N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途与流程

本发明涉及药物合成领域。更具体而言，主要涉及n-取代含氟哌啶衍生物制备方法和用途，该类化合物可用作抗真菌药物。

背景技术：

1、近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，器官移植手术、放射质量的普遍开展以及一些免疫缺陷性疾病(例如艾滋病)的流行，由诸如白念珠菌、隐球菌和曲霉菌等机会性病原体引起的深部真菌感染发病率大幅上升。深部真菌感染现在在临床上已经成为主要的传染性疾病之一，严重威胁患者的生命健康。目前市场上可用于治疗深部真菌感染的抗真菌药物相对较少，但这些药物仅对一小部分真菌具有抑制作用，同时还存在日趋严重的真菌耐药性问题。因此，开发广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物一直是药物化学家关注的热点。

2、目前临床上使用较多的抗深部真菌药物主要是三氮唑类药物，代表性药物有氟康唑(gb2099818)、伊曲康唑(us4267179)、伏立康唑(ep440372)和泊沙康唑(wo9517407)等。这类药物的作用机制是通过抑制真菌麦角甾醇生物合成过程中的羊毛甾醇-14α-去甲基化酶(cyp51)，致使羊毛甾醇蓄积，从而破坏真菌细胞膜，发挥抑菌作用。然而，氟康唑抗菌谱窄并且出现越来越严重的真菌耐药性问题。即使伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑抗菌谱有所扩大，但这些药物的代谢和理化特性不太理想，导致生物利用度低。因此，寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物具有重要的研究价值和现实意义。

3、哌啶是药物分子非常重要的一类杂环化合物，已广泛存在于许多上市药物和在研药物的骨架中。因此，开发哌啶衍生物以及其制备方法能够为寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物提供更多的选择。

技术实现思路

1、针对三氮唑类药物的抗菌活性、耐药性、代谢和理化特性方面的问题，本发明基于含氟哌啶衍生物与三氮唑类药物骨架通过n-烷基化，提供一系列n-取代含氟哌啶衍生物制备方法及其在抗真菌方面的应用。

2、本发明的目的之一在于提供了一种式(ⅰ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中，r选自h、f、c1-c6烷基、c2-c6烯基或苄基，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基或苄基任选地被卤素取代；

5、x、y独立选自h或f；

6、r1选自f或被f取代的c1-c6烷基或c2-c6烯基；

7、n选自0、1、2、3、4、5或6。

8、在一些实施方案中，当n选自0时，x、y至少一个选自f。

9、本发明的目的之一在于提供了一种式(ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，

10、

11、其中，r选自h、f、c1-c6烷基、c2-c6烯基或苄基，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基或苄基任选地被卤素取代；

12、表示单键或双键；

13、r1选自f或被f取代的c1-c6烷基或c2-c6烯基；

14、n选自1、2、3、4、5或6。

15、在一些实施方案中，r选自h、f、c1-c6烷基或c2-c6烯基，所述c1-c6烷基或c2-c6烯基任选地被取代卤素取代。

16、在一些实施方案中，r1选自f或被f取代的c1-c6烷基。

17、在一些实施方案中，r1选自f或cf3。

18、在一些实施方案中，n选自1、2、3、4、5或6。

19、在一些实施方案中，n选自1、2、3或4。

20、在一些实施方案中，所述式(ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(ⅱ-1)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，

21、

22、其中，r1、r、n如上文的定义。

23、在一些实施方案中，所述式(ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(ⅱ-2)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，

24、

25、其中，r1、r、n如上文的定义。

26、在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐中任意一种；优选的，所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸形成的盐中任意一种。

27、在一些实施方案中，式(ⅰ)或式(ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，

28、

29、进一步，本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物包含式(ⅰ)或式(ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

30、进一步，本发明还提供一种式(ⅰ)或式(ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在治疗真菌感染性疾病的药物中的用途。

31、本发明的另一目的在于，提供一种式(ⅰ)或式(ⅱ)所示化合物或立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法如下：

32、或者

33、或者

34、或者

35、

36、其中，r1、r、x、y、n如上文的定义。

37、在一些实施方案中，所述的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钾中任意一种；所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)，三乙烯二胺(dabco),吡啶或取代吡啶中的任意一种或多种；所述的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜或n，n-二甲基甲酰胺中任意一种；所述添加剂选自碘化钾或者碘化锂。

38、本发明提供了n-取代含氟哌啶衍生物作为抗真菌药物，比现有药物具有更强的抗真菌活性的同时，氟原子的引入使得通式(ⅰ)或式(ⅱ)所示化合物具有更好的细胞或皮肤穿透性，能够对深部真菌感染性疾病有更好的治疗效果。由于氟原子自身的独特性，引入氟原子后可以提高药物的代谢稳定性，提升药物的脂溶性，增加药物对细胞膜的穿透力，调节相关官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合度。

39、术语定义和说明

40、除非另有说明，本发明中所用的术语具有下列含义，本发明中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

41、术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以是重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。

42、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(ch2ch2f、ch2ch2cl等)、多取代的(chfch2f、ch2chf2、chfch2cl、ch2chcl2等)或完全被取代的(cf2cf3、cf2ccl3、ccl2ccl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

43、术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“c1-c6烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基等。

44、术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“c2-c6烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，进一步优选“c2-c4烯基”，更进一步优选c2或c3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、异丙烯基等。

45、术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。

46、术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。

47、术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

48、词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

49、本技术的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

50、给予本技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

51、本技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。

52、本技术的药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。

53、可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。

54、本技术的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。

55、本文所述的通式ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。

56、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

57、本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。