一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途的制作方法

本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明涉及一类tyk2激酶抑制剂及其制 备和用途。

背景技术：

1、jak激酶(janus kinase)隶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导由细胞因子引 起的jak-stat通路激活并将信号传导入细胞核，启动相关基因的转录表达。jak激 酶家族包含jak1激酶、jak2激酶、jak3激酶和tyk2激酶，它们通过形成同源二聚 体、异源二聚体或多聚体来发挥其信号传导功能。jak激酶通过jak-stat信号通路 的激活实现对细胞增殖、分化、凋亡及免疫反应等重要事件的调控。其中tyk2激酶 对i型干扰素以及白介素il-6、il-10、il-12、il-13、il-23等细胞因子的信号转导至关 重要。jak激酶是由n端ferm结构域，sh2样结构域，所谓的假激酶结构域(jak同 源性2，jh2)和具有催化活性的信号ptk结构域(jh1)等多结构域组成的蛋白。其 中，jh2结构域的功能和调节作用被广泛研究，jh2结构域非常类似于真核蛋白激酶， 但显示出与活性激酶不同的模式，包括缺乏催化天冬氨酸，在所有jak激酶的jh2结 构域中均被天冬酰胺取代，从而将其归类为“假激酶”结构域。jh2结构域对jak激酶功 能具有关键的调控功能，在未激活状态下，jh2结构域表现出对jh1激酶催化活性的抑 制作用；当细胞因子与其受体结合激活jak-stat信号通路时，jh2表现出对jh1催化 活性的促进效应。

2、此外jak-stat通路在许多癌症中都被持续性激活，这导致了在血液学和实体瘤中使用jak抑制剂的多项试验的启动，包括多种激酶抑制剂联合使用的试验。

3、近年来，在炎症与自身免疫药物研发方面，靶向细胞因子的抗体或生物制剂不断涌现，且表现出了优异的临床表现。tofacitinib是第一个开发用于治疗自身免疫性疾 病的jak抑制剂，于2012年批准用于类风湿性关节炎的治疗，其表现出对jak3、jak1 的高度抑制以及较小程度的jak2抑制。由于包括促红细胞生成素在内的造血生长因 子通过jak2来传导信号，因此，在接受第一代泛jak激酶抑制剂治疗的患者中，常见 到中性粒细胞减少和贫血等不良反应，尤其是在较高剂量的tofatinib时，因此限制了 其在类风湿性关节炎及其他免疫疾病的临床试验剂量选择。因此，在开发新一代jak 抑制剂的时候，人们更加关注jak家族成员之间的特异性、高选择性。依据jak家族 各成员在细胞因子相关通路中的生物学作用，选择性抑制某一成员可进一步提高治疗 安全窗，避免泛jak激酶抑制剂所带来的不良反应。然而，由于jak激酶jh1催化活性 区的高度保守性，使得开发高选择性的jak1、jak3或tyk2抑制剂是非常具有挑战的。 研究发现tyk2与多种炎症性疾病的发生如炎症性肠炎，银屑病，皮炎和类风湿关节 炎等密切相关，tyk2缺失突变可抑制il-12和il-23通路相关的自身免疫性疾病和炎症 的发生。因此高选择性地抑制tyk2激酶活性有望成为更安全、更有效的治疗手段。 综上所述，本领域尚缺乏新型的tyk2激酶抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类新型tyk2激酶抑制剂。本发明通过靶向tyk2假性激酶区jh2实现了针对于其他jak成员更高的选择性，使得其作用疗效更加精准，极大地 改善了药物相关的副反应。

2、本发明的第一方面，提供了一类如下式i所示的化合物：

3、

4、其中，

5、a环选自下组：苯环，具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基，具有1-3 个选自n、s和o的杂原子的4-15元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；所述苯环、 杂芳基、杂环基可被独立地选自下组的一个或多个取代基团取代：卤素、h、c1-c3烷 基、c1-c3烷氧基、卤代的c1-c3烷基、卤代的c1-c3烷氧基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、-cn、 nhr6、nr6r7、酰胺基、so2r8、sor8；

6、b环选自下组：

7、r1选自下组：nhr5，r5为c1-c3的烷基，或氘代c1-c3的烷基；

8、r2选自下组：h，苯基，c3-c8环烷基，1-3个选自n、s和o的杂原子的3-10元杂环 基，1-3个选自n、s和o的杂原子的5-14元杂芳基；所述苯环、环烷基、杂芳基、杂环 基可被独立地选自下组的一个或多个取代基团取代：卤素，c1-c3烷基，c1-c3烷氧基， (ch2)noh，卤代的c1-c3烷基，卤代的c1-c3烷氧基，氧代(＝o)，硫代(＝s)，-cn，nhr6， nr6r7，酰胺基，c3-c6的环烷基，氟代的c3-c6的环烷基，1-3个选自n、s和o的杂原 子的3-6元杂环基；

