mmol),室温下反应16小时。加水淬灭，二氯甲烷萃取(10ml
×
3),合并有机相并用食盐水洗涤(20ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，薄层色谱分离得白色固体为目标产物(35.0mg,收率：43.0％)。lc-ms：550[m+h]
+
。
[0713]
步骤11：
[0714][0715]
在100ml单口瓶中加入12(35.0mg,0.0638mmol),氢氧化锂(7.66mg,0.319mmol),四氢呋喃(5ml)和水(0.5ml),室温下搅拌24h,旋干得到白色固体为目标产物(26.0mg,粗品)。lc-ms：536[m+h]
+
。
[0716]
步骤12:
[0717][0718]
在100ml单口瓶中加入13(26.0mg,0.0486mmol),氯化铵(3.41mg,0.0638mmol),hatu(36.4mg,0.0657mmol),diea(24.7mg,0.191mmol),dmf(3ml)，室温搅拌3小时，浓缩得到白色固体为目标产物(15.0mg,粗品)。lc-ms：535[m+h]
+
。
[0719]
步骤13:
[0720][0721]
在100ml单口瓶中加入14(15.0mg,0.0280mmol),tbaf(2.0ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-16(2.00mg,收率：20.0％)。lc-ms：381[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,meod)δ8.50(s,1h),8.12(s,1h),7.25(s,1h),3.67(d,j＝12.6hz,2h),3.23(d,j＝10.4hz,2h),3.15
–
3.11(m,1h),2.96(s,3h),2.65
–
2.62(m,1h),2.38(d,j＝13.3hz,2h),2.19
–
2.09(m,4h),2.03(s,2h),2.00(s,1h),1.98
–
1.93(m,2h),1.89
–
1.82(m,2h).
[0722]
实施例17 irak4激酶抑制剂的制备
[0723]
合成路线如下：
[0724][0725]
步骤1:
[0726][0727]
在500ml的三口瓶中,将1(12.30g,62.1mmol)溶于dmf(100ml),冰浴降温至0℃,加入nah(2.98g,74.5mmol),室温搅拌1小时后加入tscl(14.2g,74.5mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物22.70g(粗品)。lc-ms:352[m+h]
+
。
[0728]
步骤2:
[0729][0730]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(22.70g,64.6mmol),bocnh2(11.3g,97.0mmol),pd(oac)2(145mg,0.646mmol),xantphos(1.12g,1.94mmol),k2co3(26.7g,194mmol)和二氧六环(150ml),氮气保护,95℃下反应18小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),饱和食盐水洗涤(200ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得黄色固体为目标产物(12.8g,收率：51.2％)。lc-ms：389[m+h]
+
。
[0731]
步骤3:
[0732][0733]
在500ml的单口烧瓶中,将3(12.80g,32.9mmol)溶于dmf(100ml),0℃下加入nbs(7.04g,39.5mmol),室温反应1.5小时。加入冰水淬灭,滤得黄色固体为目标产物15.0g(粗品)。lc-ms：467[m+h]
+
。
[0734]
步骤4:
[0735][0736]
在500ml单口瓶中,将4(15.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(130ml),0℃下滴加入三氟乙酸(26ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,用饱和na2co3溶液调节ph＝9,二氯甲烷萃取(150ml
×
3),饱和食盐水洗涤(150ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得黄色固体为目标产物(9.5g,收率：80.5％)。lc-ms：367[m+h]
+
。
[0737]
步骤5:
[0738][0739]
在250ml单口瓶中加入5(5.00g,38.5mmol)，hatu(14.6g,38.5mmol),三乙胺(13.8g,135mmol)和thf(60ml),室温反应3小时生成活化酯。另取1000ml单口瓶加入三甲基
碘化亚砜(25.5g,116mmol),叔丁醇钾(13.6g,121mmol),和thf(60ml),65℃反应3小时。冰浴降温至0℃,将活化酯滴加入体系中,室温反应16小时。加入冰水淬灭,室温搅拌5小时,浓缩,二氯甲烷萃取(100ml
×
5),饱和食盐水洗涤(100ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,得白色固体为目标产物(12.6g,粗品.)。lc-ms：205[m+h]
+
。
[0740]
步骤6:
[0741][0742]
在100ml单口瓶中加入7(3.16g,15.4mmol),int 2-1(1.42g,3.86mmol),1,5-环辛二氯化铱二聚体(778mg,1.16mmol),邻菲罗啉(1.09g,5.02mmol),三氟甲磺酸钠(1.23g,7.18mmol),和二氯乙烷(40ml),ms-4a,在氮气保护下,80℃反应40小时。抽滤,滤液浓缩得黄色固体为目标产物(1.01g,粗品)。lc-ms：475[m+h]
+
。
[0743]
步骤7:
[0744][0745]
在100ml单口瓶中加入8(400mg,0.844mmol),9(267mg,1.27mmol),pd(dppf)cl2(30.9mg,0.0422mmol),k2co3(349mg,2.53mmol),二氧六环(20ml)和h2o(4ml)。氮气保护下，80℃反应20小时。反应液旋干,通过ptlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体为目标产物(122mg,收率：30.3％)。lc-ms：479[m+h]
+
。
[0746]
步骤8:
[0747][0748]
在100ml单口瓶中加入10(122mg,0.255mmol),pd(oh)2(93.0mg,0.664mmol),和thf(5ml),在氢气氛围下,室温反应48小时。抽滤,滤液浓缩得黄色固体为目标产物(46.0mg,收率：37.7％)。lc-ms：481[m+h]
+
。
[0749]
步骤9:
[0750][0751]
在100ml单口瓶中加入11(46.0mg,0.0958mmol),tbaf(3.0ml),70℃反应30分钟。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-17(20.0mg,收率：64.5％)。lc-ms：327[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.62(s,1h),8.78(s,1h),8.34(s,1h),7.63(s,1h),4.06
–
3.89(m,4h),3.67(t,j＝10.8hz,2h),3.55
–
3.48(m,2h),3.48
–
3.43(m,1h),3.24(d,j＝11.0hz,1h),1.96(d,j＝13.7hz,2h),1.89(dd,j＝15.3,8.4hz,4h),1.79
–
1.67(m,2h).
[0752]
实施例18 irak4激酶抑制剂的制备
[0753]
合成路线如下：
[0754][0755]
步骤1:
[0756][0757]
在100ml的三口瓶中,将1(740mg,3.74mmol)溶于dmf(8ml),冰浴降温至0℃,加入nah(239.7mg,5.99mmol),室温搅拌1小时后加入sem-cl(750mg,4.49mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(980mg,收率：81.6％)。lc-ms:328[m+h]
+
。
[0758]
步骤2:
[0759][0760]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入2(780mg,2.38mmol),nh3h2o(4ml)和二氧六环(4ml),80℃下反应18小时。浓缩，加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色固体粗品为目标产物(1.1g)。lc-ms：309[m+h]
+
。
[0761]
步骤3:
[0762][0763]
在100ml的单口烧瓶中,将3(1.10g,3.31mmol),fe(0.927g,16.5mmol),和nh4cl(0.878g,16.5mmol)加入乙醇/水(30ml/10ml),80℃下反应16小时。抽滤,浓缩,加入冰水淬灭,以(dcm/meoh＝15:1)进行萃取,饱和食盐水洗涤(20ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,得黄色油状物为目标产物680mg(粗品)。lc-ms：279[m+h]
+
。
[0764]
步骤4:
[0765][0766]
在100ml单口瓶中,加入4(0.681mg,2.44mmol),5(274mg,2.44mmol)和acoh(440mg,7.34mmol),甲醇(10ml),室温反应16小时。浓缩,加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(30ml
×
4),饱和食盐水洗涤(30ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物(640mg,收率：70％)。lc-ms：371[m+h]
+
。
[0767]
步骤5:
[0768][0769]
在100ml单口瓶中加入6(640mg,1.73mmol),nbs(369mg,2.07mmol)和dmf(10ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20ml
×
3),饱和食盐水洗涤(20ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物
(374mg,收率：47％)。lc-ms：451[m+h]
+
。
[0770]
步骤6:
[0771][0772]
在100ml单口瓶中加入7(374mg,0.834mmol),8(263mg,1.25mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(34.4mg,0.0417mmol),k2co3(345.6mg,2.05mmol)和二氧六环(10ml)和h2o(2ml),在氮气保护下,80℃反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(130mg,收率：34.6％)。lc-ms：453[m+h]
+
。
[0773]
步骤7:
[0774][0775]
在100ml单口瓶中加入9(130mg,0.287mmol),pd(oh)2(52mg),和thf(5ml),在氢气氛围下,室温反应16小时。抽滤,滤液浓缩,通过tlc纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色油状物为目标产物(45mg,收率：34.6％)。lc-ms：455[m+h]
+
。
[0776]
步骤8:
[0777][0778]
在100ml单口瓶中加入10(45mg,0.0991mmol),tfa(0.5ml),和dcm(2.5ml),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(35mg),再加入nh3h2o(0.5ml)和二氧六环(3ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-18(5.0mg,收率：20.8％)。lc-ms：325[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.52(s,1h),8.49(s,1h),8.14(s,1h),7.21(s,1h),3.96(s,2h),3.59(s,2h),3.30(s,1h),3.01(s,1h),2.08(s,2h),1.99(s,2h),1.85(d,j＝6.3hz,2h),1.74(s,2h),1.65(s,2h),1.45
–
1.41(m,3h),1.31(d,j＝3.2hz,1h).
[0779]
实施例19 irak4激酶抑制剂的制备
[0780]
合成路线如下：
[0781][0782]
步骤1:
[0783][0784]
在500ml的三口瓶中,将1(5.08g,25.7mmol)溶于dmf(70ml),冰浴降温至0℃,加入nah(1.64g,41.1mmol),室温搅拌1小时后加入sem-cl(5.14g,3.08mmol),室温反应16h。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(100ml
×
3),饱和食盐水洗涤(100ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(5.38g,收率：64％)。lc-ms:328[m+h]
+
。
[0785]
步骤2:
[0786][0787]
在500ml单颈圆底烧瓶中加入2(5.38g,16.4mmol),nh3h2o(40ml)和二氧六环(40ml),80℃下反应18小时。浓缩，加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(100ml
×
3),饱和食盐水洗涤(100ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(4.48g)。lc-ms：309[m+h]
+
。
[0788]
步骤3:
[0789]
[0790]
在500ml的单口烧瓶中,将3(4.48g,14.5mmol),fe(4.07g,72.7mmol),和nh4cl(3.85g,72.7mmol)加入乙醇/水(60ml/20ml),80℃下反应16小时。抽滤,浓缩,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色固体为目标产物3.4g。lc-ms：279[m+h]
+
。
[0791]
步骤4:
[0792][0793]
在250ml单口瓶中,加入4(3g,10.7mmol),5(1.2g,10.7mmol)和acoh(1.94g,32.3mmol),甲醇(50ml),室温反应16小时。浓缩,加入冰水淬灭,二氯甲烷萃取(100ml
×
4),饱和食盐水洗涤(100ml
×
2),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1)得白色固体为目标产物(2.36g,收率：70％)。lc-ms：371[m+h]
+
。
[0794]
步骤5:
[0795][0796]
在250ml单口瓶中加入6(2.36g,6.36mmol),nbs(1.36g,7.64mmol)和dmf(30ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(80ml
×
3),饱和食盐水洗涤(80ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝80：1)得黄色油状物为目标产物(2.7g,收率：96％)。lc-ms：451[m+h]
+
。
[0797]
步骤6:
[0798][0799]
在250ml单口瓶中加入7(3.6g,8.03mmol),8(2.5mg,12.0mmol),pd2(dppf)cl2·
ch2cl2(331mg,0.401mmol),k2co3(3.3g,24.1mmol)和二氧六环(50ml)和h2o(10ml),在氮气保护下,80℃反应16小时。旋干,通过通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(841mg,收率：31％)。lc-ms：453[m+h]
+
。
[0800]
步骤7:
[0801][0802]
在250ml单口瓶中加入9(841mg,1.86mmol),pd(oh)2(400mg),和thf(15ml),在氢气氛围下,室温反应16小时。抽滤,滤液浓缩,得黄色油状物为目标产物(723mg,收率：85.6％)。lc-ms：455[m+h]
+
。
[0803]
步骤8:
[0804][0805]
在100ml三口瓶中,将10(150mg,0.330mmol)溶于dmf(2.5ml),冰浴降温至0℃,加入nah(19.8mg,0.495mmol),室温搅拌30min后加入ch3i(51.6mg,0.363mmol),室温反应1h。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(50ml
×
3),饱和食盐水洗涤(50ml
×
3),无水硫酸钠干燥,旋干,通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色固体为目标产物(100mg,收率：97％)lc-ms：469[m+h]
+
。
[0806]
步骤9:
[0807][0808]
在100ml单口瓶中加入11(100mg,0.213mmol),tfa(1ml),和dcm(3ml),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(90mg),再加入nh3h2o(1ml)和二氧六环(5ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物t-19(3.0mg)。lc-ms：469[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.03(s,1h),8.82(s,1h),7.37(d,j＝1.9hz,1h),3.99(s,3h),3.97(d,j＝4.1hz,2h),3.56(t,j＝10.9hz,2h),3.34(s,1h),3.19(s,1h),2.09(d,j＝11.6hz,2h),1.99(d,j＝12.8hz,2h),1.89
–
1.81(m,4h),1.74(s,2h),1.51
–
1.33(m,4h).
[0809]
实施例20 irak4激酶抑制剂的制备
[0810]
合成路线如下：
[0811][0812]
步骤1:
[0813][0814]
在500ml的三口瓶中加入1(10.00g,89.28mmol)，吡啶(7.76g,98.21mmol)和二氯甲烷(100ml)，在-78℃下把2(27.69g,98.21mmol)滴加到上述溶液中，氮气保护。室温搅拌反应24小时。旋干得粗产物(13.0g)。lc-ms：245[m+h]
+
。
[0815]
步骤2:
[0816][0817]
在500ml的单口瓶中加入3(13.00g,53.27mmol)，联硼酸频哪醇酯(14.88g,58.61mmol)，双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(433mg,0.53mmol)，醋酸钾(10.44g,106.51mmol)和1,4-二氧六环(100ml)，氮气保护，100℃下反应过夜。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(150ml
×
2)洗涤，旋干得粗产物(3.40g)。lc-ms:223[m+h]
+
。
[0818]
步骤3:
[0819]
[0820]
在100ml的单口瓶中加入int2-4(250mg,0.53mmol)，4(235mg,1.05mmol)，双三苯基膦二氯化钯(35mg,0.05mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)和1,4-二氧六环/水(7ml/3ml)，氮气保护，100℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(145mg,产率：56.20％)。lc-ms:489[m+h]
+
。
[0821]
步骤4:
[0822][0823]
在100ml氢化反应釜中,将5(110mg,0.22mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯碳(15mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1),得到目标产物(78mg,收率：70.91％)。lc-ms：491[m+h]
+
。
[0824]
步骤5:
[0825][0826]
在100ml三口瓶中，将6(78mg,0.16mmol)和四丁基氟化氨(69mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(8ml)，0℃反应2小时。旋干，乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过手性制备得到目标产物t-20。lc-ms：337[m+h]
+
,(t-20-1:4.5mg),1h nmr(400mhz,dmso)δ12.55(s,1h),8.73(s,1h),8.26(s,1h),7.56(s,1h),3.80(d,j＝7.6hz,1h),2.92(t,j＝11.6hz,1h),2.76
–
2.66(m,1h),2.59
–
2.53(m,1h),2.47
–
2.30(m,2h),2.07(d,j＝10.0hz,2h),2.03
–
1.95(m,2h),1.83(d,j＝12.9hz,2h),1.74(d,j＝12.6hz,1h),1.58(tt,j＝12.5,6.2hz,2h),1.42(dd,j＝25.1,12.5hz,2h),1.34
–
1.21(m,3h).(t-20-2:2.3mg),1h nmr(400mhz,dmso)δ12.53(s,1h),8.75(s,1h),8.25(s,1h),7.54(s,1h),3.82
–
3.78(m,1h),2.91(dd,j＝9.0,5.8hz,1h),2.76
–
2.66(m,1h),2.60
–
2.52(m,1h),2.45
–
2.30(m,2h),2.07(t,j＝6.4hz,2h),2.02
–
1.95(m,2h),1.87
–
1.71(m,4h),1.64
–
1.53(m,2h),1.42(dd,j＝25.1,12.5hz,2h),1.34
–
1.24(m,2h).
[0827]
实施例21 irak4激酶抑制剂的制备
[0828]
合成路线如下：
[0829][0830]
步骤1:
[0831][0832]
在100ml的单口瓶中加入int2-4(400mg,0.85mmol)，1(271mg,1.02mmol)，双三苯基膦二氯化钯(59mg,0.085mmol)，碳酸钾(235mg,1.70mmol)和1,4-二氧六环/水(7ml/3ml)，氮气保护，100℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(250mg,产率：55.56％)。lc-ms:533[m+h]
+
。
[0833]
步骤2:
[0834][0835]
在100ml氢化反应釜中,将2(200mg,0.38mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯碳(20mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离(二氯甲烷：甲醇＝15：1),得到目标产物(160mg,收率：80.0％)。lc-ms：535[m+h]
+
。
[0836]
步骤3:
[0837][0838]
在100ml的单口瓶中加入3(120mg,0.22mmol)，氢氧化锂(11mg,0.44mmol)，四氢呋喃(5ml)和水(5ml)，室温下反应16小时。旋干，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取,饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(90mg,产率：76.92％)。lc-ms:521[m+h]
+
。
[0839]
步骤4:
[0840][0841]
在100ml的单口瓶中加入4(90mg,0.17mmol)，氨的甲醇溶液(0.43ml,0.86mmol)，hatu(129mg,0.34mmol)，diea(44mg,0.34mmol)和二氯甲烷(10ml)，室温下反应16小时。旋干，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取,饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(65mg,产率：72.22％)。lc-ms:520[m+h]
+
。
[0842]
步骤5:
[0843][0844]
在100ml单口瓶中，将5(65mg,0.13mmol)和四丁基氟化氨(68mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃(8ml)，0℃反应2小时。旋干，乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过高效液相制备得到目标产物t-21(20mg,收率：43.48％)。lc-ms：366[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),8.56(s,1h),8.03(s,1h),7.27(d,j＝10.4hz,2h),6.77(s,1h),3.24
–
3.18(m,1h),2.89
–
2.80(m,1h),2.48
–
2.42(m,1h),2.09
–
1.95(m,4h),1.85
–
1.80(m,4h),1.72(d,j＝6.7hz,4h),1.58(ddd,j＝24.3,12.4,2.5hz,2h),1.49
–
1.37(m,2h),1.38
–
1.13(m,2h).
