三氟甲基噁二唑类化合物及其制备方法和应用、一种杀菌剂与流程

1.本发明涉及农药领域，具体涉及一种三氟甲基噁二唑类化合物及其制备方法和应用、一种杀菌剂。


背景技术：

2.很多文献中均报道过三氟甲基噁二唑类衍生物具有防除植物病原性微生物，，特别是真菌的效果，如wo2017/081309a1、wo2017/081310a1、wo2017/103219a1等现有技术中均涉及三氟甲基噁二唑类衍生物及它们在防除植物病原性生物中的用途。
3.在医药用途方面，如wo2013/008162a1描述了具有hdac4抑制活性的三氟甲基噁二唑衍生物及其在医药中的用途。
4.另外，巴斯夫于2020年公开发表的文章(doi 10.1002/ps.5874)中已经证明了以hdac为靶标的抑制剂对于锈病表现出较为优异的防效。由此说明hdac抑制剂未来可以被用作锈病防治的药剂来使用。
5.然而，由于现有杀菌剂靶标的抗性问题日益严重，我们急需开发新的杀菌剂靶标来缓解这一问题。


技术实现要素：

6.本发明的目的是为了克服现有杀菌剂靶标的抗性问题，提供一类新的三氟甲基噁二唑类化合物。
7.为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种三氟甲基噁二唑类化合物，该化合物具有式(i2)所示的结构：
[0008][0009]
其中，在式(i2)中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自组合a中的任意一种基团；r6为h或卤素；组合a由以下基团组成：h、卤素、c
1-10
的烷基、c
1-10
的烷氧基、由至少一个卤素取代的c
1-10
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-10
的烷氧基、c
1-10
的烷基-s(o)
2-、c
2-10
的炔基、由c
3-6
的环烷基取代的c
5-10
的炔基、由至少一个苯基取代的c
7-20
的烷氧基、硝基和吗啉基。
[0010]
本发明的第二方面提供一种制备前述第一方面所述的具有式(i2)所示结构的三氟甲基噁二唑类化合物的方法，该方法包括：将式(i2-1)所示结构的化合物与式(i2-2)所示结构的化合物进行接触反应，
[0011]
其中，式(i2-1)、式(i2)中的r1、r2、r3、r4、r5和r6对应相同，且与第一方面中所述的定义相同；
[0012][0013][0014]
本发明的第三方面提供第一方面中所述的三氟甲基噁二唑类化合物在防除植物病原性微生物中的应用。
[0015]
本发明的第四方面提供一种杀菌剂，该除菌剂中含有杀菌有效量的第一方面中所述的三氟甲基噁二唑类化合物中的至少一种，并且任选含有辅料。
[0016]
本发明提供的三氟甲基噁二唑类化合物在低剂量下就能够对包括大豆锈病、玉米锈病、黄瓜炭疽病、黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病、小麦褐锈病、蚕豆锈病中的至少一种植物病原性微生物具有优异的防效。
[0017]
并且，本发明提供的前述任意一方面中所述的三氟甲基噁二唑类化合物具有良好的作物安全性。
具体实施方式
[0018]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0019]
以下对本文中涉及的术语进行解释，在没有相反说明的情况下，以下术语解释对本文中的全部相同术语适应相同的解释。
[0020]c1-10
的烷基，表示碳原子总数为1-10的烷基，包括直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。针对“c
1-8
的烷基”、“c
1-6
的烷基”等具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
[0021]c1-10
的烷氧基，表示碳原子总数为1-10的烷氧基，包括直链烷氧基、支链烷氧基或者环烷氧基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的直链烷氧基、支链烷氧基或者环烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、环丙氧基、甲基环丙氧基、乙基环丙氧基、环戊氧基、甲基环戊氧基、环己氧基等。针对“c
1-8
的烷氧基”、“c
1-6
的烷氧基”等具有与此相似
