一种长效肝炎病毒进入抑制剂的制作方法

本发明涉及一种长效肝炎病毒进入抑制剂及其用途。

背景技术：

1、病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分病人可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些病人可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

2、病毒性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作hav、hbv、hcv、hdv、hev，除乙型肝炎病毒为dna病毒外，其余均为rna病毒。

3、甲型肝炎病毒(hav)为小rna病毒科嗜肝病毒属。人类感染hav后，大多表现为亚临床或隐性感染，仅少数人表现为急性甲型肝炎。一般可完全恢复，不转为慢性肝炎，亦无慢性携带者。

4、乙型肝炎病毒(hbv)是引起乙型肝炎的病原体，属嗜肝dna病毒科，该科病毒包含正嗜肝dna病毒属和禽嗜肝dna病毒属两个属，引起人体感染的是正嗜肝dna病毒属。hbv感染是全球性的公共卫生问题，随着基因工程疫苗的生产和投入，乙肝疫苗的普及率逐年上升，感染率呈下降趋势。全球大约有20亿的hbv感染患者，其中有3.8亿感染患者属于慢性感染，病毒会藏匿于组织和器官中而无法被免疫系统和药物彻底清除。

5、丙型肝炎病毒(hcv)，主要通过血液、性生活、母婴垂直传播。但是非常遗憾的是医学界尚未研制出有效预防丙肝的疫苗。因为丙肝病毒是rna病毒，极易变异，研制疫苗的难度很大，因为除了人和黑猩猩以外，其他动物都不会患上丙肝，因此疫苗研制难以找到动物模型，但新一代的口服直接抗病毒药物让丙肝实现了治愈。

6、hdv为一有缺陷的单股负链rna病毒，必需依赖hbv等嗜肝dna病毒为其提供外壳，才能进行复制。hdv存在于hbsag阳性的hdv感染者的肝细胞核内和血清中。主要在肝细胞内复制。hdv易发生变异。人感染hdv后可明显抑制hbv-dna的合成，hdag出现与血清中hbv-dna减少相一致，随着hdag转阴和抗-hd出现，hbv-dna又恢复到原水平。主要通过输血和血制品传播，与乙型肝炎的传播方式相似，hdv感染大多见于hbv感染者，也可见散发性hdv感染者。hdv与hbv重叠感染后，可促使肝损害加重，并易发展为慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎。

7、研究人员发现，肝细胞表面一种叫做肝脏胆汁酸转运体(ntcp，牛磺胆酸钠共转运多肽)的蛋白能够与hbv包膜蛋白的关键受体结合域发生特异性相互作用，正是hbv感染宿主细胞所需的受体。因此，阻断ntcp，就有希望治愈乙肝。

8、bulevirtide是一个含47个氨基酸的靶向ntcp的药物，由于bulevirtide在体内半衰期短，患者需每天并长期用药，患者顺应性差，临床费用高。本发明的目的就是为患者提供长效的肝炎病毒进入抑制剂，减少给药频率，降低患者费用。

技术实现思路

1、本发明提供了一种长效肝炎病毒进入抑制剂及其用途。

2、为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构i所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

3、aa1-gly-thr-asn-leu-ser-val-pro-asn-pro-leu-gly-phe-phe-pro-

4、asp-his-gln-leu-asp-pro-ala-phe-gly-ala-asn-ser-asn-asn-pro-

5、asp-trp-asp-phe-asn-pro-asn-aa2(r)-asp-his-trp-pro-glu-ala-

6、asn-aa3-val-gly-aa4

7、结构i

8、结构i中的aa1为ac，或为h；

9、结构i中的aa2为lys，或为dap，或为dab，或为orn，或为dah，或为dao；

10、结构i中的aa3为arg，或为lys，或为gln，或为glu，或为cit；

11、结构i中的aa4为nh2，或为oh；

12、结构i中的r为ho2c(ch2)n1co-(aa5)n2-(pegn3(ch2)n4co)n5-，或为ho2c(ch2)n1co-(aa5)n2-(aa6)n6-；

13、其中：n1为10至20的整数；

14、n2为1至5的整数；

15、n3为1至30的整数；

16、n4为1至5的整数；

17、n5为0，或1至5的整数；

18、n6为0，或1至10的整数；

19、aa5为γglu，或为εlys，或为β-ala，或为γ-氨基丁酸，或为5-ava。

20、aa6为ala，或为leu，或为ser，或为thr，或为tyr，或为gln，或为lys，或为dao，或为dah，或为orn，或为dab，或为dap，或为glu，或为asp，或为ada，或为apm，或为asu。

21、本发明所述的长效肝炎病毒进入抑制剂，包含所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

22、本发明还提供了包括根据本发明化合物的药物组合物，以及提供了本发明化合物的药物组合物用于制备治疗疾病的药物用途。

23、进一步地，所述药物组合物用于慢性乙肝和丁肝的治疗。

24、本发明所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本发明的实施例中体会。

25、除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。

26、本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不停的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。

27、结构式i的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法。另外，结构式i的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。

28、本发明所述化合物包含但不限于，结构式i所示化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、络合物、螯合物、非共价的复合物、基于上述物质基础上的药物前体和上述这些形式的任意混合物。