一种四氢氧杂蒽酮的合成方法

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种四氢氧杂蒽酮的合成方法。


背景技术：

2.四氢氧杂蒽酮化合物在生物医药领域的应用十分广泛，例如根据其抗菌活性可应用于新型药物开发，在抗癌细胞以及疟疾领域也有重要的应用价值。因此，研究此类化合物的高效合成方法具有重要的意义。传统的合成方法如fries重排和过渡金属催化分子内串联反应等策略能够构建一些简单的四氢氧杂蒽酮骨架(a)roberts,j.c.chem.rev.1961,61,591-605.(b)oldenberg,t.b.p.；wilkes,h.；horsfield,b.；van duin,a.c.t.；stoddart,d.；willhelms,a.org.geochem.2002,33,595-609.(c)vieira,l.m.m.；kijjoa,a curr.med.chem.2005,12,2413-2446.(d)el-seedi,h.r.；el-ghorab,d.m.h.；el-barbary,m.a.；zayed,m.f.；goransson,u.；larsson,s.；verpoorte,r.curr.med.chem.2009,16,2581-2626.但这些方法通常在底物的预功能化、金属物种的化学计量和苛刻的反应条件方面存在一些缺点。近年来，通过氧杂michael加成和dieckmann缩合的策略已被证明是在全合成领域合成四氢氧杂蒽酮骨架最具吸引力的策略，因为此方法能够以简单易得的起始原料和温和的反应条件形成四氢氧杂蒽酮三元环骨架：lesch,b.；s.angew.chem.int.ed.2004,43,115-118.然而，这类方法需要多步反应，且反应过程中容易引起异构化。因此，发展更加符合步骤经济性、高选择性的途径合成四氢氧杂蒽酮化合物有着重要意义。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种四氢氧杂蒽酮的合成方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，本发明以碘叶立德、水杨醛为反应原料，在溶剂的存在下，加入催化剂和碱，在温和的反应条件下高效合成四氢氧杂蒽酮化合物，操作简单，底物范围广，这种转变为四氢氧杂蒽酮类化合物三元环骨架的构建提供了近一步的原子经济的方法。
4.为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
5.一种四氢氧杂蒽酮的合成方法，向溶剂中加入如式ⅰ所示的碘叶立德和如式ⅱ所示的水杨醛，以及催化剂和碱，然后进行环化反应后分离提纯，即得到如式ⅲ所示的四氢氧杂蒽酮化合物；
[0006][0007]
其中，r选自甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氟、氯、溴及苯基中的一种。
[0008]
进一步地，所述的碘叶立德和水杨醛的摩尔比为1.5:1。
[0009]
进一步地，所述的碘叶立德、催化剂和碱的摩尔比为60:1:80。
[0010]
进一步地，所述的反应具体为：80℃下搅拌12h。
[0011]
进一步地，所述的催化剂为[ru(p-cymene)cl2]2、[cp*rhcl2]2、cp*cocoi2、pd(oac)2和cu(oac)2中的任意一种。
[0012]
进一步地，所述的碱为koac、lioac、kh2po4和naoac中的任意一种。
[0013]
进一步地，所述的溶剂为dce、dmf、tfe、thf、toluene和hfip中的任意一种。
[0014]
进一步地，向溶剂中加入碘叶立德和水杨醛以及催化剂和碱后，碘叶立德在溶剂中的浓度为0.15摩尔/升。
[0015]
本发明具有以下有益的技术效果：
[0016]
本发明以碘叶立德、水杨醛为反应原料，在溶剂的存在下，加入催化剂和碱，在温和的反应条件下高效合成四氢氧杂蒽酮化合物，与现有技术相比，本发明在金属催化剂条件下将醛基碳氢键直接插入卡宾体，随后发生亲核加成成环的方式设计巧妙，路线简洁高效，底物适用性广，可一步合成四氢氧杂蒽酮类化合物三元环骨架，极大地缩短了合成路线，为四氢氧杂蒽酮的合成提供了可靠的方法。
附图说明
[0017]
图1为实施例1所制备的产物的1h nmr谱图；
[0018]
图2为实施例1所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0019]
图3为实施例2所制备的产物的1h nmr谱图；
[0020]
图4为实施例2所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0021]
图5为实施例3所制备的产物的1h nmr谱图；
[0022]
图6为实施例3所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0023]
图7为实施例4所制备的产物的1h nmr谱图；
[0024]
图8为实施例4所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0025]
图9为实施例5所制备的产物的1h nmr谱图；
[0026]
图10为实施例5所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0027]
图11为实施例6所制备的产物的1h nmr谱图；
[0028]
图12为实施例6所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0029]
图13为实施例7所制备的产物的1h nmr谱图；
[0030]
图14为实施例7所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0031]
图15为实施例8所制备的产物的1h nmr谱图；
[0032]
图16为实施例8所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0033]
图17为实施例9所制备的产物的1h nmr谱图；
[0034]
图18为实施例9所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0035]
图19为实施例10所制备的产物的1h nmr谱图；
[0036]
图20为实施例10所制备的产物的
13
c nmr谱图；
[0037]
图21为实施例11所制备的产物的1h nmr谱图；
[0038]
图22为实施例11所制备的产物的
13
c nmr谱图。
具体实施方式
[0039]
下面对本发明的实施方式做进一步详细描述：
[0040]
一种四氢氧杂蒽酮化合物的合成方法，向溶剂中加入如式ⅰ所示的碘叶立德和如式ⅱ所示的水杨醛以及催化剂和碱，所述的碘叶立德和水杨醛的摩尔比为1.5:1，且碘叶立德、催化剂和碱的摩尔比为60:1:80，碘叶立德在溶剂中的浓度为0.15摩尔/升，然后在80℃下搅拌12h，后分离提纯即得到如式ⅲ所示的四氢氧杂蒽酮化合物。
[0041][0042]
其中，r选自甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氟、氯、溴及苯基。催化剂为[ru(p-cymene)cl2]2，[cp*rhcl2]2，cp*cocoi2，pd(oac)2，cu(oac)2中的任意一种。碱为koac、lioac、kh2po4、和naoac中的任意一种。溶剂为dce、dmf、tfe、thf、toluene和hfip中的任意一种。