的解释，所不同的是，碳原子数不同。
[0022]
由至少一个卤素取代的c
1-10
的烷基，表示碳原子总数为1-10的烷基，包括直链烷基、支链烷基和环烷基，并且该c
1-10
的烷基中的至少一个h由选自卤素的卤原子取代，例如该c
1-10
的烷基中的1、2、3、4、5或6个h由选自氟、氯、溴、碘中的任意一个或者多个卤原子取代，例如可以为三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
[0023]
由至少一个卤素取代的c
1-10
的烷氧基，表示碳原子总数为1-10的烷氧基，包括直链烷氧基、支链烷氧基和环烷氧基，并且该c
1-10
的烷氧基中的至少一个h由选自卤素的卤原子取代，例如该c
1-10
的烷氧基中的1、2、3、4、5或6个h由选自氟、氯、溴、碘中的任意一个或者多个卤原子取代，例如可以为三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
[0024]c1-10
的烷基-s(o)
2-，表示-s(o)
2-结构中的一端与c
1-10
的烷基连接，另一端与母核结构连接。
[0025]c2-10
的炔基，表示碳原子总数为2-10的炔基，并且其中至少含有一个炔基基团，该炔基基团可以直接与母核结构连接，也可以不直接与母核结构连接。
[0026]
由c
3-6
的环烷基取代的c
5-10
的炔基，表示碳原子总数为5-10的炔基，，并且其中至少含有一个炔基基团和至少一个c
3-6
的环烷基，该炔基基团可以直接与母核结构连接，也可以不直接与母核结构连接。
[0027]
由至少一个苯基取代的c
7-20
的烷氧基，表示碳原子总数为7-20的烷氧基，包括直链烷氧基、支链烷氧基和环烷氧基，并且该c
7-20
的烷氧基中的至少一个h由苯基取代。
[0028]
以下针对本发明的各方面进行展开说明。
[0029]
第一方面
[0030]
如前所述，本发明的第一方面提供了一种三氟甲基噁二唑类化合物，该化合物具有式(i2)所示的结构，
[0031]
其中，在式(i2)中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自组合a中的任意一种基团；r6为h或卤素；组合a由以下基团组成：h、卤素、c
1-10
的烷基、c
1-10
的烷氧基、由至少一个卤素取代的c
1-10
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-10
的烷氧基、c
1-10
的烷基-s(o)
2-、c
2-10
的炔基、由c
3-6
的环烷基取代的c
5-10
的炔基、由至少一个苯基取代的c
7-20
的烷氧基、硝基和吗啉基。
[0032]
根据优选的具体实施方式3-1，在式(i2)中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自组合a中的任意一种基团，r6为h、氟、氯、溴或碘；组合a由以下基团组成：h、氟、氯、溴、碘、c
1-8
的烷基、c
1-8
的烷氧基、由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷氧基、c
1-8
的烷基-s(o)
2-、c
2-8
的炔基、由c
3-5
的环烷基取代的c
5-8
的炔基、由至少一个苯基取代的c
7-16
的烷氧基、硝基和吗啉基。
[0033]
根据优选的具体实施方式3-2，在式(i2)中，r1、r2、r3、r4、r5中的任意1-3个基团各自独立地选自组合a中的任意一种基团，且r1、r2、r3、r4、r5中的剩余基团为h；r6为h、氟、氯、溴或碘。
[0034]
根据优选的具体实施方式3-3，在式(i2)中，r1、r2、r3、r4、r5中的任意1-3个基团各自独立地选自组合a中的任意一种基团，且r1、r2、r3、r4、r5中的剩余基团为h；r6为h或氯；组合a由以下基团组成：h、氟、氯、溴、碘、c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷氧基、由至少一个卤素取代的c
1-6
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-6
的烷氧基、c
1-6
的烷基-s(o)
2-、c
2-6
的炔基、由c
3-5
的环烷
基取代的c
5-8
的炔基、由至少一个苯基取代的c
7-16