[0845]
实施例22 irak4激酶抑制剂的制备
[0846]
合成路线如下：
[0847][0848]
步骤1:
[0849][0850]
在250ml的单口瓶中加入1(5.00g,44.64mmol)，联硼酸频哪醇酯(12.47g,49.11mmol)，硫酸铜(714mg,4.46mmol)，4-甲基吡啶(208mg,2.23mmol)和水(30ml)，氮气保护，45℃下反应2小时。用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(150ml
×
2)洗涤，旋干，柱层析分离得目标产物(9.70g,收率：90.65％)。lc-ms:241[m+h]
+
。
[0851]
步骤2:
[0852][0853]
在100ml的单口瓶中加入int2-4(250mg,0.53mmol)，2(252mg,1.05mmol)，双三苯基膦二氯化钯(35mg,0.05mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)和1,4-二氧六环/水(7ml/3ml)，氮气保护，100℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(186mg,产率：66.91％)。lc-ms:507[m+h]
+
。
[0854]
步骤3:
[0855][0856]
在100ml氢化反应釜中,将3(186mg,0.37mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯碳(20mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1),得到目标产物(130mg,收率：69.52％)。lc-ms：509[m+h]
+
。
[0857]
步骤4:
[0858][0859]
在100ml的单口瓶中加入4(130mg,0.26mmol)，氢氧化锂(12mg,0.52mmol)，四氢呋喃(5ml)和水(5ml)，室温下反应16小时。旋干，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取,饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(95mg,产率：74.22％)。lc-ms:481[m+h]
+
。
[0860]
步骤5:
[0861][0862]
在100ml的单口瓶中加入5(95mg,0.20mmol)，氨的甲醇溶液(1.0ml,1.0mmol)，hatu(152mg,0.40mmol)，diea(52mg,0.40mmol)和二氯甲烷(10ml)，室温下反应16小时。旋干，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取,饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(73mg,产率：77.66％)。lc-ms:480[m+h]
+
。
[0863]
步骤6:
[0864][0865]
在100ml单口瓶中，将6(73mg,0.15mmol)和四丁基氟化氨(78mg,0.30mmol)溶于四氢呋喃(8ml)，0℃反应2小时。旋干，乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过手性制备得到目标产物t-22。lc-ms：326[m+h]
+
,(t-22-1:9.3mg),1h nmr(400mhz,dmso)δ11.91(d,j＝2.3hz,1h),8.49(s,1h),8.09(s,1h),7.44(s,1h),7.21(d,j＝2.8hz,1h),6.90(s,1h),3.73(dd,j＝14.2,6.8hz,1h),2.78(ddd,j＝11.3,7.8,3.5hz,1h),2.47(s,1h),2.32(dd,j＝14.3,8.4hz,1h),2.07(d,j＝11.3hz,2h),1.87
–
1.64(m,3h),1.53(ddd,j＝14.3,12.2,2.6hz,2h),1.40(ddd,j＝12.5,10.8,6.2hz,2h),1.31(d,j＝6.8hz,3h),1.29
–
1.22(m,1h).(t-22-2:5.1mg),1h nmr(400mhz,dmso)δ11.90(d,j＝2.3hz,1h),8.45(s,1h),8.10(s,1h),7.44(s,1h),7.21(d,j＝2.9hz,1h),6.90(s,1h),3.73(dd,j＝14.3,6.7hz,1h),2.78(tt,j＝11.3,3.4hz,1h),2.47(s,1h),2.29(dd,j＝14.3,8.4hz,1h),2.09(d,j＝11.3hz,2h),1.84
–
1.68(m,3h),1.57
–
1.48(m,2h),1.46
–
1.35(m,2h),1.31(d,j＝6.8hz,3h),1.26(dt,j＝12.2,3.3hz,1h).
[0866]
实施例23 irak4激酶抑制剂的制备
[0867]
合成路线如下：
[0868][0869]
步骤1:
[0870][0871]
在500ml的三口瓶中加入1(10.00g,89.28mmol)，吡啶(7.76g,98.21mmol)和二氯甲烷(100ml)，在-78℃下把2(27.69g,98.21mmol)滴加到上述溶液中，氮气保护。室温搅拌反应24小时。旋干得粗产物(13.0g)。lc-ms：245[m+h]
+
。
[0872]
步骤2:
[0873][0874]
在500ml的单口瓶中加入3(13.00g,53.27mmol)，联硼酸频哪醇酯(14.88g,58.61mmol)，双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(433mg,0.53mmol)，醋酸钾(10.44g,106.51mmol)和1,4-二氧六环(100ml)，氮气保护，100℃下反应过夜。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(150ml
×
2)洗涤，旋干得粗产物(3.40g)。lc-ms:223[m+h]
+
。
[0875]
步骤3:
[0876][0877]
在100ml的单口瓶中加入int2-4(250mg,0.53mmol)，4(235mg,1.05mmol)，双三苯基膦二氯化钯(35mg,0.05mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)和1,4-二氧六环/水(7ml/3ml)，氮气保护，100℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(145mg,产率：56.20％)。lc-ms:489[m+h]+。
[0878]
步骤4:
[0879][0880]
在100ml三口瓶中，将1(35mg,0.07mmol)和四丁基氟化氨(37mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(4ml)，0℃反应2小时。旋干，乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过高效液相制备得到目标产物t-23(10.0mg,收率：41.67％)。lc-ms：335[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso)δ13.12(s,1h),8.82(s,1h),8.10(s,1h),7.95(s,1h),6.13(s,1h),2.91(s,1h),2.86(t,j＝5.6hz,2h),2.49
–
2.44(m,2h),2.13(dd,j＝12.3,6.1hz,2h),2.03(d,j＝12.5hz,2h),1.88
–
1.77(m,2h),1.52(dd,j＝19.0,7.2hz,2h),1.46
–
1.36(m,2h),1.26(dd,j＝21.4,9.1hz,2h).
[0881]
实施例24 irak4激酶抑制剂的制备
[0882]
合成路线如下：
[0883][0884]
步骤1:
[0885][0886]
在100ml的单口瓶中加入int2-4(400mg,0.85mmol)，1(271mg,1.02mmol)，双三苯基膦二氯化钯(59mg,0.085mmol)，碳酸钾(235mg,1.70mmol)和1,4-二氧六环/水(7ml/3ml)，氮气保护，100℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(250mg,产率：55.56％)。lc-ms:533[m+h]
+
。
[0887]
步骤2:
[0888][0889]
在100ml氢化反应釜中,将2(200mg,0.38mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯碳(20mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离(二氯甲烷：甲醇＝15：1),得到目标产物(160mg,收率：80.0％)。lc-ms：535[m+h]
+
。
[0890]
步骤3:
[0891][0892]
在100ml三口瓶中，将1(40mg,0.07mmol)和氢氧化钠(100mg,2.1mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(4ml)，60℃反应12小时。旋干，通过高效液相制备得到目标产物t-24(8.0mg,收率：29.63％)。lc-ms:367[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.69(s,1h),8.79(s,1h),8.26(s,1h),7.62(d,j＝2.4hz,1h),3.26(d,j＝10.9hz,1h),3.01(ddd,j＝11.8,8.5,3.4hz,1h),2.69(s,1h),2.04(dt,j＝10.1,8.1hz,4h),1.93
–
1.73(m,6h),1.73
–
1.52(m,4h),1.43(dd,j＝25.3,12.5hz,2h),1.35
–
1.24(m,2h).
[0893]
实施例25 irak4激酶抑制剂的制备
[0894]
合成路线如下：
[0895][0896]
步骤1:
[0897][0898]
在0℃下，250ml的单口瓶中加入a(5.0g,32.05mmol)，硼氢化钠(2.44g,64.10mmol)和甲醇(50ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物(4.2g)。lc-ms：186[m+h]
+
。
[0899]
步骤2:
[0900][0901]
在0℃下，将四氢铝锂(1.73g,45.41mmol)加入到b(4.2g,22.70mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，氮气保护，室温反应2小时。加水(30ml)，15％氢氧化钠(60ml)和水(30ml)，室温搅拌15分钟，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(2.1g)。lc-ms：158[m+h]
+
。
[0902]
步骤3:
[0903][0904]
将戴斯-马丁氧化剂(14.18g,33.44mmol)加入到c(2.1g,13.38mmol)的二氯甲烷溶液中(20ml)。室温反应过夜。抽滤，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(1.6g)。lc-ms：156[m+h]
+
。
[0905]
步骤4:
[0906][0907]
在500ml三口瓶中，将1(12.72g,45.18mmol)溶于dmf(80ml)，在0℃下分批加入60％含量的nah(3.61g,90.36mmol)，0℃下反应1小时，加入semcl(16.17g,67.77mmol)，氮气保护，室温下反应过夜。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(8.3g)。lc-ms：328[m+h]
+
。
[0908]
步骤5:
[0909][0910]
将氨水(80ml)加入到2(8.3g,25.38mmol)的二氧六环(100ml)溶液中。80℃下反应16小时。冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物(7.1g)。lc-ms:309[m+h]
+
。
[0911]
步骤6:
[0912][0913]
在250ml的单口瓶中加入3(7.1g,23.05mmol)，铁粉(6.45g,115.26mmol)，氯化铵(6.22g,115.26mmol)，乙醇(50ml)和水(10ml)，85℃下反应2.5小时。抽滤，旋干并通过柱层分析得目标产物(4.9g,产率：76.56％)。lc-ms:279[m+h]
+
。
[0914]
步骤7:
[0915][0916]
将d(1.6g,10.32mmol)加入到4(2.87g,10.32mmol)的醋酸(10ml)和甲醇(20ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得到目标产物(532mg,收率：12.51％)。lc-ms：413[m+h]
+
。
[0917]
步骤8:
[0918][0919]
将n-溴代丁二酰亚胺(344mg,1.94mmol)加入到5(532mg,1.29mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc得到目标产物(352mg,收率：55.52％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[0920]
步骤9:
[0921][0922]
在250ml的单口瓶中加入6(352mg,0.72mmol)，13(181mg,0.86mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(59mg,0.072mmol)，碳酸钾(199mg,1.44mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(230mg,产率：64.79％)。lc-ms:496[m+h]
+
。
[0923]
步骤10:
[0924][0925]
在100ml氢化反应釜中,将7(230mg,0.46mmol)溶于甲醇(10ml)，加入氢氧化钯/碳(20mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(200mg,收率：86.96％)。lc-ms：498[m+h]
+
。
[0926]
步骤11:
[0927][0928]
在100ml的单口瓶中加入8(200mg,0.40mmol)，三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(15ml)，室温下反应2小时。旋干并通过高效液相制备得目标产物t-25(50mg,产率：33.78％)。lc-ms:368[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,meod)δ8.45(s,1h),8.34(s,1h),7.18(s,1h),4.07(dd,j＝11.2,3.3hz,2h),3.74(t,j＝11.0hz,2h),3.41
–
3.35(m,2h),3.12
–
3.06(m,1h),2.91(s,6h),2.36(d,j＝13.1hz,2h),2.28(d,j＝11.6hz,2h),2.07(d,j＝11.5hz,2h),1.96
–
1.89(m,2h),1.83(dd,j＝12.9,4.1hz,2h),1.75(dd,j＝12.4,2.5hz,2h).
[0929]
实施例26 irak4激酶抑制剂的制备
[0930]
合成路线如下：
[0931][0932]
步骤1:
[0933][0934]
将三乙胺(4.83g,47.78mmol)，二碳酸二叔丁酯(8.33g,38.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(388mg,3.18mmol)加入到a(5.0g,31.85mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。室温反应4小时。加水(200ml)淬灭，用二氯甲烷萃取(100ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(4.1g,收率：50.12％)。lc-ms：258[m+h]
+
。
[0935]
步骤2:
[0936][0937]
在0℃下，将四氢铝锂(1.21g,31.91mmol)加入到b(4.1g,15.95mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，氮气保护，室温反应2小时。加水(30ml)，15％氢氧化钠(60ml)和水(30ml)，室温搅拌15分钟，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(2.9g)。lc-ms：230[m+h]
+
。
[0938]
步骤3:
[0939][0940]
将戴斯-马丁氧化剂(10.74g,25.33mmol)加入到c(2.9g,12.66mmol)的二氯甲烷溶液中(30ml)。室温反应过夜。抽滤，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(2.1g)。lc-ms：228[m+h]
+
。
[0941]
步骤4:
[0942][0943]
将d(1.63g,7.19mmol)加入到1(2.0g,7.19mmol)的醋酸(10ml)和甲醇(20ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得到目标产物(1.9g,收率：54.59％)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[0944]
步骤5:
[0945][0946]
将n-溴代丁二酰亚胺(1.40g,7.84mmol)加入到2(1.9g,3.92mmol)的dmf(20ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(1.7g)。lc-ms：564[m+h]
+
。
[0947]
步骤6:
[0948][0949]
在250ml的单口瓶中加入3(1.7g,3.02mmol)，4(761mg,3.62mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(245mg,0.30mmol)，碳酸钾(833mg,6.04mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析分离得目标产物(720mg,产率：42.06％)。lc-ms:568[m+h]
+
。
[0950]
步骤7:
[0951][0952]
在100ml氢化反应釜中,将5(720mg,1.27mmol)溶于甲醇(10ml)，加入氢氧化钯/碳(72mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(150mg,收率：20.41％)。lc-ms：570[m+h]
+
。
[0953]
步骤8:
[0954][0955]
0℃下将叔丁醇钾(59mg,0.53mmol)加入到6(150mg,0.26mmol)的乙腈(10ml)溶液中。碘化钾(37mg,0.26mmol)加入到上述溶液中，室温反应2小时。加入水(50ml)淬灭，乙酸乙酯(50ml
×
4)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc得到目标产物(58mg,收率：37.91％)。lc-ms：584[m+h]
+
。
[0956]
步骤9:
[0957][0958]
在100ml的单口瓶中加入7(58mg,0.10mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应2小时。旋干并通过高效液相制备得目标产物t-26(7.1mg,产率：20.29％)。lc-ms:354[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,meod)δ8.45(s,1h),8.34(s,1h),7.18(s,1h),4.07(dd,j＝11.2,3.3hz,2h),3.74(t,j＝11.0hz,2h),3.41
–
3.35(m,2h),3.12
–
3.06(m,1h),2.91(s,6h),2.36(d,j＝13.1hz,2h),2.28(d,j＝11.6hz,2h),2.07(d,j＝11.5hz,2h),1.96
–
1.89(m,2h),1.83(dd,j＝12.9,4.1hz,2h),1.75(dd,j＝12.4,2.5hz,2h)。
[0959]
实施例27 irak4激酶抑制剂的制备
[0960]
合成路线如下：
[0961][0962]
步骤1:
[0963][0964]
将2(421mg,1.98mmol)加入到1(550mg,1.98mmol)的醋酸(5ml)和甲醇(10ml)，50℃下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(600mg,收率：64.38％)。lc-ms：472[m+h]
+
。
[0965]
步骤2:
[0966][0967]
将n-溴代丁二酰亚胺(339mg,1.91mmol)加入到3(600mg,1.27mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(471mg,收率：67.09％)。lc-ms：552[m+h]
+
。
[0968]
步骤3:
[0969][0970]
在250ml的单口瓶中加入4(471mg,0.85mmol)，5(215mg,1.03mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(74mg,0.09mmol)，碳酸钾(235mg,1.70mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(340mg,产率：71.73％)。lc-ms:555[m+h]
+
。
[0971]
步骤4:
[0972][0973]
在100ml氢化反应釜中,将6(340mg,0.61mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(40mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(322mg,收率：94.43％)。lc-ms：557[m+h]
+
。
[0974]
步骤5:
[0975][0976]
在100ml的单口瓶中加入7(322mg,0.58mmol)，三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(10ml)，室温下反应2小时。氨水调节ph为7，旋干，tlc分离得到目标产物(121mg,收率：64.36％)。lc-ms：326[m+h]
+
。
[0977]
步骤6:
[0978][0979]
在0℃下，50ml的单口瓶中加入8(56mg,0.17mmol)，硼氢化钠(13mg,0.34mmol)，正丁醛(12mg,0.17mmol)和甲醇(10ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干并通过高效液相制备得目标产物t-27(18mg,产率：27.27％)。lc-ms:382[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.82(s,1h),9.42(s,1h),8.62(s,1h),7.28(s,1h),3.98(d,j＝10.9hz,3h),3.67(d,j＝11.8hz,2h),3.58(t,j＝11.2hz,3h),3.11(d,j＝11.2hz,4h),2.36(d,j＝14.3hz,2h),1.99(d,j＝12.0hz,2h),1.84
–
1.59(m,5h),1.36(d,j＝7.5hz,2h),0.94(dd,j＝12.4,5.0hz,4h).
[0980]
实施例28 irak4激酶抑制剂的制备
[0981]
合成路线如下：
[0982][0983]
步骤1:
[0984][0985]
将2(421mg,1.98mmol)加入到1(550mg,1.98mmol)的醋酸(5ml)和甲醇(10ml)，50℃下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(510mg,收率：54.72％)。lc-ms：472[m+h]
+
。
[0986]
步骤2:
[0987][0988]
将n-溴代丁二酰亚胺(289mg,1.62mmol)加入到3(510mg,1.08mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(364mg,收率：61.07％)。lc-ms：552[m+h]
+
。
[0989]
步骤3:
[0990][0991]
在250ml的单口瓶中加入4(364mg,0.66mmol)，5(166mg,0.79mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(57mg,0.07mmol)，碳酸钾(182mg,1.32mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(282mg,产率：77.26％)。lc-ms:555[m+h]
+
。
[0992]
步骤4:
[0993][0994]
在100ml氢化反应釜中,将6(282mg,0.51mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(30mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(217mg,收率：76.68％)。lc-ms：557[m+h]
+
。
[0995]
步骤5:
[0996]
在100ml的单口瓶中加入7(217mg,0.39mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应2小时。氨水调节ph为7，旋干，tlc分离得到目标产物(111mg,收率：87.40％)。lc-ms：326[m+h]
+
。
[0997]
步骤6:
[0998][0999]
在0℃下，50ml的单口瓶中加入8(111mg,0.34mmol)，硼氢化钠(26mg,0.68mmol)，正丁醛(24mg,0.34mmol)和甲醇(10ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干并通过高效液相制备得目标产物t-28(27mg,产率：20.77％)。lc-ms:382[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.35(s,1h),8.45(s,1h),7.14(s,1h),3.97(d,j＝8.5hz,2h),3.58(t,j＝11.2hz,2h),3.34(dd,j＝40.9,11.3hz,3h),3.11(d,j＝9.8hz,1h),2.71
–
2.63(m,2h),2.54(s,1h),2.13(s,1h),2.00(d,j＝11.9hz,2h),1.74(d,j＝14.7hz,4h),1.56(dd,j＝14.4,7.5hz,2h),1.35
–
1.30(m,2h),0.98
–
0.78(m,5h).