9、r6，r7各自独立地选自c1-c3的烷基，cor8，so2r8；

10、r8选自c1-c3的烷基，c3-c6的环烷基，氟代的c3-c6的环烷基；

11、r3，r3’各自独立选自下组：h、c1-c3烷基、卤代的c1-c3烷基、环丙基、卤代的环 丙基、氘代c1-c3烷基；

12、n为0，1，2，3；

13、为基团的连接位点；

14、附加条件是，式i化合物为化学上稳定的结构。

15、在另一优选例中，所述的r1为nhch3。

16、在另一优选例中，所述的化合物具有如下式ii、式iii、式iv所示的结构：

17、

18、在另一优选例中，所述的式i化合物具有式ii-a、iii-a或式iv-a所示的结构：

19、

20、在另一优选例中，所述的a环选自取代或未取代的选自下组的基团：苯环、吡啶环、其中，所述 取代的定义如本发明第一方面中所述。

21、在另一优选例中，所述的具有如下式所示的结构：

22、其中，r2选自下组：取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的3- 8元杂环基、取代或未取代的5-6元杂芳基；所述取代的定义如本发明第一方面中所述。

23、在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：

24、

25、

26、

27、

28、

29、

30、

31、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含(1)如本发明第 一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶 剂化物；(2)药学上可接受的载体。

32、在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒 剂。

33、在另一优选例中，所述的疾病选自下组：所述的疾病选自下组：自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性疾病、癌症、心血管疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、 或器官移植。

34、本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或 互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本发明第二方面所述的药 物组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗疾病或疾病状况的药物组合物。所述疾病状况包括但不限于tyk2激酶功能障碍有关的状况。

35、在另一优选例中，所述的疾病选自下组：自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性疾病、癌症、心血管疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植。所述自身 免疫性疾病或炎性疾病包括但不限于炎症性肠炎病、类风湿关节炎、骨关节炎、类风 湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维 化病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、 自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯丘病、自身免疫性血小板减少症、 交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、原发性胆汁性 胆管炎(pbc)、慢性侵袭性肝炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、膜性 肾小球病、系统性红斑狼疮、牛皮鲜性关节炎、干燥综合征、莱特综合征、孟德尔疾 病、结节性多动脉炎、多发性硬化症、大疱性类天疱疮、炎症类皮肤疾病(包括但不 限于银屑病、特应性皮炎等)、基于0-细胞或t-细胞的自身免疫性疾病(包括但不限 于科根综合征、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性脱发)、过敏反应、、 移植排斥等。所述肠炎病包括但不限于炎症性肠病(ibd)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、嗜酸性粒细胞胃肠炎。所述的代谢性疾病包括(但并不限 于)：2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病并发症(如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、肝 纤维化、胰岛素抵抗、肥胖)。所述的骨髓增殖性疾病包括(但并不限于)：自发性血小 板增多(et)、特发性骨髓纤维化(imf)、慢性髓性白血病(cml)、原发性骨髓纤维化、 慢性嗜中性粒细胞白血病(cnl)或真心红细胞增多症(pv)。所述的癌症疾病包括但不 限于tyk2及其信号通路异常引起的癌症的治疗，包括急性淋巴细胞白血病(all)、 (t细胞急性淋巴细胞白血病(t-all)、b细胞急性淋巴细胞白血病(b-all))、 急性髓细胞性白血病(aml)、非典型慢性粒细胞性白血病(cml)、骨髓增生性肿 瘤(mpn)、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、卵槽癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤、鳞 状宫颈癌、子宫癌、直肠癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、鼻咽癌和胰腺癌等。本发明中的化合物可单独使用，或者与化疗药物、靶向药物及免疫疗 法联合使用。

36、在另一优选例中，所述的药物组合物与第二治疗组分联合使用，且所述的第二治疗 组分包括(但并不限于)：5-氟尿嘧啶、阿瓦斯丁tm(avastin，bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、卡 培他滨(capecitabine)、碳铂(carboplatin)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)、地高辛(digoxin)、enzastaurin、埃罗替尼(erlotinib)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、金雀异黄素 (genistein)、伊马替尼(imatinib)、依立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度 胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、马妥珠单抗(matuzumab)、 奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕尼单抗(panitumumab)、peg化的粒细胞 集落刺激因子(pegfilgrastin)、peg化的a-干扰素(peglated alfa-interferon)、培美曲塞 (pemetrexed)、e、沙铂(satraplatin)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sutent， sunitinib)、舒林酸(sulindac)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temodar、temozomolomide)、 驮瑞塞尔(torisel)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗 (trastuzumab)、丙戊酸(valproic acid)、长春氟宁(vinflunine)、volociximab、vorinostat、 索拉非尼(sorafenib)、安贝生坦(ambrisentan)、cd40和/或cd154特异性抗体、融合 蛋白、nf-kb抑制剂、非甾体抗炎药、β-激动剂如沙美特罗等、凝血因子fxa抑制剂(如 利伐沙班等)、抗-tnf抗体、前列腺素药物或孟鲁司特(montelukast)。

37、本发明的第四方面，提供了一类tyk2抑制剂，所述抑制剂包含本发明第一方面所述 的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

38、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇 幅，在此不再一一累述。