的烷氧基、硝基和吗啉基。
[0035]
根据优选的具体实施方式3-4，在式(i2)中，r1、r2、r3、r4、r5中的任意1-3个基团各自独立地选自组合a中的除h以外的任意一种基团，且r1、r2、r3、r4、r5中的剩余基团为h；r6为h；组合a由以下基团组成：h、氟、氯、溴、碘、c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷氧基、由至少一个卤素取代的c
1-6
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-6
的烷氧基、c
1-6
的烷基-s(o)
2-、c
2-6
的炔基、由c
3-5
的环烷基取代的c
5-8
的炔基、由至少一个苯基取代的c
7-16
的烷氧基、硝基和吗啉基。
[0036]
根据优选的具体实施方式3-5，式(i2)所示的化合物选自化合物86至化合物170中的任意一种。
[0037]
根据优选的具体实施方式3-6，在式(i2)中，r1、r2、r3、r4、r5中的任意1-3个基团各自独立地选自组合a中的任意一种基团，且r1、r2、r3、r4、r5中的剩余基团为h；r6为氯；组合a由以下基团组成：h、氟、氯、溴、碘、c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷氧基、由至少一个卤素取代的c
1-6
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-6
的烷氧基、c
1-6
的烷基-s(o)
2-、c
2-6
的炔基、由c
3-5
的环烷基取代的c
5-8
的炔基、由至少一个苯基取代的c
7-16
的烷氧基、硝基和吗啉基。
[0038]
根据优选的具体实施方式3-7，式(i2)所示的化合物选自化合物171至化合物195中的任意一种。
[0039]
根据优选的具体实施方式3-8，式(i2)所示的化合物选自化合物86至化合物195中的任意一种。
[0040]
本发明对前述第一方面中所述的化合物的制备方法没有特别的限制，本领域技术人员可以根据结构式结合有机合成领域内的已知方法确定合适的反应路线。
[0041]
但是，为了获得纯度更高且收率更高的化合物，本发明优选采用第二方面中所述的方法获得该第一方面中所述的化合物。
[0042]
第二方面
[0043]
如前所述，本发明的第二方面提供了一种制备前述第三方面中所述的具有式(i2)所示结构的三氟甲基噁二唑类化合物的方法，该方法包括：
[0044]
将式(i2-1)所示结构的化合物与式(i2-2)所示结构的化合物进行接触反应，
[0045]
其中，式(i2-1)和式(i2)中的r1、r2、r3、r4、r5和r6的定义对应相同，且与第一方面中所述的定义相同；
[0046][0047]
本发明该方面中涉及的取代基的信息均与本发明第一方面中对应相同，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
[0048]
本发明对所述接触反应的具体条件没有特别的限制，本领域技术人员可以根据本领域的已知常规条件进行选择。
[0049]
示例性地，本发明提供以下路线所示的合成方法获得本发明前述第二方面所述的化合物：
[0050]
a：突烯目标合成路线：
[0051][0052]
具体地，如下：
[0053]
(1)在thf溶剂中，加入甲基三苯基溴化膦，冰浴下，加入叔丁醇钾，30min后加入各种取代的苯乙酮，随后移至室温，待反应结束后，加水猝灭反应，萃取后硅胶拌样，柱层析得突烯中间体；
[0054]
(2)在三氯甲烷溶剂中，向上步所得突烯中间体中依次加入nbs和对甲苯磺酸，，待反应完成后，加水猝灭反应，萃取干燥旋干后直接下一步；
[0055]
(3)在dmf溶剂中，向上步所得溴化中间体中加入邻苯二甲酰亚胺钾反应生成邻苯中间体，待反应完成后，加入大量水，析出固体，重结晶后，得邻苯中间体备用；
[0056]
(4)在乙醇溶剂中，向上步所得邻苯中间体中加入水合肼反应得胺中间体，待反应完成后，用硅藻土过滤杂质后，萃取干燥得胺中间体备用；
[0057]
(5)在二氯甲烷溶剂中，向上步所得胺中间体加入三乙胺和三氟甲基噁二唑苯基甲酰氯反应得突烯目标，待反应完成后，萃取后硅胶拌样，柱层析得突烯目标。
[0058]
b：二氯烯目标合成路线：
[0059][0060]