[1000]
实施例29 irak4激酶抑制剂的制备
[1001]
合成路线如下：
[1002][1003]
步骤1:
[1004][1005]
将2(1.63g,7.19mmol)加入到1(2.0g,7.19mmol)的醋酸(10ml)和甲醇(20ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(1.6g,收率：45.85％)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[1006]
步骤2:
[1007][1008]
将n-溴代丁二酰亚胺(881mg,4.95mmol)加入到3(1.6g,3.30mmol)的dmf(20ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(1.0g,收率：53.57％)。lc-ms：565[m+h]
+
。
[1009]
步骤3:
[1010][1011]
在250ml的单口瓶中加入4(1.0g,1.77mmol)，5(447mg,2.13mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(139mg,0.17mmol)，碳酸钾(489mg,3.54mmol)和二氧六环(15ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(756mg,产率：75.6％)。lc-ms:568[m+h]
+
。
[1012]
步骤4:
[1013][1014]
在100ml氢化反应釜中,将6(756mg,1.33mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(80mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(650mg,收率：85.75％)。lc-ms：570[m+h]
+
。
[1015]
步骤5:
[1016][1017]
在100ml的单口瓶中加入7(350mg,0.62mmol)，三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(10ml)，室温下反应2小时。旋干，tlc分离得到目标产物(130mg,收率：62.20％)。lc-ms：340[m+h]
+
。
[1018]
步骤6:
[1019][1020]
在0℃下，50ml的单口瓶中加入8(60mg,0.18mmol)，硼氢化钠(13mg,0.35mmol)，正丁醛(13mg,0.18mmol)和甲醇(10ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干并通过高效液相制备得目标产物t-29(5.7mg,产率：8.14％)。lc-ms:397[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.16(s,1h),8.72(s,1h),8.43(s,2h),7.40(s,1h),3.92(s,2h),3.56(s,2h),3.34(s,1h),3.12(d,j＝3.8hz,2h),2.94(s,2h),2.21(s,5h),1.91(d,j＝11.4hz,2h),1.73(d,j＝11.5hz,4h),1.54(d,j＝7.5hz,2h),1.45(d,j＝11.1hz,1h),1.33(d,j＝7.4hz,2h),0.89(t,j＝7.3hz,3h).
[1021]
实施例30 irak4激酶抑制剂的制备
[1022]
合成路线如下：
[1023]
[1024]
步骤1:
[1025][1026]
将三乙胺(9.66g,95.56mmol)，二碳酸二叔丁酯(16.66g,76.44mmol)和4-二甲氨基吡啶(776mg,6.36mmol)加入到a(10.0g,63.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。室温反应4小时。加水(200ml)淬灭，用二氯甲烷萃取(200ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(8.3g,收率：50.70％)。lc-ms：258[m+h]
+
。
[1027]
步骤2:
[1028][1029]
在0℃下，将四氢铝锂(2.45g,64.59mmol)加入到b(8.3g,32.30mmol)的四氢呋喃(90ml)溶液中，氮气保护，室温反应2小时。加水(60ml)，15％氢氧化钠(120ml)和水(60ml)，室温搅拌15分钟，用乙酸乙酯(300ml
×
3)萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(6.2g)。lc-ms：230[m+h]
+
。
[1030]
步骤3:
[1031][1032]
将戴斯-马丁氧化剂(22.96g,54.15mmol)加入到c(6.2g,27.07mmol)的二氯甲烷溶液中(60ml)。室温反应过夜。抽滤，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(4.8g)。lc-ms：228[m+h]
+
。
[1033]
步骤4:
[1034][1035]
将d(1.63g,7.19mmol)加入到1(2.0g,7.19mmol)的醋酸(10ml)和甲醇(20ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(2.7g)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[1036]
步骤5:
[1037][1038]
将n-溴代丁二酰亚胺(1.98g,11.13mmol)加入到2(2.7g,5.57mmol)的dmf(20ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(300mg,收率：9.57％)。lc-ms：565[m+h]
+
。
[1039]
步骤6:
[1040][1041]
在250ml的单口瓶中加入3(300mg,0.53mmol)，4(156mg,0.64mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg,0.05mmol)，碳酸钾(146mg,1.06mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc分离得目标产物(115mg,产率：36.05％)。lc-ms:602[m+h]
+
。
[1042]
步骤7:
[1043][1044]
在100ml氢化反应釜中,将5(115mg,0.19mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(15mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(92mg,收率：80.0％)。lc-ms：604[m+h]
+
。
[1045]
步骤8:
[1046][1047]
在100ml的单口瓶中加入6(92mg,0.15mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应2小时。旋干并通过高效液相制备得目标产物t-30(25mg,产率：43.85％)。lc-ms:374[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.32(s,1h),8.41(s,1h),8.35(s,1h),7.15(d,j＝1.8hz,1h),3.18(s,1h),3.09(s,1h),2.91(s,1h),2.14(dd,j＝29.0,19.2hz,12h),1.84(s,2h),1.74(d,j＝13.2hz,2h),1.55
–
1.47(m,2h).
[1048]
实施例31 irak4激酶抑制剂的制备
[1049]
合成路线如下：
[1050][1051]
步骤1:
[1052][1053]
将三乙胺(9.66g,95.56mmol)，二碳酸二叔丁酯(16.66g,76.44mmol)和4-二甲氨基吡啶(776mg,6.36mmol)加入到a(10.0g,63.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。室温反应4小时。加水(200ml)淬灭，用二氯甲烷萃取(200ml
×
3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(8.3g,收率：50.70％)。lc-ms：258[m+h]
+
。
[1054]
步骤2:
[1055]
[1056]
在0℃下，将四氢铝锂(2.45g,64.59mmol)加入到b(8.3g,32.30mmol)的四氢呋喃(90ml)溶液中，氮气保护，室温反应2小时。加水(60ml)，15％氢氧化钠(120ml)和水(60ml)，室温搅拌15分钟，用乙酸乙酯(300ml
×
3)萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(6.2g)。lc-ms：230[m+h]
+
。
[1057]
步骤3:
[1058][1059]
将戴斯-马丁氧化剂(22.96g,54.15mmol)加入到c(6.2g,27.07mmol)的二氯甲烷溶液中(60ml)。室温反应过夜。抽滤，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(4.8g)。lc-ms：228[m+h]
+
。
[1060]
步骤4:
[1061][1062]
将d(1.63g,7.19mmol)加入到1(2.0g,7.19mmol)的醋酸(10ml)和甲醇(20ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(2.7g)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[1063]
步骤5:
[1064][1065]
将n-溴代丁二酰亚胺(1.98g,11.13mmol)加入到2(2.7g,5.57mmol)的dmf(20ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(300mg,收率：9.57％)。lc-ms：565[m+h]
+
。
[1066]
步骤6:
[1067][1068]
在250ml的单口瓶中加入3(300mg,0.53mmol)，4(133mg,0.64mmol)，)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg,0.05mmol)，碳酸钾(146mg,1.06mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc分离得目标产物(105mg,产率：35.0％)。lc-ms:566[m+h]
+
。
[1069]
步骤7:
[1070][1071]
在100ml氢化反应釜中,将5(105mg,0.19mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(15mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(56mg,收率：53.33％)。lc-ms：568[m+h]
+
。
[1072]
步骤8:
[1073][1074]
在100ml的单口瓶中加入6(56mg,0.10mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应2小时。旋干并通过高效液相制备得目标产物t-31(17mg,产率：51.52％)。lc-ms:338[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.22(s,1h),8.39(s,2h),7.06(d,j＝1.9hz,1h),3.05(s,2h),2.92(s,1h),2.17(d,j＝12.3hz,2h),2.10
–
2.04(m,4h),1.81
–
1.70(m,6h),1.52(s,6h),1.27(d,j＝28.4hz,2h).
[1075]
实施例32 irak4激酶抑制剂的制备
[1076]
合成路线如下：
[1077][1078]
步骤1:
[1079][1080]
将2(980mg,4.32mmo)加入到1(1.0g,3.60mmol)的醋酸(5ml)和甲醇(10ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到目标产物(590mg,收率：33.83％)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[1081]
步骤2:
[1082][1083]
将n-溴代丁二酰亚胺(433mg,2.43mmol)加入到3(590mg,1.22mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc纯化得目标产物(480mg,收率：70.07％)。lc-ms：566[m+h]
+
。
[1084]
步骤3:
[1085][1086]
在250ml的单口瓶中加入4(480mg,0.85mmol)，5(214mg,1.02mmol)，[1,1'-双(二
苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(69mg,0.085mmol)，碳酸钾(235mg,1.70mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc分离得目标产物(360mg,产率：74.69％)。lc-ms:568[m+h]
+
。
[1087]
步骤4:
[1088][1089]
在100ml氢化反应釜中,将6(360mg,0.63mmol)溶于甲醇(10ml)，加入氢氧化钯/碳(40mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(300mg,收率：83.10％)。lc-ms：570[m+h]
+
。
[1090]
步骤5:
[1091][1092]
0℃下将叔丁醇钾(118mg,1.05mmol)加入到7(300mg,0.53mmol)的乙腈(10ml)溶液中。8(98mg,0.53mmol)加入到上述溶液中，室温反应16小时。加入水(50ml)淬灭，乙酸乙酯(50ml
×
4)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc得到目标产物(65mg,收率：19.70％)。lc-ms：626[m+h]
+
。
[1093]
步骤6:
[1094][1095]
在100ml的单口瓶中加入9(65mg,0.10mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应16小时。浓缩，将此残留物加入到二氧六环溶液中，并加入羟胺盐酸盐(7mg,0.10mmol)，70℃反应16小时。旋干并通过高效液相制备得目标产物t-32(21mg,产率：51.22％)。lc-ms:396[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.29(s,1h),8.47(s,1h),7.12(d,j＝2.0hz,1h),4.32(t,j＝7.3hz,2h),3.98(dd,j＝11.0,2.9hz,2h),3.53(s,2h),3.22
–
3.18
(m,1h),3.07(d,j＝11.0hz,1h),2.94(s,1h),2.13(d,j＝12.7hz,2h),2.07(d,j＝10.5hz,2h),1.98(s,2h),1.89
–
1.80(m,4h),1.76(dd,j＝14.6,7.3hz,4h),1.51(d,j＝11.8hz,2h),1.36
–
1.32(m,2h),0.91(d,j＝7.4hz,3h).
[1096]
实施例33 irak4激酶抑制剂的制备
[1097]
合成路线如下：
[1098][1099]
步骤1:
[1100][1101]
将2(1.63g,7.19mmol)加入到1(2.0g,7.19mmol)的醋酸(10ml)和甲醇(20ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(1.6g,收率：45.85％)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[1102]
步骤2:
[1103][1104]
将n-溴代丁二酰亚胺(881mg,4.95mmol)加入到3(1.6g,3.30mmol)的dmf(20ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(1.0g,收率：53.57％)。lc-ms：565[m+h]
+
。
[1105]
步骤3:
[1106][1107]
在250ml的单口瓶中加入4(1.0g,1.77mmol)，5(447mg,2.13mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(139mg,0.17mmol)，碳酸钾(489mg,3.54mmol)和二氧六环(15ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(756mg,产率：75.6％)。lc-ms:568[m+h]
+
。
[1108]
步骤4:
[1109][1110]
在100ml氢化反应釜中,将6(756mg,1.33mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(80mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(650mg,收率：85.75％)。lc-ms：570[m+h]
+
。
[1111]
步骤5:
[1112][1113]
在100ml的单口瓶中加入7(350mg,0.62mmol)，三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(10ml)，室温下反应2小时。旋干，tlc分离得到目标产物(130mg,收率：62.20％)。lc-ms：340[m+h]
+
。
[1114]
步骤6:
[1115][1116]
在0℃下，50ml的单口瓶中加入8(70mg,0.21mmol)，硼氢化钠(16mg,0.41mmol)，甲氧基乙醛(16mg,0.21mmol)和甲醇(10ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干并通过高效液相制备得目标产物t-33(10.8mg,产率：13.17％)。lc-ms:398[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.10(s,1h),8.74(s,1h),8.55(s,2h),7.42(d,j＝1.7hz,1h),3.98(dd,j＝10.9,3.1hz,2h),3.66
–
3.59(m,4h),3.36(s,4h),3.21(s,3h),2.25(d,j＝10.2hz,4h),1.96(d,j＝12.0hz,2h),1.75(dd,j＝22.9,12.4hz,4h),1.55(dd,j＝22.0,12.1hz,2h),1.26(d,j＝17.8hz,1h),1.04(s,1h),0.81(s,1h).
[1117]
实施例34 irak4激酶抑制剂的制备
[1118]
合成路线如下：
[1119][1120]
步骤1:
[1121][1122]
将对甲苯磺酸(10.75g,62.51mmol)加入到a(5.0g,41.67mmol)中，室温下反应5小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物(1.2g)。lc-ms：75[m+h]
+
。
[1123]
步骤2:
[1124][1125]
在0℃下，50ml的单口瓶中加入1(70mg,0.22mmol)，硼氢化钠(16mg,0.43mmol)，int1-1(16mg,0.22mmol)和甲醇(10ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干并通过高效液相制备得目标产物t-34(3.3mg,产率：4.02％)。lc-ms:384[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.28(s,1h),8.40(s,1h),7.12(s,1h),3.97(d,j＝7.8hz,2h),3.52(dd,j＝18.6,12.9hz,4h),3.27(s,3h),3.10(d,j＝10.9hz,2h),2.97(s,1h),2.66(t,j＝5.6hz,2h),2.51(s,2h),2.49
–
2.46(m,2h),2.32(s,2h),2.09
–
1.87(m,5h).
[1126]
实施例35 irak4激酶抑制剂的制备
[1127]
合成路线如下：
[1128][1129]
步骤1:
[1130][1131]
将2(421mg,1.98mmol)加入到1(550mg,1.98mmol)的醋酸(5ml)和甲醇(10ml)，50℃下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(510mg,收率：54.72％)。lc-ms：472[m+h]
+
。
[1132]
步骤2:
[1133][1134]
将n-溴代丁二酰亚胺(289mg,1.62mmol)加入到3(510mg,1.08mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化得目标产物(364mg,收率：61.07％)。lc-ms：552[m+h]
+
。
[1135]
步骤3:
[1136][1137]
在250ml的单口瓶中加入4(364mg,0.66mmol)，5(166mg,0.79mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(57mg,0.07mmol)，碳酸钾(182mg,1.32mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc得目标产物(282mg,产率：77.26％)。lc-ms:555[m+h]
+
。
[1138]
步骤4:
[1139][1140]
在100ml氢化反应釜中,将6(282mg,0.51mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(30mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(217mg,收率：76.68％)。lc-ms：557[m+h]
+
。
[1141]
步骤5:
[1142][1143]
在100ml的单口瓶中加入7(217mg,0.39mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应2小时。氨水调节ph为7，旋干，tlc分离得到目标产物(111mg,收率：87.40％)。lc-ms：326[m+h]
+
。
[1144]
步骤6:
[1145][1146]
在0℃下，50ml的单口瓶中加入8(60mg,0.18mmol)，硼氢化钠(14mg,0.37mmol)，甲氧基乙醛(13mg,0.18mmol)和甲醇(10ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干并通过高效液相制备得目标产物t-35(10.2mg,产率：14.37％)。lc-ms:384[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.76(s,1h),9.75(s,1h),8.61(s,1h),7.27(s,1h),3.96(s,2h),3.74(s,2h),3.59(s,2h),3.43(s,2h),3.31(s,3h),3.01(s,1h),2.53(d,j＝13.4hz,3h),2.50
–
2.49(m,2h),2.29(d,j＝11.3hz,1h),2.00(s,3h),1.76(s,3h).
[1147]
实施例36 irak4激酶抑制剂的制备
[1148]
合成路线如下：
[1149][1150]
步骤1:
[1151][1152]
在0℃下，250ml的单口瓶中加入a(5.0g,32.05mmol)，硼氢化钠(2.44g,64.10mmol)和甲醇(50ml)，室温搅拌反应过夜。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物(4.2g)。lc-ms：186[m+h]
+
。
[1153]
步骤2:
[1154][1155]
在0℃下，将四氢铝锂(1.73g,45.41mmol)加入到b(4.2g,22.70mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，氮气保护，室温反应2小时。加水(30ml)，15％氢氧化钠(60ml)和水(30ml)，室温搅拌15分钟，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(2.1g)。lc-ms：158[m+h]
+
。
[1156]
步骤3:
[1157][1158]
将戴斯-马丁氧化剂(14.18g,33.44mmol)加入到c(2.1g,13.38mmol)的二氯甲烷溶液中(20ml)。室温反应过夜。抽滤，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋
干得到粗产物(1.7g)。lc-ms：156[m+h]
+
。
[1159]
步骤4:
[1160][1161]
将1(834mg,3.00mmol)加入到d(1.7g,12.00mmol)的醋酸(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，室温下反应16小时。低温浓缩，加水淬灭，加入氨水调节ph＝7，用二氯甲烷萃取(100ml
×
4)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离得到目标产物(1.02g,收率:85.1％)。lc-ms：414[m+h]
+
。
[1162]
步骤5:
[1163][1164]
将n-溴代丁二酰亚胺(527mg,2.96mmol)加入到2(1.02g,2.46mmol)的dmf(15ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc得到目标产物(690mg,收率:46.0％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1165]
步骤6:
[1166][1167]
在250ml的单口瓶中加入3(490mg,1.00mmol)，4(450mg,1.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(82.3mg,0.10mmol)，三(邻甲基苯基)磷(60.6mg,0.2mmol)和甲苯(10ml)，氮气保护，110℃下反应5小时。浓缩，通过反相色谱制备得目标产物(200mg,产率：40.48％)。lc-ms:497[m+h]
+
。
[1168]
步骤7:
[1169][1170]
在100ml的单口瓶中加入5(200mg,0.403mmol)，三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(6ml)，室温下反应16小时。旋干,将氨水(2ml)加入中间体的1,4-二氧六环(6ml)中，70℃下反应16小时。旋干并通过高效液相制备得目标产物t-36(15mg,产率：21.42％)。lc-ms:367[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso)δ12.30(s,1h),11.71(s,1h),8.59(s,1h),8.26(s,1h),8.15(s,1h),7.95(s,1h),7.60(d,j＝3.3hz,1h),3.09(d,j＝6.1hz,1h),2.78(d,j＝11.6hz,1h),2.51(s,6h),2.25(d,j＝12.0hz,2h),2.08(d,j＝10.8hz,2h),1.72(d,j＝12.8hz,2h),1.51(d,j＝10.5hz,2h).
[1171]
实施例37 irak4激酶抑制剂的制备
[1172]
合成路线如下：
[1173][1174]
步骤1:
[1175][1176]
将2(980mg,4.32mmo)加入到1(1.0g,3.60mmol)的醋酸(5ml)和甲醇(10ml)，室温下反应16小时。旋干，加碳酸钠使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到目标产物(590mg,收率：33.83％)。lc-ms：486[m+h]
+
。
[1177]
步骤2:
[1178][1179]
将n-溴代丁二酰亚胺(433mg,2.43mmol)加入到3(590mg,1.22mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc纯化得目标产物(480mg,收率：70.07％)。lc-ms：566[m+h]
+
。
[1180]
步骤3:
[1181][1182]
在250ml的单口瓶中加入4(480mg,0.85mmol)，5(214mg,1.02mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(69mg,0.085mmol)，碳酸钾(235mg,1.70mmol)和二氧六环(10ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc分离得目标产物(360mg,产率：74.69％)。lc-ms:568[m+h]
+
。
[1183]
步骤4:
[1184][1185]
在100ml氢化反应釜中,将6(360mg,0.63mmol)溶于甲醇(10ml)，加入氢氧化钯/碳(40mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，tlc分离得到目标产物(300mg,收率：83.10％)。lc-ms：570[m+h]
+
。
[1186]
步骤5:
[1187][1188]
0℃下将叔丁醇钾(117.6mg,0.632mmol)加入到7(300mg,0.527mmol)的乙腈(10ml)溶液中。8(71mg,0.632mmol)加入到上述溶液中，室温反应16小时。加入水(50ml)淬灭，乙酸乙酯(50ml
×
4)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc得到目标产物(85mg,收率：25.7％)。lc-ms：628[m+h]
+
。
[1189]
步骤6:
[1190][1191]
在100ml的单口瓶中加入9(85mg,0.135mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应16小时。浓缩，将此残留物加入到二氧六环(6ml)溶液中，并加入氨水(2ml)，70℃反应16小时。旋干并通过高效液相制备得目标产物(t-37-1:15mg,产率：28.3％)。lc-ms:398[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso)δ11.27(d,j＝1.8hz,1h),8.48(s,1h),7.12(d,j＝2.1hz,1h),4.53(t,j＝4.8hz,2h),3.98(dd,j＝11.0,2.9hz,2h),3.68(t,j＝4.9hz,2h),3.53(t,j＝10.9hz,2h),3.19(d,j＝6.9hz,4h),3.12(d,j＝11.3hz,1h),3.01(d,j＝8.5hz,1h),2.16
–
1.98(m,8h),1.87(d,j＝8.2hz,1h),1.84
–
1.80(m,2h),1.76(d,j＝11.7hz,1h),1.51(d,j＝11.5hz,2h).
[1192]
实施例38 irak4激酶抑制剂的制备
[1193]
合成路线如下：
[1194][1195]
步骤1：
[1196][1197]
在100ml的单口瓶中加入01(500mg,2.06mmol),02(572mg,2.06mmol),hatu(1.17g,3.08mmol),diea(797mg,6.17mmol)和dmf(10ml)，室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(40ml)萃取,饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(486mg,收率：47.0％)。
[1198]
lc-ms:504.3[m+h]
+
[1199]
步骤2：
[1200][1201]
在100ml单颈圆底烧瓶中，将03(366mg，0.727mmol)和氢氧化钠(87mg，2.18mmol)溶于乙醇(10ml)中，80℃下反应16小时。旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得黄色固体为目标产物(300mg,收率：85.0％)。
[1202]
lc-ms:486.2[m+h]
+
[1203]
步骤3：
[1204][1205]
在100ml的单口烧瓶中，将04(300mg,0.618mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入hcl(4m in dioxane)(3ml)。室温下反应1小时。旋干得褐色固体为目标粗品(332mg)。
[1206]
lc-ms：386.2[m+h]
+
[1207]
步骤4：
[1208][1209]
在100ml单口瓶中，将05粗品(332mg,0.618mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入甲醛(28％水溶液)(664mg，6.18mmol)。室温下搅拌反应0.5小时后，加入醋酸硼氢化钠(196mg，0.925mmol)，继续室温下搅拌反应16小时。旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得黄色固体为目标产物(200mg,两步收率：81.0％)。
[1210]
lc-ms：400.2[m+h]
+
[1211]
步骤5：
[1212][1213]
在100ml单口瓶中，将06(240mg,0.601mmol)溶于dmf(5ml)中，加入nbs(106mg，0.595mmol)，室温下搅拌反应16小时。通过反相纯化(乙腈/水＝45％)得褐色固体为目标产物(233mg，收率：81.1％)。lc-ms：477.9/479.9[m+h]
+
[1214]
步骤6：
[1215][1216]
在100ml单口瓶中将07(233mg，0.487mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)以及h2o(2ml)中,加入08(152mg,0.730mmol),碳酸钾(202mg，1.46mmol)以及pd(dppf)cl2(18mg，0.0243mmol),氩气氛围下，80℃反应16小时。通过反相纯化(乙腈：水＝73％)得褐色固体为目标产物(95mg,收率：40.7％)。lc-ms：480.2[m+h]
+
[1217]
步骤7：
[1218][1219]
在100ml单口瓶中，将09(95mg,0.198mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入钯碳(15mg)，在氢气氛围下搅拌反应16小时。过滤，旋干，得黄色固体为目标产物(66mg,收率：69.2％)。lc-ms：482.3[m+h]
+
[1220]
步骤8：
[1221][1222]
在50ml单口瓶中，将10(66mg，0.137mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16小时。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml),70℃下搅拌反应1小时。旋干，经制备液相制备得白色固体为目标产物(6.33mg,收率：13.1％)。lc-ms：382.3[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.29(s,0.44h),12.09(s,0.39h),11.28
–
11.03(m,1h),8.48
–
8.26(m,1h),7.05(s,1h),3.10
–
2.92(m,1h),2.73(dd,j＝15.6,8.1hz,1h),2.62
–
2.57(m,2h),2.31(s,3h),2.15
–
1.96(m,7h),1.88
–
1.53(m,9h),1.51
–
1.38(m,2h).
[1223]
实施例39 irak4激酶抑制剂的制备
[1224]
合成步骤如下：
[1225]
[1226]
步骤1：
[1227][1228]
在100ml单口瓶中，加入01(500mg,4.06mmol)，02(1130mg,4.06mmol)和hatu(2316mg,6.09mmol)，n,n-二异丙基乙胺(1574mg,12.18mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，室温下反应16小时。反应液加入水稀释(20ml)，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得褐色固体为目标产物(1.2g，收率：77.1％)。lc-ms：384.2[m+h]
+
[1229]
步骤2：
[1230][1231]
在100ml单口瓶中加入03(1200mg,3.13mmol)，氢氧化钠(375mg,9.39mmol)和乙醇(10ml)。80℃下反应16小时。旋干溶剂并加入水稀释(20ml)，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得黄色固体为目标产物(800mg，收率69.9％)。
[1232]
lc-ms：366.5[m+h]
[1233]
步骤3：
[1234][1235]
在100ml单口瓶中加入04(400mg,1.09mmol)，n-溴代琥珀酰亚胺(175mg,0.985mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，常温下反应16小时。加入水稀释(20ml)，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，通过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到黄色固体(450mg，收率：92.9％)。
[1236]
lc-ms：444.1/446.1[m+h]
+
[1237]
步骤4：
[1238][1239]
在100ml单口瓶中加入05(30mg,0.0675mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(20mg)，再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml)，70℃反应2小时。浓缩，通过制备液相纯化得白色固体为目标产物(1.74mg，收率8.2％)。lc-ms：313.9/315.9[m+h]
+1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),9.44(s,1h),8.80
–
8.66(m,2h),8.62(d,j＝7.6hz,1h),7.62(s,2h).
[1240]
实施例40 irak4激酶抑制剂的制备
[1241]
合成步骤如下：
[1242][1243]
步骤1：
[1244][1245]
在100ml单口瓶中，加入01(200mg，1.19mmol)，02(333mg，1.19mmol)和hatu(682mg,1.79mmol)，n,n-二异丙基乙胺(464mg,3.59mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，室温下反应16小时。反应液加水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得褐色固体为目标产物(453mg，收率：89.0％)。
[1246]
lc-ms：428.3[m+h]
+
[1247]
步骤2：
[1248][1249]
在100ml单口瓶中加入03(400mg,0.936mmol)，氢氧化钠(112mg,2.81mmol)和乙醇(5ml)。80℃下反应16小时。旋干溶剂并用水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得黄色固体为目标产物(220mg，收率：57.4％)。
[1250]
lc-ms：410.1[m+h]
+
[1251]
步骤3：
[1252][1253]
在100ml单口瓶中加入04(220mg,0.537mmol)，n-溴代琥珀酰亚胺(76mg,0.429mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。常温下反应16小时。加入水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，通过反相柱纯化(乙腈/水＝70％)得黄色固体为目标产物(74mg，收率：28.2％)。lc-ms：488.2/490.2[m+h]
+
[1254]
步骤4：
[1255][1256]
在100ml单口瓶中加入05(74mg，0.151mmol)，3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(47mg，0.227mmol)，pd(dppf)cl2(5mg,0.0759mmol)，碳酸钾(62mg,0.455mmol)和1,4-二氧六环/水(5ml/1ml)。在氩气保护下，80℃下反应16小时。加入水(20ml)稀释，二氯甲烷萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，反相纯化(乙腈/水＝50％)得
黄色固体为目标产物(31mg，收率：41.8％)。lc-ms：492.1[m+h]
+
[1257]
步骤5：
[1258][1259]
在50ml单口瓶中加入06(31mg,0.0650mmol)，钯碳(15mg)，甲醇(5ml)。氢气氛围下反应液于常温反应16小时。抽滤，旋干，得黄色固体为目标产物(29mg，收率：96.2％)。lc-ms：464.3[m+h]
+
[1260]
步骤6：
[1261][1262]
在100ml单口瓶中加入07(29mg,0.0625mmol)，三氟乙酸(1ml)，和二氯甲烷(5ml)，室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(10mg)，再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml)，70℃反应2小时。浓缩，通过制备液相纯化得到白色固体为目标产物(2.01mg，收率：9.65％)。lc-ms：334.2[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),8.56(s,1h),7.95(d,j＝8.6hz,2h),7.32(s,1h),6.75(d,j＝8.5hz,2h),4.00(d,j＝8.7hz,2h),3.60(d,j＝11.4hz,2h),3.25
–
3.20(m,1h),2.05(s,2h),1.84(s,2h).
[1263]
实施例41 irak4激酶抑制剂的制备
[1264]
合成步骤如下：
[1265][1266]
步骤1：
[1267][1268]
在100ml单口瓶中,加入01(360mg,2.36mmol),02(658mg,2.36mmol)和hatu(1346mg,3.54mmol),n,n-二异丙基乙胺(915mg,7.08mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，室温下反应16小时。反应液加水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩,通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得褐色固体为目标产物(428mg，收率：43.9％)。lc-ms：413.1[m+h]
+
[1269]
步骤2：
[1270][1271]
在100ml单口瓶中加入03(428mg,1.04mmol),氢氧化钠(124mg,3.11mmol)和乙醇(15ml),80℃下反应16小时。旋干溶剂并用水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得黄色固体为目标产物(345mg，收率：84.1％)。lc-ms：395.3[m+h]
+
[1272]
步骤3：
[1273][1274]
在100ml单口瓶中加入04(345mg,0.874mmol),n-溴代琥珀酰亚胺(171mg,0.962mmol),n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，常温下反应16小时。加入水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，通过反相柱层析纯化(乙腈：水＝25:1)得黄色固体为目标产物(266mg，收率：64.2％)。lc-ms：472.9/474.9[m+h]
+
[1275]
步骤4：
[1276][1277]
在100ml单口瓶中加入05(200mg，0.422mmol)，3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(133mg，0.633mmol),pd(dppf)cl2(15mg，0.0211mmol)，碳酸钾(175mg，1.267mmol)和1,4-二氧六环/水(5ml/1ml)。在氩气保护下，80℃反应16小时。加入水(20ml)稀释，二氯甲烷萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，反相色谱柱(乙腈/水＝60％)纯化得黄色固体为目标产物(145mg，收率：72.2％)。
[1278]
lc-ms：477.1[m+h]
+
[1279]
步骤5：
[1280][1281]
在50ml单口瓶中加入07(25mg,0.0524mmol)，钯碳(5mg)，甲醇(5ml)，氢气氛围下反应液于常温反应16小时。抽滤，旋干，得黄色固体为目标产物(17mg，收率：67.9％)。lc-ms：479.1
[1282]
[m+h]
+
[1283]
步骤6：
[1284][1285]
在100ml单口瓶中加入08(17mg,0.0355mmol),三氟乙酸(1ml),和二氯甲烷(5ml),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(10mg)，再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml)，70℃反应2小时。浓缩，通过制备液相纯化得到白色固体为目标产物(2.23mg，收率：18.1％)。lc-ms：349.2[m+h]
+
，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.34(s,0.86h),11.98(s,0.15h),11.46(s,0.15h),11.28(s,0.86h),8.58(d,j＝9.3hz,1h),8.44(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.55
–
7.49(m,1h),7.27(d,j＝8.2hz,1h),7.15(dd,j＝11.3,5.0hz,2h),4.11
–
3.96(m,5h),3.65
–
3.55(m,2h),3.29
–
3.24(m,1h),2.24
–
2.11(m,2h),2.01
–
1.91(m,2h).
[1286]
实施例42 irak4激酶抑制剂的制备
[1287]
合成步骤如下：
[1288][1289]
步骤1：
[1290][1291]
在250ml三颈烧瓶中，将01(5.0g,20.6mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，氩气置换，降温至-10℃，滴加硼烷二甲硫醚络合物(3.08ml,10.0m)，室温下反应3h。缓慢加入甲醇(40ml)淬灭，浓缩得白色固体为目标产物(4.5g,收率：95.5％)，该化合物无需纯化直接用于下一步反应。
[1292]
步骤2：
[1293][1294]
在250ml的三口瓶中,将02(4.5g,19.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，冰浴降温至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(8.32g,19.6mmol)，室温下反应1小时。抽滤，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(80ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(80ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得白色固体为目标产物(3.38g,收率：75.8％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.61(s,1h),4.37(s,1h),3.36(s,1h),2.12
–
2.02(m,5h),1.44(s,9h),1.40
–
1.32(m,2h),1.21
–
1.10(m,2h).
[1295]
步骤3：
[1296][1297]
在100ml的单口烧瓶中，将03(4.38g,19.3mmol)溶于甲醇(45ml)中，加入04(5.83g,19.3mmol)以及乙酸(3.47g,9.06mmol)。室温下反应16小时。加入水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(150ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干，经反相纯化(乙腈/水＝65％)得黄色固体为目标产物(4.8g,收率：48.9％)。lc-ms：510.0[m+h]
+
[1298]
步骤4：
[1299][1300]
在100ml单口瓶中加入05(4.8g,9.42mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(1.34g,7.53mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(50ml)，室温反应16小时。加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(100ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(100ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，旋干。通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得棕色固体为目标产物(1.84g，收率：33.2％)。lc-ms：587.9/589.9[m+h]
+
[1301]
步骤5：
[1302][1303]
在100ml单口瓶中加入06(460mg,0.782mmol)，07(246mg,1.17mmol)，pd(dppf)cl2(29mg,0.0391mmol)，碳酸钾(324mg,2.34mmol)和1，4-二氧六环(10ml)以及水(2ml)。在氩气保护下，80℃反应16小时。旋干，通过反相纯化(乙腈：水＝73％)得黄色油状物为目标产物(391mg,收率：84.6％)。lc-ms：592.1[m+h]
+
[1304]
步骤6：
[1305][1306]
在100ml单口瓶中加入08(300mg,0.507mmol),钯碳(30mg)和甲醇(10ml)，在氢气氛围下，室温反应16小时。抽滤，滤液浓缩，得黄色油状物为目标产物(190mg,收率：63.1％)。lc-ms：594.3[m+h]
+
[1307]
步骤7:
[1308][1309]
在50ml单口瓶中，将09(190mg,0.320mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应16小时。旋干，浓缩得黄色固体为目标产物粗品(220mg)。lc-ms：494.1[m+h]
+
[1310]
步骤8：
[1311][1312]
在50ml单口瓶中将10(220mg,0.320mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入11(340mg,3.20mmol)后室温下搅拌反应0.5小时。再加入醋酸硼氢化钠(124mg,0.584mmol)，继续室温下搅拌16小时。旋干，通过反相柱纯化(乙腈/水＝75％)得黄色油状物为目标产物(30mg,两步收率：16.1％)。lc-ms：584.6[m+h]
+
。
[1313]
步骤9：
[1314][1315]
在25ml单口瓶中将12(30mg,0.0514mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入镁粉。氩气氛围下，70℃反应16小时。过滤，旋干，通过高效液相制备得白色固体为目标产物(4.38mg,收率：19.8％)。lc-ms:430.3[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.26(s,0.36h),11.16(s,0.59h),8.36(s,1h),7.39
–
7.15(m,6h),7.09(s,1h),4.55(s,1h),4.01
–
3.91(m,2h),3.77(s,2h),3.69
–
3.47(m,2h),2.89(t,j＝13.8hz,1h),2.15
–
1.93(m,8h),1.91
–
1.56(m,6h).