(1)以各种取代的苯乙酮为原料，在乙腈溶剂中，冰浴下，先后加入三苯基膦和三氯溴甲烷，30min后移至室温，待反应结束后，加水猝灭反应，萃取后硅胶拌样，柱层析得二氯烯中间体；
[0061]
(2)在三氯甲烷溶剂中，向上步所得二氯烯中间体中依次加入nbs和对甲苯磺酸，待反应完成后，加水猝灭反应，萃取干燥旋干后直接下一步；
[0062]
(3)在dmf溶剂中，向上步所得溴化中间体中加入邻苯二甲酰亚胺钾反应生成邻苯中间体，待反应完成后，加入大量水，析出固体，重结晶后，得邻苯中间体备用；
[0063]
(4)在乙醇溶剂中，向上步所得邻苯中间体中加入水合肼反应得胺中间体，待反应完成后，用硅藻土过滤杂质后，萃取干燥得胺中间体备用；
[0064]
(5)在二氯甲烷溶剂中，向上步所得胺中间体加入三乙胺和三氟甲基噁二唑苯基甲酰氯反应得二氯烯目标，待反应完成后，萃取后硅胶拌样，柱层析得二氯烯目标。
[0065]
第三方面
[0066]
如前所述，本发明的第三方面提供了前述第一方面中所述的三氟甲基噁二唑类化合物在防除植物病原性微生物中的应用。
[0067]
优选情况下，所述植物病原性微生物包括大豆锈病、玉米锈病、黄瓜炭疽病、黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病、小麦褐锈病、蚕豆锈病中的至少一种。
[0068]
第四方面
[0069]
如前所述，本发明的第四方面提供了一种杀菌剂，该除菌剂中含有杀菌有效量的前述第一方面中所述的三氟甲基噁二唑类化合物中的至少一种，并且任选含有辅料。
[0070]
优选地，该杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、母液和母粉中的至少一种。
[0071]
本发明提供的前述任意一方面中所述的三氟甲基噁二唑类化合物在低剂量下就能够对包括大豆锈病、玉米锈病、黄瓜炭疽病、黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病、小麦褐锈病、蚕豆锈病、水稻稻瘟病、小麦赤霉病、水稻纹枯病中的至少一种植物病原性微生物具有优异的防效。
[0072]
并且，本发明提供的前述任意一方面中所述的三氟甲基噁二唑类化合物具有良好的作物安全性。
[0073]
以下将通过实例对本发明进行详细描述。
[0074]
在没有特别说明的情况下，以下实例中涉及的室温或者常温均表示25
±
3℃。
[0075]
本发明仅对化合物86的合成方法进行了具体说明，其余化合物的合成路线参照化合物86的合成，仅仅是原料不同而已，本发明不再一一赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
[0076]
制备例1：化合物86的制备
[0077]
步骤1)：取三苯基甲基溴化膦(60mmol,1.5eq.)于250ml的茄形瓶中，加入超干100ml四氢呋喃，随后在冰浴下，加入叔丁醇钾(60mmol,1.5eq.)，溶液变黄，继续搅拌30min后加入邻氯苯乙酮(40mmol,1eq.)，加完后，移至室温继续反应2h，待tlc监测反应完全后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，水和饱和食盐水各洗3次，有机相用硅胶拌样，用石油醚做洗脱剂，柱层析即得突烯中间体。
[0078]
步骤2)：取上步所得突烯中间体(30mmol,1eq.)于250ml茄形瓶中，加入60ml三氯甲烷，再加入nbs(33mmol,1.1eq.)，最后加入对甲苯磺酸(9mmol,0.3eq.)，回流反应1.5h，用tlc和高锰酸钾溶液来监测反应完成后，加水用二氯甲烷萃取，干燥后，脱溶即得溴化中间体。
[0079]
步骤3)：取上步所得溴化中间体(30mmol,1eq.)于250ml茄形瓶中，加入dmf溶剂，随后加入邻苯二甲酰亚胺钾，待反应完成后，加入大量水，析出固体，重结晶后，得邻苯中间体。
[0080]
步骤4)：取上步所得中间体(20mmol,1eq.)于250ml茄形瓶中，加入100ml乙醇溶剂，最后加入水合肼(40mmol,2eq.)，80℃反应2h左右，待出现大量白色絮状物后，用tlc监测反应完全，冷却至室温后，加入2n盐酸溶液20ml，继续回流30min后，停止加热，待冷却至室温后，用硅藻土滤去絮状物，并用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，加水，用乙酸乙酯萃取，再用水和饱和食盐水洗3次，最后干燥，旋干后即得胺中间体.