[1316]
实施例43 irak4激酶抑制剂的制备
[1317]
合成步骤如下：
[1318][1319]
步骤1：
[1320][1321]
室温下，将01(334mg，1.20mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml),依次加入02(200mg，1.20mmol)，hatu(684mg，1.80mmol)，n,n-二异丙基乙胺(465mg，3.60mmol)，上述混合物在室温下反应搅拌过夜。反应用水(20ml)稀释，乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到
黄褐色油状液体为目标产物(490mg，收率：95.5％)。lc-ms:428.1[m+h]
+
[1322]
步骤2：
[1323][1324]
室温下，将03(490mg，1.15mmol)溶于乙醇(20ml)，加入氢氧化钠(138mg，3.45mmol)，上述混合物加热到80℃反应搅拌48小时。将反应液旋干，用水(20ml)稀释，加入乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到棕色泡沫状固体(385mg，收率：81.8％)。lc-ms:410.2[m+h]
+
[1325]
步骤3：
[1326][1327]
室温下，将04(385mg，0.940mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，加入n-溴代琥珀酰亚胺(100mg，0.564mmol)，反应液于室温反应16小时。反应液用水(20ml)稀释，反应液用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到棕色油状液体(180mg，收率：39.3％)。lc-ms:488.2/490.2[m+h]
+
[1328]
步骤4：
[1329][1330]
将05(180mg，0.34mmol)溶于1,4二氧六环：水(12ml，5:1)，依次加入06(233mg，1.11mmol)，pd(dppf)cl2(14.7mg，0.02mmol)和碳酸钾(153mg，1.11mmol)，反应体系在氩气氛围下加热到80℃反应搅拌16小时。反应液用水(20ml)稀释，乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合
并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，用反向柱纯化得到棕色固体(110mg，收率：60.5％)。lc-ms:492.2[m+h]
+
[1331]
步骤5：
[1332][1333]
室温下，将07(110mg,0.224mmol)溶于无水甲醇(5ml)中，加入钯碳(30mg)，在氢气体系下，反应室温搅拌16小时。tlc板监测大部分原料消失，有新点出现。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到棕色固体(80mg，收率77.0％)。lc-ms:464.2[m+h]
+
[1334]
步骤6：
[1335][1336]
将08(80mg，0.173mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷(4ml，3:1)，室温搅拌反应过夜，将混合物旋干后加入1,4二氧六环：氨水(6ml，5:1)，70℃反应搅拌2小时，旋干后得到粗产品经过高效液相色谱制备得到白色固体(5.44mg，收率：9.4％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(s,0.64h),12.56(s,0.27h),11.45(s,0.27h),11.28(s,0.73h),8.54(s,0.26h),8.44(s,0.68h),7.42(s,1h),7.34(d,j＝7.7hz,1h),7.24
–
7.11(m,2h),6.70(d,j＝7.8hz,1h),5.33(s,2h),4.06
–
3.92(m,2h),3.73
–
3.54(m,2h),2.34
–
2.05(m,2h),1.98
–
1.82(m,2h),1.73
–
1.55(m,1h).lc-ms:334.2[m+h]
+
。
[1337]
实施例44 irak4激酶抑制剂的制备
[1338]
合成步骤如下：
[1339][1340]
步骤1：
[1341][1342]
在100ml的单口瓶中加入01(346mg,1.24mmol)，02(380mg,1.24mmol)，hatu(710mg,1.87mmol),diea(482mg,3.74mmol)和dmf(20ml)，室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(40ml)萃取,饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(630mg,收率：89.5％)。lc-ms:566.3[m+h]
+
[1343]
步骤2：
[1344][1345]
在100ml单颈圆底烧瓶中，将03(630mg，1.11mmol)和naoh(134mg，3.35mmol)溶于乙醇(30ml)中，80℃下反应16小时。旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得黄色固体为目标产物(550mg,收率：90.2％)。lc-ms:548.3[m+h]
+
[1346]
步骤3：
[1347][1348]
在100ml单口瓶中，将04(550mg,1.00mmol)溶于dmf(20ml)中，加入nbs(179mg，1.006mmol)，室温下搅拌反应16小时。通过反向柱纯化(乙腈/水＝65％)得褐色固体为目标产物(560mg，收率：89.0％)。lc-ms：626.1/628.1[m+h]
+
[1349]
步骤4：
[1350][1351]
在100ml单口瓶中将05(560mg，0.893mmol)溶于1,4-二氧六环(30ml)以及h2o(6ml)中,加入3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(338mg,1.61mmol),碳酸钾(370mg，2.68mmol)以及pd(dppf)cl2(37mg，0.0506mmol)，氩气氛围下，80℃反应16小时。通过反向柱纯化(乙腈/水＝68％)得褐色固体为目标产物(360mg，收率：64.0％)。lc-ms：630.3[m+h]
+
[1352]
步骤5：
[1353][1354]
在100ml单口瓶中，将06(180mg，0.286mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入pd/c(50mg)，在氢气氛围下搅拌反应16小时。过滤，旋干，得黄色固体为目标产物(160mg,收率：88.6％)。
lc-ms：632.3[m+h]
+
[1355]
步骤6：
[1356][1357]
在50ml单口瓶中，将07(160mg，0.253mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16h。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml),70℃下搅拌反应16h。旋干，经高效液相制备得白色固体为目标产物(24.32mg,收率：23.9％)。lc-ms：402.2[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.03(s,1h),11.34(s,1h),8.49(s,1h),8.15(d,j＝8.2hz,2h),7.43(d,j＝8.2hz,2h),7.15(d,j＝1.9hz,1h),4.00(d,j＝7.7hz,2h),3.61(t,j＝11.3hz,2h),3.04(d,j＝12.0hz,2h),2.83
–
2.55(m,3h),2.27
–
1.66(m,7h),1.56(qd,j＝12.2,3.7hz,2h)。
[1358]
实施例45 irak4激酶抑制剂的制备
[1359]
合成步骤如下：
[1360][1361]
步骤1：
[1362][1363]
在100ml的单口瓶中加入01(400mg,1.44mmol)，苯甲酸(175mg,1.43mmol)，hatu(819mg,2.15mmol)，diea(558mg,4.32mmol)和dmf(20ml)，室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(40ml)萃取,饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(530mg,收率：96.4％)。lc-ms:383.2[m+h]
+
。
[1364]
步骤2：
[1365][1366]
在100ml单颈圆底烧瓶中，将03(530mg，1.39mmol)和naoh(166mg，4.15mmol)溶于乙醇(30ml)中，80℃下反应16小时。旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得黄色固体为目标产物(300mg,收率：59.4％)。lc-ms:365.2[m+h]
+
[1367]
步骤3：
[1368][1369]
在100ml单口瓶中，将04(300mg,0.823mmol)溶于dmf(20ml)中，加入nbs(146mg，0.820mmol)，室温下搅拌反应16小时。通过反向柱纯化(乙腈/水＝65％)得褐色固体为目标产物(280mg，收率：76.73％)。lc-ms：445.0/443.0[m+h]
+
。
[1370]
步骤4：
[1371][1372]
在100ml单口瓶中将05(280mg,0.631mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)以及h2o(4ml)中，加入3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(239mg,1.14mmol)，碳酸钾(262mg,1.90mmol)以及pd(dppf)cl2(23mg,0.0315mmol)，氩气氛围下，80℃反应16小时。通过反向柱(乙腈/水＝64％)纯化得褐色固体为目标产物(150mg,收率：53.2％)。lc-ms：447.2[m+h]
+
。
[1373]
步骤5：
[1374][1375]
在100ml单口瓶中，将07(150mg,0.336mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入pd/c(100mg)，在氢气氛围下搅拌反应16小时。过滤，旋干，得黄色固体为目标产物(100mg,收率：66.4％)。lc-ms：449.2[m+h]
+
。
[1376]
步骤6：
[1377][1378]
在50ml单口瓶中，将07(100mg,0.137mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16小时。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml)，70℃下搅拌反应16小时。旋干，经高效液相制备得白色固体为目标产物(44.27mg,收率：62.4％)。lc-ms：319.1[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(s,0.65h),12.65(s,0.22h),11.50(s,0.24h),11.34(s,0.71h),8.55(s,0.22h),8.50(s,0.72h),8.24(d,j＝7.4hz,2h),7.66
–
7.45(m,3h),7.17(s,1h),4.00(s,2h),3.59(s,2h),3.31
–
3.25(m,1h),2.27
–
1.55(m,4h)。
[1379]
实施例46 irak4激酶抑制剂的制备
[1380]
合成步骤如下：
[1381][1382]
步骤1：
[1383][1384]
在50ml单口瓶中加入01(51mg,0.107mmol)，raney-ni(15mg)，甲醇(5ml)，氢气氛围下反应液于常温反应16小时。抽滤，旋干，得黄色固体为目标产物(29mg，收率56.6％)。lc-ms：479.2[m+h]
+
[1385]
步骤2：
[1386][1387]
在100ml单口瓶中加入02(29mg,0.0606mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(10mg)，再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml)，70℃反应2小时。浓缩，通过制备液相纯化得白色固体为目标产物(5.85mg，收率27.7％)。lc-ms：349.2[m+h]
+1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(s,1h),11.44(s,1h),8.54(s,1h),8.21(s,1h),8.12(d,j＝7.5hz,1h),7.55(t,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝7.4hz,1h),7.19(s,1h),5.37(s,1h),4.63(s,2h),4.01(d,j＝7.6hz,2h),3.62(t,j＝11.2hz,2h),3.11
–
2.99(m,1h),2.11(s,2h),1.86(s,2h)。
[1388]
实施例47 irak4激酶抑制剂的制备
[1389]
合成步骤如下：
[1390][1391]
步骤1：
[1392][1393]
在100ml的单口瓶中加入01(50mg,0.106mmol)，02(111mg,1.06mmol)，三乙胺(43mg,0.426mmol)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应2小时。加水(10ml)淬灭，用二氯甲烷(10ml
×
3)萃取，旋干，得棕色固体为目标产物(45mg,收率：78.6％)。lc-ms：538.8[m+h]
+
[1394]
步骤2：
[1395][1396]
在50ml单颈圆底烧瓶中，将03(45mg,0.0837mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16h。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml),70℃下搅拌反应1小时。旋干，经高效液相制备得白色固体为目标产物(14.8mg,收率：43.4％)。lc-ms：408.3[m+h]
+
，hnmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.37(s,0.52h),12.16(s,0.42h),11.35(s,0.42h),11.20(s,0.53h),8.38(s,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.11(s,1h),4.03
–
3.90(m,2h),3.71
–
3.43(m,4h),2.98
–
2.86(m,1h),2.21
–
2.04(m,3h),2.02
–
1.80(m,4h),1.78
–
1.59(m,3h),1.57
–
1.49(m,1h),1.45
–
1.31(m,2h),0.73
–
0.54(m,4h)。
[1397]
实施例48 irak4激酶抑制剂的制备
[1398]
合成步骤如下：
[1399][1400]
步骤1：
[1401][1402]
在100ml的单口瓶中加入01(50mg,0.106mmol)，乙酰氯(84mg,1.06mmol)，三乙胺(43mg,0.426mmol)和二氯甲烷(3ml)，室温下反应2小时。加水(10ml)淬灭，用二氯甲烷(10ml
×
3)萃取，旋干，得黄色油状物为目标产物(32mg,收率：58.7％)。lc-ms:512.7[m+h]
+
[1403]
步骤2：
[1404][1405]
在50ml单颈圆底烧瓶中，将02(32mg,0.0625mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16h。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml),70℃下搅拌反应2h。旋干，经反相液相制备得白色固体为目标产物(5.19mg,收率：21.8％)。lc-ms：382.3[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.36(s,0.48h),12.14(s,0.41h),11.35(s,0.41h),11.19(s,0.55h),8.38(d,j＝12.6hz,1h),8.28(s,1h),7.81(d,j＝7.2hz,1h),7.10(s,1h),4.01
–
3.92(m,2h),3.69
–
3.47(m,4h),2.95
–
2.86(m,1h),2.16
–
2.07(m,3h),1.98
–
1.88(m,3h),1.87
–
1.78(m,4h),1.76
–
1.63(m,3h),1.41
–
1.28(m,2h)。
[1406]
实施例49 irak4激酶抑制剂的制备
[1407]
合成步骤如下：
[1408][1409]
步骤1：
[1410][1411]
在装有温度计的250ml的三口瓶中加入01(2.0g，10.5mmol)和四氢呋喃(60ml)，在冰浴下逐滴加入硼烷/四氢呋喃络合物(31.5ml，31.5mmol，1m四氢呋喃溶液)。滴加完成后，混合物室温搅拌过夜。将反应物倒入冰水中，搅拌5分钟，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，旋干，在水/甲醇(1:9，100ml)中重新溶解，然后浓缩得到白色固体为目标产物(1.7g，收率：92.0％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.17(t,j＝5.0hz,1h),3.47
–
3.40(m,2h),1.89(s,3h),1.62(q,j＝11.8hz,6h),1.47(d,j＝2.2hz,6h),1.26
–
1.20(m,2h).
[1412]
步骤2：
[1413][1414]
将草酰氯(1.54ml，18.2mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，混合物冷却到-78℃，二甲基亚砜(1.94ml，27.3mmol)缓慢滴加进入。反应搅拌20分钟后，02(1.6g，9.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)滴加进入。反应搅拌20分钟后，三乙胺(6.3ml，45.5mmol)滴加进入。上述混合物在-78℃搅拌20分钟后，温度升高至室温搅拌20分钟。然后加入氢氧化钠(1n，10ml)淬灭，用二氯甲烷(100ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到淡黄色油状液体(1.2g，收率：74.1％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.88(t,j＝3.3hz,1h),2.13(d,j＝3.3hz,2h),1.99(s,3h),1.73
–
1.65(m,12h).
[1415]
步骤3：
[1416][1417]
在25ml的单口瓶中将03(50mg，0.28mmol)，04(131mg，0.28mmol)溶于1,2-二氯乙
烷(5ml)，加入三乙胺调节ph至8，然后加入冰醋酸调节ph至弱酸性，加入醋酸硼氢化钠(89.0mg，0.42mmol)，上述混合物室温搅拌过夜。lcms显示有产物生成，将反应液旋干，过反相柱纯化(乙腈/水＝60％)得白色固体为目标产物(50mg，收率：28.3％)。lc-ms:632.4[m+h]
+
[1418]
步骤4：
[1419][1420]
将05(50mg，0.08mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷(4ml，3:1)，室温搅拌反应过夜，将混合物旋干后加入1,4-二氧六环：氨水(6ml，5:1)，70℃反应搅拌2小时，旋干后得到粗产品35mg。经过高效液相色谱制备得到白色固体(4.91mg，收率：12.4％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.71(s,1h),8.58(s,1h),8.33(s,2h),7.27(s,1h),3.98(d,j＝7.7hz,2h),3.19
–
3.12(m,2h),2.98(s,2h),2.24(d,j＝11.2hz,4h),1.95(s,5h),1.85
–
1.58(m,12h),1.50(d,j＝12.4hz,9h),1.42
–
1.36(m,2h).lc-ms:502.5[m+h]
+
。
[1421]
实施例50 irak4激酶抑制剂的制备
[1422]
合成步骤如下：
[1423][1424]
步骤1：
[1425][1426]
在50ml的单口瓶中加入09(74mg,0.16mmol),10(31mg,0.16mmol)，hatu(90mg,0.24mmol)，diea(61mg,0.47mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，室温下反应16小时。lc-ms检
ms:479[m+h]
+
[1436]
步骤2：
[1437][1438]
在50ml单口瓶中，将02(90mg,0.188mmol)溶于四氢呋喃中，加入二氧化锰(163mg,1.88mmol)，60℃下搅拌反应16小时。过滤，旋干。经制备薄层色谱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)纯化，得黄色固体为目标产物(60mg,收率：66.95％)。lc-ms：477.2[m+h]
+
[1439]
步骤3：
[1440][1441]
在50ml的单口瓶中，将03(60mg,0.126mmol)溶于叔丁醇(5ml)中，加入乙二胺(9mg,0.151mmol)，70℃下反应0.5小时。加入碳酸钾(70mg,0.504mmol)以及碘单质(40mg,0.157mmol)，在70℃下继续反应3小时。冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)淬灭反应，旋干大部分溶剂后，经二氯甲烷(20ml)和水(5ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。制备薄层色谱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得黄色固体为目标产物(25mg,收率：38.44％)。lc-ms：517.3[m+h]
+
[1442]
步骤4：
[1443][1444]
在50ml单口瓶中，将04(25mg,0.0484mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16小时。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水
(1ml)，70℃下搅拌反应3小时。旋干，经高效液相制备得白色固体为目标产物(1.72mg,收率：9.20％)。lc-ms：387.2[m+h]
+
，hnmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),8.51(s,1h),8.27(d,j＝8.4hz,2h),7.98(d,j＝8.3hz,2h),7.13(s,1h),6.99(s,1h),4.01(d,j＝7.5hz,2h),3.84(s,2h),3.62(t,j＝11.4hz,2h),3.44(s,1h),2.13(s,2h),2.07
–
1.73(m,4h)。
[1445]
实施例52 irak4激酶抑制剂的制备
[1446]
合成步骤如下：
[1447][1448]
步骤1：
[1449][1450]
室温下，将01(300mg，1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml),依次加入02(315mg，1.13mmol)，hatu(646mg，1.70mmol)，n,n-二异丙基乙胺(438mg，3.39mmol)，上述混合物在室温下反应搅拌过夜。反应用水(40ml)稀释后，乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到黄褐色油状液体为目标产物(580mg，收率：97.6％)。lc-ms:526.3[m+h]
+
[1451]
步骤2：
[1452][1453]
室温下，将03(580mg，1.10mmol)溶于乙醇(25ml)，加入氢氧化钠(132mg，3.30mmol)，上述混合物加热到80℃反应搅拌48小时。将反应液旋干，加入水(30ml)稀释，乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到黄色油状液体(486mg，收率：87.0％)。lc-ms:508.3[m+h]
+
[1454]
步骤3：
[1455][1456]
室温下，将04(486mg，0.96mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)，加入n-溴代琥珀酰亚胺(171mg，0.96mmol)，反应液于室温反应16小时。反应液用水(30ml)稀释，乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到棕色油状液体(528mg，收率：94.0％)。lc-ms:586.2/588.2[m+h]
+
[1457]
步骤4：
[1458][1459]
将05(200mg，0.34mmol)溶于1,4二氧六环：水(12ml，5:1)，依次加入06(214mg，1.02mmol)，pd(dppf)cl2(12.4mg，0.017mmol)和碳酸钾(141mg，1.02mmol)，反应体系在氩气氛围下加热到80℃反应搅拌16小时。反应液用水(30ml)稀释，乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，用反向柱纯化(乙腈/水＝55％)得到棕色固体(78mg，收率：40.0％)。lc-ms:590.3[m+h]
+
[1460]
步骤5：
[1461][1462]
室温下，将07(78mg,0.132mmol)溶于无水甲醇(5ml)中，加入钯碳(30mg)，在氢气体系下，反应室温搅拌16小时。tlc板监测大部分原料消失，有新点出现。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到棕色固体(75mg，收率96.0％)。lc-ms:592.4[m+h]
+
[1463]
步骤6：
[1464]
[1465]
将08(75mg，0.127mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷(4ml，3:1)，室温搅拌反应过夜，将混合物旋干后加入1,4二氧六环：氨水(6ml，5:1)，70℃反应搅拌2小时，旋干后得到粗产品经过高效液相色谱制备得到白色固体(14.24mg，收率：31.0％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ.13.10(s,0.72h),12.59(s,0.27h),11.48(s,0.27h),11.30(s,0.79h),8.57(s,0.25h),8.48(s,0.74h),8.17(d,j＝8.2hz,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.17(d,j＝11.8hz,1h),4.05
–
3.94(m,2h),3.75
–
3.69(m,2h),3.65
–
3.54(m,2h),2.30(s,3h),2.27
–
1.55(m,5h).lc-ms:362.2[m+h]
+
[1466]
实施例53 irak4激酶抑制剂的制备
[1467]
合成步骤如下：
[1468][1469]
步骤1：
[1470][1471]
在100ml的单口瓶中加入01(350mg,2.06mmol),02(572mg,2.30mmol),hatu(1.31g,3.45mmol),diea(891mg,6.89mmol)和dmf(30ml)，室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(40ml)萃取,饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得黄色固体为目标产物(540mg,收率：56.9％)。lc-ms:413[m+h]
+
[1472]
步骤2：
[1473]
[1474]
在100ml单颈圆底烧瓶中，将03(540mg，1.31mmol)和naoh(158mg，3.95mmol)溶于乙醇(30ml)中，80℃下反应16小时。旋干，通过柱层析(：甲醇＝100:1)，得黄色固体为目标产物(430mg,收率：83.27％)。lc-ms:395[m+h]
+
[1475]
步骤3：
[1476][1477]
在100ml单口瓶中，将04(430mg,1.09mmol)溶于dmf(20ml)中，加入nbs(194mg，1.09mmol)，室温下搅拌反应16h。通过反向柱色谱层析得褐色固体为目标产物(490mg，收率：94.96％)。lc-ms：473.1/475.1[m+h]
+
[1478]
步骤4：
[1479][1480]
在100ml单口瓶中将05(490mg，1.03mmol)溶于1,4-二氧六环(30ml)以及h2o(6ml)中,加入06(392mg,1.87mmol),碳酸钾(428mg，3.10mmol)以及pd(dppf)cl2(38mg，0.0520mmol),氩气氛围下，80℃反应16小时。通过反向柱色谱层析得褐色固体为目标产物(390mg，收率：79.05％)。lc-ms：477.2[m+h]
+
[1481]
步骤5：
[1482][1483]
在100ml单口瓶中，将09(200mg，0.420mmol)溶于甲醇(30ml)中，加入pd/c(100mg)，在氢气氛围下搅拌反应16小时。过滤，旋干，得黄色固体为目标产物(150mg,收率：
74.68％)。lc-ms：479.2[m+h]
+
[1484]
步骤6：
[1485][1486]
在50ml单口瓶中，将10(150mg，0.313mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16h。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml),70℃下搅拌反应1h。旋干，经反相液相制备得白色固体为目标产物(39.93mg,收率：36.57％)。lc-ms：349.1[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.97(s,1h),11.34(s,1h),8.50(s,1h),8.19(d,j＝8.2hz,2h),7.51(d,j＝8.2hz,2h),7.15(d,j＝1.7hz,1h),5.32(s,1h),4.59(s,2h),4.01(dd,j＝10.9,2.9hz,2h),3.62(t,j＝11.3hz,2h),2.10(t,j＝11.9hz,2h),1.87(s,2h).