[0081]
步骤5)：在50ml茄形瓶中加入三氟甲基噁二唑羧酸(2mmol,1eq.)，随后加入10ml的dmf，再依次加入三乙胺(10mmol,5eq.)和hatu(4mmol,2eq.)，最后加入胺中间体(2.4mmol,1.2eq.)，反应2h左右，tlc监测反应完全后，加水用乙酸乙酯萃取，并用水和饱和食盐水分别洗3次，有机相干燥后用硅胶拌样，柱层析即得目标化合物86。
[0082]
表1中列举了本发明部分化合物的表征数据。表1中的收率均以获得该化合物的最后一步化学反应中主要原料为基准计算获得。
[0083]
表1
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089][0090]
测试例1
[0091]
酶活性测试
[0092]
用于测定目标化合物对组蛋白去乙酰化酶(hdac)的抑制活性。
[0093]
测试方法：
[0094]
配置的储液如下：20mm tris-hcl缓冲液(ph 8.0，50mm nacl，0.001％pluronic f127)，10mg/ml trypsin溶液，10mm荧光底物溶液。抑制剂储液用dmso配制，加入体系时不超过1％。
[0095]
hdac测活反应体系：20mm tris-hcl缓冲液(ph8.0，50mm nacl，0.001％pluronic f127)，0.2mg/ml trypsin，10nm hdac，反应体系为0.2ml，体系稳定后加入荧光底物(10nm)启动反应，并监测370nm光激发时495nm光发射的变化速度。
[0096]
动力学数据均用sigma plot software 9.0拟合得到。
[0097]
测试结果见表2。
[0098]
表2
[0099][0100]
酶活性测试结果显示，本发明提供的化合物对组蛋白去乙酰化酶具有优异的抑制活性。
[0101]
测试例2
[0102]
杀菌活性测试
[0103]
用于测定对照药剂、目标化合物的杀菌活性。
[0104]
玉米锈病(puccinia sorghi)
[0105]
选择两叶期长势一致的盆栽玉米苗，用油性记号笔写上标签编号并插入钵内，按顺序排放，供试验用。喷雾处理后将试材在通风橱或温室中阴干24h后接种，取锈病孢子成熟的玉米叶片，加入含有表面活性剂的水中，用毛笔洗下孢子，经双层纱布过滤后制成孢子悬浮液(2
×
106～5
×
106个/ml)，用接种喷雾器(压力0.1mpa)在玉米苗上均匀喷雾接种。将接种好的盆栽玉米苗置于保湿箱或人工气候室培养，保持相对湿度100％，温度为15-20℃，24h后置于光照强度大于2000lx的培养箱或温室高湿培养，7天左右根据空白对照发病情况分级调查，测试和调查方法参照康卓、顾宝根编写的《农药生物活性测试标准操作规范》杀菌剂卷中的sop-sc-1119玉米锈病盆栽法，以病情指数计算防治效果。
[0106]
大豆锈病(phakopsora pachyrhizi)
[0107]
选择第一对真叶完全展开并且长势一致的大豆盆栽苗，用油性记号笔写上标签编号并插入钵内，按顺序排放，供试验用。喷雾处理后将试材在通风橱或温室中阴干24h后接种，剪取长满锈病孢子堆的大豆叶片，加入含有表面活性剂的水中，用毛笔洗下孢子，经双层纱布过滤后制成孢子悬浮液(2
×
106～5
×
106个/ml)，用接种喷雾器(压力0.1mpa)在大豆苗上均匀喷雾接种。将接种好的盆栽大豆苗置于保湿箱或人工气候室培养，保持相对湿度100％，温度为15-20℃，24h后置于光照强度大于2000lx的培养箱或温室高湿培养，7天左右根据空白对照发病情况分级调查，测试和调查方法参照康卓、顾宝根编写的《农药生物活性测试标准操作规范》杀菌剂卷中的sop-sc-1120大豆锈病盆栽法，以病情指数计算防治效果。
[0108]
防治效果％＝(空白对照的病情指数-药剂处理的病情指数)/空白对照的病情指数
×
100％
[0109]
防效评级列于表3中。
[0110]
表3
[0111]
[0112]
[0113][0114]
表3中，80％≦a≦100％；70％≦b《80％
[0115]
杀菌盆栽活体活性测试结果显示，本发明提供的化合物对玉米锈病及大豆锈病在所测试的浓度下，多数化合物的防效与目前主流用于防治锈病的商品化苯并烯氟菌唑基本相当，具有进一步开发的潜力。
[0116]
本文详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。