[1487]
实施例54 irak4激酶抑制剂的制备
[1488]
合成步骤如下：
[1489][1490]
步骤1：
[1491][1492]
室温下，将01(1g,3.98mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入甲醇(10ml)后，滴加三甲基硅重氮甲烷(592mg，5.18mmol)，上述混合物在室温下反应搅拌过夜。反应用水(20ml)和二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色固体为目标产物(900mg，收率：85.2％)。lc-ms:266.0[m+h]
+
[1493]
步骤2：
[1494][1495]
室温下，将02(900mg，3.39mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，氩气保护，冷却至0摄氏度，加入nah(407mg，10.17mmol)，室温搅拌20分钟后加入碘甲烷(1.45g，10.22mmol)，上述混合物在室温下反应搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(20ml
×
3)和水(20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄褐色油状液体为目标产物(450mg，收率：47.5％)。lc-ms:280.1[m+h]
+
[1496]
步骤3：
[1497][1498]
室温下，将03(450mg，1.61mmol)溶于四氢呋喃(20ml)和水(5ml)的混合溶液，加入氢氧化钠(193mg，4.83mmol)，上述混合物在50摄氏度下反应搅拌过夜。反应液用稀盐酸调ph为弱酸性，用乙酸乙酯(20ml
×
3)和水(20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到淡黄色固体为目标产物(400mg，收率：93.6％)。lc-ms:264.1[m-h]
+
[1499]
步骤4：
[1500][1501]
室温下，将04(400mg，1.51mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，依次加入05(420mg，1.51mmol)，hatu(860mg，2.26mmol)，n,n-二异丙基乙胺(585mg，4.53mmol)，上述混合物在室温下反应搅拌过夜。反应用乙酸乙酯(20ml
×
3)和水(30ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到淡黄色固体为目标产物(520mg，收率：65.6％)。lc-ms:526.2[m+h]
+
[1502]
步骤5：
[1503][1504]
室温下，将06(520mg，0.989mmol)溶于乙醇(25ml)，加入氢氧化钠(119mg，2.98mmol)，上述混合物加热到80℃反应搅拌24小时。将反应液旋干，加入乙酸乙酯(30ml
×
3)和水(20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到褐色固体(470mg，收率：93.6％)。lc-ms:508.2[m+h]
+
[1505]
步骤6：
[1506][1507]
室温下，将07(470mg，0.926mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)，加入n-溴代琥珀酰亚胺(165mg，0.927mmol)，反应液于室温反应16小时。反应液用乙酸乙酯(30ml
×
3)和水(20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到棕色固体(490mg，收率：90.2％)。lc-ms:586.0/588.0[m+h]
+
[1508]
步骤7：
[1509][1510]
将08(490mg，0.835mmol)溶于1,4-二氧六环：水(12ml，5:1)，依次加入09(263mg，1.25mmol)，pd(dppf)cl2(31mg，0.0424mmol)和碳酸钾(346mg，2.50mmol)，反应体系在氩气氛围下加热到80℃反应搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(20ml
×
3)和水(20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，用反向柱(乙腈/水＝56％)纯化
得到棕色固体(360mg，收率：73.1％)。lc-ms:590.5[m+h]
+
[1511]
步骤8：
[1512][1513]
室温下，将10(200mg,0.339mmol)溶于无水甲醇(20ml)中，加入钯碳(100mg)，在氢气体系下，反应液于室温搅拌16小时。lcms监测大部分原料消失。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到棕色固体(190mg，收率94.7％)。lc-ms:592.2[m+h]
+
[1514]
步骤9：
[1515][1516]
将11(190mg，0.321mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷(4ml，3:1)，室温搅拌反应过夜，将混合物旋干后加入1,4二氧六环：氨水(6ml，5:1)，70℃反应搅拌6小时，旋干后得到粗产品经过高效液相色谱制备得到白色固体(38.93mg，收率：33.6％)。lc-ms:362.2[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.40(s,1h),8.53(s,1h),8.38(s,2h),8.32(s,1h),8.17(d,j＝7.6hz,1h),7.59
–
7.48(m,2h),7.17(s,1h),4.02
–
3.98(m,2h),3.93(s,2h),3.63(t,j＝10.9hz,2h),3.44(s,1h),2.42(d,j＝5.2hz,3h),2.12(d,j＝12.0hz,2h),1.89
–
1.76(m,2h).
[1517]
实施例55 irak4激酶抑制剂的制备
[1518]
合成步骤如下：
[1519][1520]
步骤1：
[1521][1522]
在50ml的单口瓶中将01(330mg,1.19mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入hatu(676mg,1.78mmol)，n,n-二异丙基乙胺(460mg,3.56mmol)以及02(146mg,1.19mmol)，室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(40ml)萃取，饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(415mg,收率：91.2％)。lc-ms：384[m+h]
+
[1523]
步骤2：
[1524][1525]
在50ml单颈圆底烧瓶中，将03(415mg,1.08mmol)和氢氧化钠(130mg,3.25mmol)溶于乙醇(10ml)中，80℃下反应16小时。旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得褐色固体为目标产物(390mg,收率：98.61％)。lc-ms：366[m+h]
+
[1526]
步骤3：
[1527][1528]
在50ml的单口烧瓶中，将04(390mg,1.07mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入n-溴代丁二酰亚胺(190mg,1.07mmol)。室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(40ml)萃取，饱和食盐水(20ml
×
3)洗涤，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(380mg,收率：80.14％)。lc-ms：444/446[m+h]
+
[1529]
步骤4：
[1530][1531]
在50ml单口瓶中，将05(50mg,0.113mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入tfa(0.5ml)，室温下搅拌反应16h。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml),70℃下搅拌反应2小时。旋干，经反相液相制备得白色固体为目标产物(8.41mg,收率：23.8％)。lc-ms：313.9/315.9[m+h]
+
，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.77(d,j＝4.1hz,1h),8.60(s,1h),8.40(d,j＝7.9hz,1h),8.04(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.60(s,1h),7.58
–
7.53(m,1h)。
[1532]
实施例56 irak4激酶抑制剂的制备
[1533]
合成步骤如下：
[1534][1535]
步骤1：
[1536][1537]
在室温下将01(50mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入甲磺酰氯(25mg，0.22mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)，上述混合物室温反应搅拌16小时。反应液用水(10ml)稀释，二氯甲烷(10ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到白色固体(30mg，收率：50.0％)。lc-ms:548.3[m+h]
+
[1538]
步骤2：
[1539][1540]
将02(30mg，0.055mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷(4ml，3:1)，室温搅拌反应过夜，将混合物旋干后加入1,4二氧六环：氨水(6ml，5:1)，70℃反应搅拌2小时，旋干后得到粗产品15mg。经过高效液相色谱制备得到白色固体(3.66mg，收率：16.0％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.36(s,0.50h),12.14(s,0.45h),11.34(s,0.45h),11.19(s,0.52h),8.42(s,1h),8.37(s,1h),7.08(d,j＝7.3hz,2h),3.97(d,j＝8.4hz,2h),3.69
–
3.48(m,2h),3.27
–
3.16(m,2h),2.95(s,3h),2.91
–
2.82(m,1h),2.15
–
2.01(m,5h),1.87(s,2h),1.78
–
1.62(m,3h),1.49
–
1.35(m,2h).lc-ms:418.2[m+h]
+
。
[1541]
实施例57 irak4激酶抑制剂的制备
[1542]
合成步骤如下：
[1543][1544]
步骤1：
[1545][1546]
在50ml单颈圆底烧瓶中，将01(80mg,0.170mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16h。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml),70℃下搅拌反应3h。旋干，经高效液相制备得白色固体为目标产物(38mg,收率：65.7％)。lc-ms：340.2[m+h]
+
[1547]
步骤2：
[1548][1549]
在50ml单颈圆底烧瓶中，将03(24mg,0.112mmol)，溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入hatu(65mg,0.171mmol)，n,n-二异丙基乙胺(44mg,0.342mmol)以及02(38mg,0.112mmol)，室温下搅拌反应16h。经乙酸乙酯(20ml
×
3)以及水(30ml)萃取，合并有机相，干燥，旋干，经高效液相制备得白色固体为目标产物(20.51mg,收率：33.80％)。lc-ms：532.7[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.37(s,0.52h),12.15(s,0.43h),11.34(s,0.43h),11.18(s,0.53h),8.43(s,0.41h),8.37(s,0.53h),7.31
–
7.21(m,1h),7.11(dd,j＝13.9,2.3hz,1h),4.02
–
3.93(m,2h),3.82(s,2h),3.77
–
3.60(m,2h),3.53(t,j＝10.9hz,1h),3.24(dd,j＝24.3,12.4hz,1h),2.96
–
2.86(m,1h),2.11(s,6h),1.95
–
1.80(m,4h),1.78
–
1.67(m,8h),1.66
–
1.44(m,9h).
[1550]
实施例58 irak4激酶抑制剂的制备
[1551]
合成步骤如下：
[1552][1553]
步骤1：
[1554][1555]
在50ml的单口瓶中将01(100mg，0.213mmol)，02(35mg，0.213mmol))溶于1,2-二氯乙烷(5ml)，加入三乙胺调节ph至8，然后加入冰醋酸调节ph至弱酸性后加入醋酸硼氢化钠
(67.8mg，0.32mmol)，上述混合物室温搅拌过夜。lcms显示有产物生成，将反应液旋干，过反相柱(乙腈/水＝65％)纯化得白色固体为目标产物(27mg，收率：20.5％)。lc-ms:618.4[m+h]
+
[1556]
步骤2：
[1557][1558]
将03(27mg，0.044mmol)溶于三氟乙酸：二氯甲烷(4ml，3:1),室温搅拌过夜，将混合物旋干后加入1,4二氧六环：氨水(6ml，5:1),70℃反应搅拌2小时，旋干后得到粗产品20mg。经过高效液相色谱制备得到白色固体(4.67mg，收率：22.2％)1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),8.48(s,1h),8.00(s,2h),7.18(s,1h),4.00
–
3.94(m,2h),3.57(d,j＝10.8hz,2h),3.13(s,2h),2.99(s,1h),2.72(s,2h),2.25(s,3h),2.00(s,4h),1.70
–
1.60(m,20h).lc-ms:488.4[m+h]
+
[1559]
实施例59 irak4激酶抑制剂的制备
[1560]
合成步骤如下：
[1561][1562]
步骤1：
[1563][1564]
在50ml的单口瓶中加入01(50mg,0.11mmol),02(74mg,0.32mmol)，dbu(49mg,0.32mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，60℃下反应16小时。lc-ms检测。加水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯(10ml)萃取，饱和食盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，通过爬大板(石油醚：
乙酸乙酯＝0：1)得黄色固体为目标产物(35mg,收率：63.3％)。lc-ms:552.2[m+h]
+
[1565]
步骤2：
[1566][1567]
在50ml的单口烧瓶中加入03(35mg,0.06mmol),二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(1ml)，在室温搅拌16小时。lc-ms:452.2[m+h]
+
。旋干得到中间体，在瓶中加入二氧六环(5ml)和氨水(1ml)，在70℃下搅拌2小时。lcms监测。通过高效制备液相制备得到白色固体为产物(8.57mg,收率：31.6％)。lc-ms:422.3[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.35(s,0.51h),12.17(s,0.45h),11.34(s,0.43h),11.18(s,0.51h),8.42(s,0.43h),8.35(s,0.49h),7.22
–
6.98(m,1h),4.04
–
3.88(m,2h),3.71
–
3.45(m,2h),3.27
–
3.21(m,4h),2.94
–
2.78(m,1h),2.27(s,1h),2.16
–
1.52(m,11h),1.30
–
1.09(m,2h).
[1568]
实施例60 irak4激酶抑制剂的制备
[1569]
合成步骤如下：
[1570][1571]
步骤1：
[1572][1573]
在100ml单口瓶中,加入01(240mg,1.18mmol)，02(330mg,1.19mmol)，acoh(214mg,3.57mmol)和甲醇(20ml)，80℃下反应16小时。浓缩,通过反相柱纯化(乙腈：水＝1：1)得褐
色固体为目标产物(200mg,收率：36.7％)。lc-ms：462.1[m+h]
+
[1574]
步骤2：
[1575][1576]
在100ml单口瓶中加入03(200mg,0.434mmol)，nbs(77mg,0.433mmol)和dmf(20ml)，室温反应16小时。加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，得黑色固体为目标产物(165mg，收率：70.3％)。lc-ms：540.0/542.0[m+h]
+
[1577]
步骤3：
[1578][1579]
在100ml单口瓶中加入04(165mg,0.305mmol)，05(97mg,0.462mmol)，pd(dppf)cl2(12mg,0.0164mmol)，碳酸钾(104mg,0.753mmol)和二氧六环(20ml)以及水(4ml)，在氮气保护下，80℃反应16小时。旋干，通过反相柱纯化(乙腈：水＝80％)得黄色固体为目标产物(100mg，收率：60.1％)。lc-ms：544.1[m+h]
+
[1580]
步骤4：
[1581][1582]
在100ml单口瓶中加入06(50mg,0.0919mmol)，pd/c(70mg)和meoh(10ml)，在氢气氛围下，室温反应16小时。抽滤，滤液浓缩得黄色油状物为目标产物(34mg，收率81.2％)。lc-ms：456.3[m+h]
+
[1583]
步骤5：
[1584][1585]
在50ml单口瓶中加入06(34mg,0.0919mmol)，苯甲醛(40mg,0.377mmol)，meoh(20ml)，室温搅拌20分钟。加入醋酸硼氢化钠(47mg,0.227mmol)，室温反应16小时。旋干，通过反相柱层析纯化(乙腈：水＝40％)得黄色固体为目标产物(20mg，收率：39.9％)。lc-ms：546.3[m+h]
+
[1586][1587]
步骤6：
[1588]
在100ml单口瓶中加入07(20mg,0.0367mmol),tfa(2.6ml),和dcm(8ml),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(20mg),再加入nh3·
h2o(1ml)和二氧六环(5ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高效液相制备得白色固体为目标产物(4.79mg,收率：31.4％)。lc-ms：416.54[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(s,0.53h),12.17(s,0.42h),11.35(s,0.43h),11.18(s,0.54h),8.43(s,0.43h),8.35(s,0.54h),7.30(dd,j＝30.9,4.1hz,5h),7.11(dd,j＝13.0,2.2hz,1h),4.01
–
3.91(m,2h),3.67
–
3.46(m,4h),3.26
–
3.15(m,1h),3.01
–
2.85(m,3h),2.18
–
2.07(m,3h),2.01
–
1.84(m,6h),1.70
–
1.58(m,1h).
[1589]
实施例61 irak4激酶抑制剂的制备
[1590]
合成步骤如下：
[1591][1592]
步骤1：
[1593][1594]
在250ml单口瓶中,加入01(10g,64.0mmol)，二乙胺(3.93g,53.8mmol)以及四钛酸异丙酯(27.3g,96.0mmol)室温下搅拌反应1h后，加入异丙醇(100ml)，继续搅拌反应3h。加入氰基硼氢化钠(3.38g,53.8mmol)，室温反应16h。加入水(200ml)淬灭反应，过滤。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)，再次过滤，用稀盐酸调节滤液ph至3后分出水相，将水相ph调至9，由乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取。合并有机相，干燥，旋干，经正相柱色谱层析(甲醇/二氯甲烷＝5％)得白色固体为目标产物(3.2g,收率：33.5％)。lc-ms：214.1[m+h]
+
[1595]
步骤2：
[1596][1597]
在100ml单口瓶中将02(2.0g,9.38mmol)溶于四氢呋喃(16ml)/水(4ml)中，加入氢氧化钠(1.88g,46.9mmol)，50℃下反应16小时。加入水淬灭,调节ph至5-6，旋干，得白色固体为目标产物粗品(2.0g)。lc-ms：200.2[m+h]
+
[1598]
步骤:3：
[1599][1600]
在100ml单口瓶中将03(2.0g,4.01mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入hatu(2.29g,6.02mmol)，n,n-二异丙基乙胺(1.56g,12.0mmol)和04(1.12g,4.01mmol)。室温下反应16小时。经乙酸乙酯(50ml
×
3)以及水(50ml)萃取，合并有机相，干燥，旋干，经柱色谱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(880mg,收率：19.1％)。lc-ms：460.3[m+h]
+
[1601]
步骤4：
[1602][1603]
在100ml单颈圆底烧瓶中，将05(480mg,1.04mmol)和naoh(125mg,3.13mmol)溶于乙醇(5ml)中，80℃下反应16小时。旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得褐色固体为目标产物(410mg,收率：88.9％)。lc-ms:442.3[m+h]
+
[1604]
步骤5：
[1605][1606]
在100ml单口瓶中，将06(360mg,0.815mmol)溶于dmf(5ml)中，加入nbs(145mg,0.815mmol)，室温下搅拌反应16h。经乙酸乙酯(50ml
×
3)以及水(50ml)萃取，合并有机相，干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(300mg,收率：70.7％)。lc-ms：519.9/521.9[m+h]
+
[1607]
步骤6：
[1608][1609]
在100ml单口瓶中将07(250mg,0.480mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)以及h2o(2ml)中,加入08(150mg,0.720mmol)，碳酸钾(199mg,1.44mmol)以及pd(dppf)cl2(18mg,0.0240mmol),氩气氛围下，80℃反应16小时。旋干，通过反相纯化(乙腈：水＝82％)得褐色固体为目标产物(155mg,收率：61.9％)。lc-ms：522.3[m+h]
+
[1610]
步骤7：
[1611][1612]
在100ml单口瓶中，将09(155mg,0.297mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入钯碳(30mg)，在氢气氛围下搅拌反应16小时。过滤，旋干，得褐色固体为目标产物(110mg,收率：70.7％)。lc-ms：524.4[m+h]
+
[1613]
步骤8：
[1614][1615]
在50ml单口瓶中，将10(110mg,0.210mmol)，溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌反应16h。将反应液旋干后，加入1,4-二氧六环(5ml)以及氨水(1ml)，70℃下搅拌反应1h。旋干，经制备液相制备得白色固体为目标产物(14.32mg,收率：17.3％)。lc-ms：394.3[m+h]
+
，hnmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.85(s,1h),8.51(s,1h),7.17(s,1h),3.41(s,2h),3.28(dd,j＝8.9,4.7hz,2h),3.19
–
3.11(m,2h),3.04(d,j＝11.9hz,2h),2.29(d,j＝11.3hz,2h),2.16(d,j＝10.3hz,2h),2.04(s,2h),1.84
–
1.66(m,7h),1.52(s,3h),1.27(t,j＝7.2hz,7h).
[1616]
实施例62 irak4激酶抑制剂的制备
[1617]
合成步骤如下：
[1618][1619]
步骤1：
[1620][1621]
在100ml的三口瓶中加入01(300mg,1.11mmol),02(310mg,1.11mmol),hatu(635mg,1.67mmol),diea(431mg,3.34mmol)和dmf(40ml)，室温下反应16小时。加水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得棕色固体为目标产物(580mg,收率：98.4％)。lc-ms:530.3[m+h]
+
[1622]
步骤2：
[1623][1624]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入3(580mg,1.09mmol)，naoh(132mg,3.29mmol)和无水乙醇(50ml)，80℃下反应16小时。将反应液减压浓缩，加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(30ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干得棕色固体为粗产品(540mg)。lc-ms:512.3[m+h]
+
[1625]
步骤3：
[1626][1627]
在100ml的单口烧瓶中加入4(540mg,1.06mmol)，nbs(188mg,1.06mmol)，dmf(50ml)。室温下反应16小时。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(30ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干，得褐色固体为粗产品(500mg,)。lc-ms：590.1/592.1[m+
h]
+
[1628]
步骤4：
[1629][1630]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入5(500mg,0.847mmol)，6(320mg,1.52mmol)，pd2(dppf)cl2(31mg,0.0424mmol)，碳酸钾(351mg,2.54mmol)，二氧六环(50ml)和水(10ml)。氮气保护，80摄氏度下反应16小时。旋干，通过反相柱层析(乙腈：水＝8：2)得黄色固体为目标产物(360mg,收率：71.6％)。lc-ms：594.3[m+h]
+
[1631]
步骤5：
[1632][1633]
在100ml单口瓶中加入7(260mg,0.438mmol)，pd/c(150mg)和超干甲醇(20ml)，氢气气氛下室温反应16小时。反应液过滤，旋干，得黄色固体为目标产物(230mg,粗品)。lc-ms：596.3[m+h]
+
[1634]
步骤6：
[1635][1636]
在100ml单口瓶中加入8(230mg,0.386mmol)，tfa(4ml)和dcm(20ml),室温反应0.5小时。浓缩得黄色油状物粗品(190mg),lc-ms：496.3[m+h]
+
[1637]
步骤7：
[1638][1639]
在50ml单口瓶中加入9(190mg,0.383mmol)，甲醛(387mg,3.83mmol)(30％水溶液)，meoh(30ml),室温搅拌20分钟。加入醋酸硼氢化钠(244mg,1.15mmol)，室温反应16小时。旋干，通过反相柱纯化(乙腈：水＝1：1)得黄色固体为目标产物(140mg收率：71.7％)。lc-ms：510.3[m+h]
+
[1640]
步骤8：
[1641][1642]
在100ml单口瓶中加入7(140mg,0.275mmol)，三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(20ml),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(100mg)，再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml)，70℃反应16小时。浓缩，通过高效液相制备得白色固体为目标产物(26.22mg,收率：25.2％)。lc-ms：380.3[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),11.34(s,0.47h),11.18(s,0.52h),8.42(s,0.42h),8.36(s,0.48h),7.09(s,1h),3.96(d,j＝9.5hz,2h),3.69
–
3.46(m,2h),3.21(s,1h),2.97(s,2h),2.88(s,3h),2.23(s,3h),2.11(d,j＝11.6hz,1h),2.01
–
1.78(m,6h),1.73
–
1.45(m,5h).
[1643]
实施例63 irak4激酶抑制剂的制备
[1644]
合成步骤如下：
[1645][1646]
步骤1：
[1647][1648]
在100ml的单口瓶中加入01(10g,58.75mmol)，02(4.17g,48.97mmol)，钛酸四异丙酯(28g,98.44mmol),室温下搅拌1小时后，加入异丙醇(100ml)继续搅拌3小时，加入硼氢化钠(3.1g,49.33mmol)室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭，过滤`，滤饼乙醇冲洗，滤液旋干后用乙酸乙酯(100ml)溶解过滤，滤液旋干，用乙酸乙酯(100ml)溶解并加入水(100ml)，用盐酸调ph为3，萃取并分出水相。水相ph调为9，并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，饱和食盐水(50ml
×
3)洗涤，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得淡黄色油状液体为目标产物(5.06g,收率：36.0％)。lc-ms:240.2[m+h]
+
[1649]
步骤2：
[1650][1651]
在100ml的单口瓶中，四氢铝锂(2.41g,63.59mmol)溶于超干四氢呋喃中，置换氮气，03(5.06g,21.15mmol)溶于四氢呋喃后，0℃下滴加至反应体系中后，升至室温，反应16小时。向反应液中缓慢滴加水(2.41ml)，然后滴加氢氧化钠水溶液(2.41ml)，按当量再加入
水(7.23ml)。室温下搅拌20分钟后，加入无水硫酸钠干燥，搅拌20分钟，过滤，旋干滤液得黄色油状液体为目标产物(3.66g,收率：87.7％)，无需纯化直接用于下一步反应。lc-ms:198.3[m+h]
+
[1652]
步骤3：
[1653][1654]
在草酰氯(7.08g,55.80mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中加入三口烧瓶中，换氮气保护，冷却至零下78摄氏度，向三口瓶中滴加二甲基亚砜(4.36g,55.80mmol)，于零下78摄氏度搅拌20分钟后，将04(3.66g,18.55mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中缓慢滴加到反应体系中，零下78摄氏度搅拌20分钟后滴加三乙胺(9.4g,92.89mmol)，反应体系在零下78摄氏度搅拌20分钟后升温至室温反应12小时，加氢氧化钠水溶液(200ml)淬灭，用二氯甲烷(200ml)萃取，有机相用饱和食盐水(200ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得褐色固体为目标产物(2.6g,收率：71.8％)。lc-ms:196.2[m+h]
+
[1655]
步骤4：
[1656][1657]
在100ml单口瓶中,加入05(300mg,1.54mmol)，06(427mg,1.53mmol)，acoh(276mg,4.6mmol)和甲醇(20ml)，80℃下反应16小时。浓缩,通过反相柱层析(乙腈：水＝1：1)得褐色固体为目标产物(400mg,收率：57.4％)。lc-ms：454.3[m+h]
+
[1658]
步骤5：
[1659][1660]
在100ml单口瓶中加入07(200mg,0.441mmol)，nbs(79mg,0.444mmol)和dmf
(20ml),室温反应16小时。加入冰水淬灭,乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，得黑色固体为目标产物(210mg，收率：89.45％)。lc-ms：532.2/534.2[m+h]
+
[1661]
步骤6：
[1662][1663]
在100ml单口瓶中加入08(210mg,0.3943mmol)，09(149mg,0.709mmol)，pd2(dppf)cl2(14mg,0.0192mmol)，碳酸钾(163mg,1.18mmol)和二氧六环(20ml)以及水(4ml)，在氮气保护下，80℃反应16小时。旋干溶剂，通过反相柱纯化(乙腈：水＝60％)得黄色固体为目标产物(100mg，收率：47.3％)。lc-ms：536.3[m+h]
+
[1664]
步骤7：
[1665][1666]
在100ml单口瓶中加入10(80mg,0.1493mmol)，pd/c(70mg)和meoh(10ml)，在氢气氛围下，室温反应16小时。抽滤，滤液浓缩得黄色油状物为目标产物(50mg粗产品)。lc-ms：538.3[m+h]
+
[1667]
步骤8：
[1668]
[1669]
在100ml单口瓶中加入11(50mg,0.0930mmol)，三氟乙酸(2.6ml)和二氯甲烷(8ml)，室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(20mg)，再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高效液相制备得白色固体为目标产物(8.85mg,收率：23.4％)。lc-ms：408.3[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.35(s,0.50h),12.17(s,0.43h),11.33(s,0.42h),11.18(s,0.51h),8.42(s,0.41h),8.35(s,0.53h),7.10(dd,j＝13.2,2.3hz,1h),4.00
–
3.93(m,2h),3.67
–
3.60(m,1h),3.56
–
3.49(m,1h),3.26
–
3.17(m,1h),2.90
–
2.82(m,1h),2.53(s,3h),2.40(s,1h),2.19
–
2.08(m,3h),1.96
–
1.59(m,8h),1.54
–
1.36(m,8h).
[1670]
实施例64 irak4激酶抑制剂的制备
[1671]
合成步骤如下：
[1672][1673]
步骤1：
[1674][1675]
在100ml的三口瓶中加入01(300mg,1.11mmol)，02(310mg,1.11mmol)，hatu(635mg,1.67mmol),diea(431mg,3.34mmol)和dmf(40ml)，室温下反应16小时。加水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得棕色固体为目标产物(580mg,收率：98.4％)。lc-ms:530.3[m+h]
+
[1676]
步骤2：
[1677][1678]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入03(580mg,1.09mmol)，naoh(132mg,3.29mmol)和无水乙醇(50ml)，80℃下反应16小时。将反应液减压浓缩，加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(30ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干得棕色固体为粗产品(540mg，收率96.8％)。lc-ms:512.3[m+h]
+
[1679]
步骤3：
[1680][1681]
在100ml的单口烧瓶中加入04(540mg,1.06mmol)，nbs(188mg,1.06mmol)，dmf(25ml)。室温下反应16小时。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(30ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，旋干，得褐色固体为粗产品(460mg，收率73.5％)。lc-ms：590.1/592.1[m+h]
+
[1682]
步骤4：
[1683][1684]
在100ml单颈圆底烧瓶中加入05(460mg,0.781mmol)，06(246mg,1.17mmol)，pd(dppf)cl2(28.5mg,0.0390mmol)，碳酸钾(323mg,2.34mmol)，二氧六环(50ml)和水(10ml)。氮气保护，80摄氏度下反应16小时。旋干，通过反相柱层析(乙腈：水＝8：2)得黄色固体为目标产物(250mg,收率：54.2％)。lc-ms：592.3[m+h]
+
[1685]
步骤5：
[1686][1687]
在100ml单口瓶中加入07(250mg,0.423mmol)，pd/c(150mg)和超干甲醇(20ml)。氢气氛围下室温反应16小时。反应液过滤，旋干，得黄色固体为目标产物(200mg，收率：79.6％)。lc-ms：594.3[m+h]
+
[1688]
步骤6：
[1689][1690]
在100ml单口瓶中加入08(200mg,0.337mmol),tfa(4ml),和dcm(20ml),室温反应0.5小时。浓缩得黄色油状物粗品(170mg)。lc-ms：494.3[m+h]
+
[1691]
步骤7：
[1692][1693]
在50ml单口瓶中加入09(170mg,0.344mmol),甲醛(348mg,3.44mmol)(30％水溶液)，meoh(30ml),室温搅拌20分钟。加入醋酸硼氢化钠(218mg,1.03mmol)，室温反应16小时。旋干，通过反相柱层析纯化(乙腈：水＝1：1)得黄色固体为目标产物(120mg，两步收率：68.6％)。lc-ms：508.3[m+h]
+
[1694]
步骤8：
[1695][1696]
在100ml单口瓶中加入10(120mg,0.236mmol),三氟乙酸(4ml),和二氯甲烷(20ml),室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品(100mg),再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml),70℃反应16小时。浓缩，通过高效液相制备得白色固体为目标产物(32.37mg,收率：36.3％)。lc-ms：378.2[m+h]
+
,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.36(s,0.54h),12.09(s,0.40h),11.26(s,0.40h),11.08(s,0.52h),8.44(s,0.40h),8.34(s,0.56h),7.05(dd,j＝6.5,2.3hz,1h),3.81
–
3.67(m,1h),3.09
–
2.92(m,1h),2.36
–
1.96(m,14h),1.83
–
1.66(m,7h),1.61
–
1.57(m,1h),1.50
–
1.30(m,3h)。
[1697]
实施例65 irak4激酶抑制剂的制备
[1698]
合成步骤如下：
[1699][1700]
步骤1：
[1701][1702]
将n-溴代丁二酰亚胺(344mg,1.94mmol)加入到5(532mg,1.29mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc得到目标产物(300mg,收率：54.52％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1703]
步骤2：
[1704][1705]
在100ml的单口瓶中加入2(300mg,0.610mmol)，3(230mg,0.916mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50.3mg,0.0610mmol)，碳酸钾(252.5mg,1.83mmol)和二氧六环/水(10ml/2ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(10
[1706]
0ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(100ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得目标产物(170mg,产率：52.1％)。lc-ms:536[m+h]
+
。
[1707]
步骤3：
[1708][1709]
在100ml的单口瓶中加入4(70mg,0.130mmol)，tfa(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应5小时。旋干,中间体溶于1，4-二氧六环(6ml)并加入氨水(2ml)，70℃反应16小时，浓缩，通过高效液相制备得目标产物(2.6mg,产率：5.0％)。lc-ms:406[m+h]
+
，1hnmr(400mhz,meod)δ8.43(s,1h),7.31(s,1h),4.57(d,j＝5.7hz,2h),4.52(d,j＝5.7hz,2h),3.34(dd,j＝9.1,5.7hz,1h),3.11
–
3.05(m,1h),2.89(s,6h),2.65(d,j＝4.4hz,4h),2.36(d,j＝12.0hz,2h),2.25(d,j＝11.4hz,2h),2.11(d,j＝6.3hz,2h),1.88(dd,j＝12.7,2.0hz,2h),1.72(dd,j＝12.4,2.9hz,2h).
[1710]
实施例66 irak4激酶抑制剂的制备
[1711]
合成步骤如下：
[1712][1713]
步骤1：
[1714][1715]
在0℃下，250ml的单口瓶中加入a(5.0g,32.05mmol)，硼氢化钠(2.44g,64.10mmol)和甲醇(50ml)，室温搅拌反应过夜。加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物(4.2g)。lc-ms：186[m+h]
+
。
[1716]
步骤2：
[1717][1718]
在0℃下，将四氢铝锂(1.73g,45.41mmol)加入到b(4.2g,22.70mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，氮气保护，室温反应2小时。加水(30ml)，15％氢氧化钠(60ml)和水(30ml)，室温搅拌15分钟，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物(2.1g)。lc-ms：158[m+h]
+
。
[1719]
步骤3：
[1720][1721]
将戴斯-马丁氧化剂(14.18g,33.44mmol)加入到c(2.1g,13.38mmol)的二氯甲烷溶液中(200ml)。室温反应过夜。抽滤，加水稀释，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸
钠干燥，旋干得到粗产物(1.7g)。lc-ms：156[m+h]
+
。
[1722]
步骤4：
[1723][1724]
将1(834mg,3.00mmol)加入到d(1.7g,12.00mmol)的醋酸(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，室温下反应16小时。低温浓缩，加水淬灭，加入氨水调节ph＝7，用二氯甲烷萃取(100ml
×
4)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1-10:1)分离得到目标产物(1.02g,收率:85.1％)。lc-ms：414[m+h]
+
。
[1725]
步骤5：
[1726][1727]
将n-溴代丁二酰亚胺(527mg,2.96mmol)加入到2(1.02g,2.46mmol)的dmf(15ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物(690mg,收率:46.0％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1728]
步骤6：
[1729][1730]
在250ml的单口瓶中加入3(490mg,1.00mmol)，4(450mg,1.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(82.3mg,0.10mmol)，三(邻甲基苯基)磷(60.6mg,0.2mmol)和甲苯(10ml)，氮气保护，110℃下反应5小时。浓缩，通过反相色谱制备得目标产物(200mg,产率：40.48％)。lc-ms:497[m+h]
+
。
[1731]
步骤7：
[1732][1733]
在100ml的单口瓶中加入5(200mg,0.403mmol)，三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(6ml)，室温下反应16小时。旋干,将氨水(2ml)加入中间体的1,4-二氧六环(6ml)中，70℃下反应16小时。浓缩并通过高效液相制备得目标产物(2.2mg,产率：2.0％)。lc-ms:367[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso)δ12.79(s,1h),11.90(s,1h),9.50(s,1h),9.18(d,j＝13.5hz,1h),8.52(s,1h),7.97(s,1h),3.00(m,2h),2.62(s,6h),2.29(d,j＝11.7hz,2h),2.11(d,j＝10.8hz,2h),1.76(dd,j＝24.2,11.8hz,2h),1.57(dd,j＝22.9,11.5hz,2h).
[1734]
实施例67 irak4激酶抑制剂的制备
[1735]
合成步骤如下：
[1736][1737]
步骤1：
[1738][1739]
将n-溴代丁二酰亚胺(344mg,1.94mmol)加入到5(532mg,1.29mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物(300mg,收率：54.52％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1740]
步骤2：
[1741][1742]
在100ml的单口瓶中加入2(300mg,0.610mmol)，3(230mg,0.916mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50.3mg,0.0610mmol)，碳酸钾(252.5mg,1.83mmol)和二氧六环/水(10ml/2ml)，氮气保护，80℃下反应16小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取,饱和食盐水(100ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得目标产物(170mg,产率：52.1％)。lc-ms:536[m+h]
+
。
[1743]
步骤3：
[1744][1745]
在100ml单口瓶中,将4(100mg,0.186mmol)溶于甲醇(10ml)，加入氢氧化钯/碳(20mg)，氢气保护，室温反应16小时。抽滤，甲醇洗涤，浓缩，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到目标产物(50mg,收率：50.0％)。lc-ms：538[m+h]
+
。
[1746]
步骤4：
[1747][1748]
在100ml的单口瓶中加入5(50mg,0.0931mmol)，tfa(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应5小时。旋干，中间体溶于1，4-二氧六环(6ml)并加入氨水(2ml)，70℃反应16小时，浓缩，通过高效液相制备得目标产物(5mg,产率：13.2％)。lc-ms:408[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso)δ11.44(s,1h),9.71(s,1h),8.48(s,1h),7.15(d,j＝2.3hz,1h),4.46(s,2h),4.29(s,2h),3.27(t,j＝11.0hz,2h),2.98(m,1h),2.80(d,j＝3.5hz,6h),2.30(d,j＝11.6hz,
2h),2.16(d,j＝11.2hz,4h),1.89(d,j＝9.8hz,2h),1.74(d,j＝13.3hz,2h),1.66(m,6h).
[1749]
实施例68 irak4激酶抑制剂的制备
[1750]
合成步骤如下：
[1751][1752]
步骤1：
[1753][1754]
在250ml的单口瓶中加入1(7.1g,23.05mmol)，铁粉(6.45g,115.26mmol)，氯化铵(6.22g,115.26mmol)，乙醇(50ml)和水(10ml)，85℃下反应2.5小时。抽滤，旋干并通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得目标产物(4.9g,产率：76.56％)。lc-ms:279[m+h]
+
。
[1755]
步骤2：
[1756][1757]
将d(1.6g,10.32mmol)加入到2(2.87g,10.32mmol)的醋酸(10ml)和甲醇(20ml)，室温下反应16小时。旋干，加入碳酸钠溶液使ph为7，用乙酸乙酯(100ml
×
4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1-10:1)得到目标产物(532mg,收率：12.51％)。lc-ms：414[m+h]
+
。
[1758]
步骤3：
[1759][1760]
将n-溴代丁二酰亚胺(344mg,1.94mmol)加入到3(532mg,1.29mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物(352mg,收率：55.52％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1761]
步骤4：
[1762][1763]
在100ml的单口瓶中加入4(50mg,0.101mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应16小时。旋干,将氨水(2ml)加入中间体的1,4-二氧六环(6ml)中，70℃下反应16小时。浓缩并通过高效液相制备得目标产物(7.0mg,产率：19.4％)。lc-ms:362[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso)δ12.17(s,1h),9.58(s,1h),8.58(s,1h),7.63(d,j＝2.5hz,1h),3.29(t,j＝11.0hz,1h),3.04(t,j＝12.2hz,1h),2.81(s,3h),2.80(s,3h),2.27(d,j＝13.5hz,2h),2.16(d,j＝10.4hz,2h),1.77(dd,j＝24.3,11.6hz,2h),1.61(dd,j＝21.9,12.2hz,2h).
[1764]
实施例69 irak4激酶抑制剂的制备
[1765]
合成步骤如下：
[1766][1767]
步骤1：
[1768][1769]
将1(834mg,3.00mmol)加入到d(1.7g,12.00mmol)的醋酸(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，室温下反应16小时。低温浓缩，加水淬灭，加入氨水调节ph＝7，用二氯甲烷萃取(100ml
×
4)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1-10:1)分离得到目标产物(1.02g,收率:85.1％)。lc-ms：414[m+h]
+
。
[1770]
步骤2：
[1771][1772]
将n-溴代丁二酰亚胺(527mg,2.96mmol)加入到2(1.02g,2.46mmol)的dmf(15ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物(690mg,收率:46.0％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1773]
步骤3：
[1774][1775]
在100ml的单口瓶中加入3(200mg,0.407mmol)，4(189.6mg,0.488mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(33.5mg,0.0407mmol)，三(邻甲基苯基)磷(25mg,0.0841mmol)和甲苯(5ml)，氮气保护，110℃下反应3小时。浓缩，通过反相色谱制备得目标产物(50mg,产率：24.1％)。lc-ms:511[m+h]
+
。
[1776]
步骤4：
[1777][1778]
在100ml的单口瓶中加入5(50mg,0.0978mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应16小时。旋干,将氨水(2ml)加入中间体的1,4-二氧六环(6ml)中，70℃下反应16小时。浓缩并通过高效液相制备得目标产物(8.9mg,产率：24.0％)。lc-ms:381[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso)δ12.31(s,1h),11.71(s,1h),8.59(s,1h),8.24(s,1h),8.12(s,1h),7.16(s,1h),2.99(d,j＝11.8hz,1h),2.70(d,j＝11.4hz,1h),2.55(s,3h),2.46(s,6h),2.35-2.31(m,2h),2.05(d,j＝10.8hz,2h),1.69(d,j＝11.9hz,2h),1.52(dd,j＝12.3,2.5hz,2h).
[1779]
实施例70 irak4激酶抑制剂的制备
[1780]
合成步骤如下：
[1781][1782]
步骤1：
[1783][1784]
将1(834mg,3.00mmol)加入到d(1.7g,12.00mmol)的醋酸(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，室温下反应16小时。低温浓缩，加水淬灭，加入氨水调节ph＝7，用二氯甲烷萃取(100ml
×
4)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1-10:1)分离得到目标产物(1.02g,收率:85.1％)。lc-ms：414[m+h]
+
。
[1785]
步骤2：
[1786][1787]
将n-溴代丁二酰亚胺(527mg,2.96mmol)加入到2(1.02g,2.46mmol)的dmf(15ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物(690mg,收率:46.0％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1788]
步骤3：
[1789][1790]
在100ml的单口瓶中加入3(200mg,0.407mmol)，4(189.6mg,0.488mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(33.5mg,0.0407mmol)，三(邻甲基苯基)磷(25mg,0.0841mmol)和甲苯(5ml)，氮气保护，110℃下反应3小时。浓缩，通过反相色谱制备得目标产物(50mg,产率：23.4％)。lc-ms:525[m+h]
+
。
[1791]
步骤4：
[1792][1793]
在100ml的单口瓶中加入5(50mg,0.0954mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应16小时。旋干,将氨水(2ml)加入中间体的1,4-二氧六环(6ml)中，70℃下反应16小时。浓缩并通过高效液相制备得目标产物(6.6mg,产率：17.6％)。lc-ms:395[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso)δ12.25(s,1h),11.67(s,1h),8.58(s,1h),8.19(d,j＝0.7hz,1h),8.02(s,1h),3.04
–
2.96(m,2h),2.62(s,6h),2.46(s,3h),2.39(s,3h),2.10(d,j＝10.8hz,2h),1.75
–
1.53(m,6h).
[1794]
实施例71 irak4激酶抑制剂的制备
[1795]
合成步骤如下：
[1796]
[1797]
步骤1：
[1798][1799]
将1(834mg,3.00mmol)加入到d(1.7g,12.00mmol)的醋酸(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，室温下反应16小时。低温浓缩，加水淬灭，加入氨水调节ph＝7，用二氯甲烷萃取(100ml
×
4)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1-10:1)分离得到目标产物(1.02g,收率:85.1％)。lc-ms：414[m+h]
+
。
[1800]
步骤2：
[1801][1802]
将n-溴代丁二酰亚胺(527mg,2.96mmol)加入到2(1.02g,2.46mmol)的dmf(15ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物(690mg,收率:46.0％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1803]
步骤:3：
[1804][1805]
在100ml的单口瓶中加入3(200mg,0.407mmol)，4(189.6mg,0.488mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(33.5mg,0.0407mmol)，三(邻甲基苯基)磷(25mg,0.0841mmol)和甲苯(5ml)，氮气保护，110℃下反应3小时。浓缩，通过反相色谱制备得目标产物(50mg,产率：24.1％)。lc-ms:511[m+h]
+
。
[1806]
步骤4：
[1807][1808]
在100ml的单口瓶中加入5(50mg,0.0978mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应16小时。旋干,将氨水(2ml)加入中间体的1,4-二氧六环(6ml)中，70℃下反应16小时。浓缩并通过高效液相制备得目标产物(4.9mg,产率：13.2％)。lc-ms:381[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso)δ12.24(s,1h),11.64(s,1h),8.58(s,1h),8.04(d,j＝1.7hz,1h),7.64(s,1h),3.09(s,1h),2.71
–
2.67(m,1h),2.50(s,3h),2.46(s,6h),2.23(d,j＝12.1hz,2h),2.04(d,j＝11.0hz,2h),1.69(d,j＝12.6hz,2h),1.47(d,j＝11.4hz,2h).
[1809]
实施例72 irak4激酶抑制剂的制备
[1810]
合成步骤如下：
[1811][1812]
步骤1：
[1813][1814]
将1(834mg,3.00mmol)加入到d(1.7g,12.00mmol)的醋酸(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，室温下反应16小时。低温浓缩，加水淬灭，加入氨水调节ph＝7，用二氯甲烷萃取(100ml
×
4)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1-10:1)分离得到目标产物(1.02g,收率:85.1％)。lc-ms：414[m+h]
+
。
[1815]
步骤2：
[1816][1817]
将n-溴代丁二酰亚胺(527mg,2.96mmol)加入到2(1.02g,2.46mmol)的dmf(15ml)溶液中，室温反应40分钟。加入水淬灭，乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过tlc纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到目标产物(690mg,收率:46.0％)。lc-ms：492[m+h]
+
。
[1818]
步骤3：
[1819][1820]
在100ml的单口瓶中加入3(150mg,0.303mmol)，4(39.2mg,0.456mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25.1mg,0.0303mmol)，k2co3(125.8mg,0.912mmol)和二氧六环(10ml)和h2o(2ml),在氮气保护下,80℃反应16小时。浓缩，通过反相色谱制备得目标产物(100mg,产率：72.4％)。lc-ms:454[m+h]
+
。
[1821]
步骤4：
[1822][1823]
在100ml单口瓶中加入5(100mg,0.220mmol),pd(oh)2/c(50mg),和甲醇(5ml),在氢气氛围下,室温反应16小时。抽滤,滤液浓缩得黄色油状物为目标产物(84mg,收率：84％)。lc-ms：456[m+h]
+
[1824]
步骤5：
[1825][1826]
在100ml的单口瓶中加入6(84mg,0.184mmol)，三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)，室温下反应16小时。旋干,将氨水(2ml)加入中间体的1,4-二氧六环(6ml)中，70℃下反应16小时。浓缩并通过高效液相制备得目标产物(5.0mg,产率：8.3％)。lc-ms:326[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,meod)δ8.68(s,1h),7.40(s,1h),3.43
–
3.37(m,1h),3.23
–
3.18(m,1h),3.01(t,j＝7.4hz,2h),2.93(s,6h),2.43(d,j＝12.7hz,2h),2.31(d,j＝11.7hz,2h),1.95(dd,j＝12.7,2.4hz,2h),1.85
–
1.80(m,3h),1.75(dd,j＝12.6,3.4hz,1h),1.04(t,j＝7.3hz,3h).
[1827]
实施例73 irak4激酶抑制剂的制备
[1828]
合成步骤如下：
[1829][1830]
步骤1：
[1831][1832]
在100ml单口瓶中，加入01(200mg,1.31mmol)，02(365mg,1.31mmol)和hatu(749mg,1.97mmol)，n,n-二异丙基乙胺(509mg,3.94mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，室温下反应16小时。反应液加入水稀释(20ml)，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得褐色固体为目标产物(311mg，收率57.5％)。lc-ms：413.2[m+h]
+
[1833]
步骤2：
[1834][1835]
在100ml单口瓶中加入03(311mg,0.754mmol)，氢氧化钠(90mg,2.26mmol)和乙醇(5ml)，80℃下反应16小时。旋干溶剂并用水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得黄色固体为目标产物(220mg，收率73.9％)。lc-ms：395.2[m+h]
+
[1836]
步骤3：
[1837][1838]
在100ml单口瓶中加入04(235mg,0.595mmol)，n-溴代琥珀酰亚胺(95mg,0.536mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，常温下反应16小时。加入水稀释(20ml)，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，通过反相柱纯化(乙腈/水＝70％)得黄色固体为目标产物(140mg，收率49.7％)。lc-ms：473.1/475.1[m+h]
+
[1839]
步骤4：
[1840][1841]
在100ml单口瓶中加入05(140mg,0.295mmol)，3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(93mg,0.443mmol),pd(dppf)cl2(10mg,0.0147mmol)和碳酸钾(122mg,0.887mmol)，二氧六环/水(5ml/1ml)。在氩气保护下于80℃下反应16小时。加入水稀释(20ml)，二氯甲烷萃取(20ml
×
3)，饱和食盐水洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，旋干，反相色谱柱(乙腈/水＝60％)
纯化得黄色固体为目标产物(121mg，收率86.1％)。lc-ms：477.3[m+h]
+
[1842]
步骤5：
[1843][1844]
在50ml单口瓶中加入06(51mg,0.107mmol)，钯碳(15mg)，甲醇(5ml)，氢气氛围下反应液于常温下反应2小时。抽滤，旋干，得黄色固体为目标产物(29mg，收率58.6％)。lc-ms：463.2[m+h]
+
[1845]
步骤6：
[1846][1847]
在100ml单口瓶中加入07(29mg,0.0625mmol)，三氟乙酸(1ml)，和二氯甲烷(5ml)，室温反应16小时。浓缩得黄色油状物粗品，再加入氨水(1ml)和二氧六环(5ml)，70℃反应2小时。浓缩，通过制备液相纯化得到白色固体为目标产物(4.35mg，收率20.9％)。lc-ms：333.3[m+h]+1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.12(s,0.72h),12.62(s,0.27h),11.49(s,0.25h),11.31(s,0.73h),8.58(s,0.28h),8.48(s,0.67h),8.10
–
7.99(m,2h),7.47(t,j＝7.8hz,1h),7.34(d,j＝7.7hz,1h),7.21
–
7.13(m,1h),4.07
–
3.94(m,2h),3.73
–
3.52(m,3h),2.44(s,3h),2.27
–
2.07(m,2h),2.00
–
1.87(m,2h).
[1848]
实施例74 irak4激酶抑制剂的酶学实验
[1849]
实验材料：irak-4kinase enzyme system购自promega(cat#v2621)。adp-glotm kinase assay购自promega(cat#v9101)。
[1850]
实验方法：使用irak-4kinase enzyme system与adp-glotm kinase assay试剂盒检测irak-4激酶活性。实验反应在384孔板(corning，cat#3570)中进行，总反应体系为20ul。反应体系主要包括1
×
激酶缓冲液，50μm dtt，15ng/ml irak-4，0.1mg/ml mbp和30μm atp。将目标产物用dmso连续稀释10个浓度点，通过1xkinase buffer将不同浓度的目标产物进行20倍稀释。转移1μl至实验测定板，在加入15ng/ml irak4及2.5
×
atp/substrate mix后实验反应开始，室温反应60分钟后，加入adp-glotm试剂终止反应并耗尽体系内剩余的atp。室温放置40分钟后，加入激酶检测试剂(kinase detectionreagent)，室温孵育30分
钟在envision读板机上读取luminescence信号值。
[1851]
数据分析：将luminescence信号值转换为百分抑制率。
[1852]
抑制率％＝1-(max-sample)/(max-min)*100。
[1853]“min”表示没有酶的对照孔luminescence信号值，“max”表示no inhibitor对照孔的luminescence信号值。“sample”表示加药各组的luminescence信号值。通过graphpadprism计算出化合物的ic50值。
[1854]
结果：根据以上实验方法，测得的化合物的ic50如下：
[1855]
表2各个化合物的ic50值
[1856]
[1857][1858]
实验例75银屑病模型试验
[1859]
为了考察本技术的化合物在咪喹莫特(imq)诱导的balb/c小鼠银屑病模型中的疗效，开展以下试验。
[1860]
本试验采用实施例42的制备的化合物t-42：
[1861]
实验方法：
[1862]
将6周龄的balb/c小鼠置于实验环境适应7天，根据体重将10只小鼠分为对照组(第1组)和给药组(第2组)，每组5只小鼠。在实验的1～7天，每日将5％imq乳膏涂于10只小鼠的背部皮肤(62.5mg/只)和左耳(20mg/只)，并对给药组小鼠腹腔注射t-42(50mg/kg)，每日2次。每天测量耳厚，并记录临床评分(包括红斑，鳞屑，厚度及total score)。
[1863]
评分标准为：无症状0分，轻微1分，中等2分，显著3分，非常显著4分。
[1864]
prj2-1010溶媒：5％dmso+30％peg400+65％h2o。
[1865]
实验结果
[1866]
对照组及给药组小鼠耳厚均值如图1所示。对照组小鼠左耳厚度在涂抹imq第1～7天显著增加；给药组(prj2-1010,50mg/kg,ip)小鼠左耳厚度显著低于对照组。
[1867]
对照组及给药组小鼠临床总体评分(包含红斑、鳞屑和厚度)均值如图2所示。第0-2天，imq尚未引发症状，因此，对照组与给药组小鼠背部皮肤评分处于相同水平；从第3天开始，给药组小鼠的评分明显低于对照组，具有统计学差异(第4～6天，p《0.001)。
[1868]
可见，与对照组相比，t-42对银屑病模型小鼠耳厚有明显抑制作用；给药组小鼠临床总体评分显著降低，症状明显轻于对照组。综上所述，t-42对imq诱导的银屑病模型小鼠有一定的治疗作用。
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最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。