[0043]
下面结合实施例对本发明做进一步详细描述：
[0044]
实施例1
[0045]
6-chloro-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0046]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol4-氯-2-羟基苯甲醛溶于盛有1mlhfip的反应器中，以0.025mmol[ru(p-cymene)cl2]2为催化剂，0.2mmollioac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到16.6mg淡黄色固体，产率为67％，所得产品结构式如下：
[0047][0048]
如图1和图2所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.2hz 1h),7.51(s,1h),7.35(d,j＝8.2hz,1h),3.07(t,j＝5.98hz,2h),2.64(t,j＝6.1hz,2h),2.32(t,j＝6.1hz,2h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.5,171.3,154.5,130.8,125.1,122.4,122.2,116.3,111.8,37.7,23.8,22.4.
[0049]
实施例2
[0050]
7-methoxy-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0051]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol5-甲氧基-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml hfip的反应器中，以0.025mmol[ru(p-cymene)cl2]2为催化剂，0.2mmolnaoac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到15.4mg白色固体，产率为62.9％，所得产品结构式如下：
[0052][0053]
如图3和图4所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝2.4,1h),7.39(d,j＝9.0hz,1h),6.93(dd,j1＝j2＝9.0hz,1h),3.91(s,3h),3.06(t,j＝6.3hz,2h),2.64
(t,j＝6.5hz,2h),2.33-2.28(m,2h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)195.0,171.4,157.2,149.3,124.3,116.7,113.9,111.6,103.8,56.0,37.8,23.9,22.5.
[0054]
实施例3
[0055]
7-fluoro-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0056]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol5-氟-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml hfip的反应器中，以0.025mmol[ru(p-cymene)cl2]2为催化剂，0.2mmolkh2po4为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到14mg白色固体，产率为60.3％，所得产品结构式如下：
[0057][0058]
如图5和图6所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(dd,j1＝j2＝9.0hz,1h),7.43(dd,j1＝j2＝9.0hz,1h),7.08-7.03(m,1h),3.08(t,j＝6.3hz,2h),2.65(t,j＝6.5hz,2h),2.35-2.29(m,2h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.4,172.3,161.4,159.0,150.7,124.7,124.6,116.7,116.6,112.4,112.6,111.8,111.7,107.9,107.6,37.7,23.9,22.4.
[0059]
实施例4
[0060]
7-chloro-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0061]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol5-氯-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml dce的反应器中，以0.025mmol[ru(p-cymene)cl2]2为催化剂，0.2mmolkoac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到19.9mg白色固体，产率为80.2％，所得产品结构式下：
[0062][0063]
如图7和图8所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),7.43(d,j＝8.7hz 1h)7.33(s,1h)3.09(t,j＝6.1hz,2h),2.66(t,j＝6.3hz,2h),2.33(t,j＝6.3hz,2h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.4,171.9,152.9,130.2,125.2,125.0,121.5,116.1,112.0,37.7,23.8,22.3.
[0064]
实施例5
[0065]
7-methyl-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0066]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol5-甲基-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml thf的反应器中，以0.025mmol[ru(p-cymene)cl2]2为催化剂，0.2mmollioac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到18mg白色固体，产率为79.3％，所得产品结构式如下：
[0067][0068]
如图9和图10所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),3.06(t,j＝6.2hz,2h),2.64(t,j＝6.1hz,2h),2.49(s,3h),2.33-2.27(m,1h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.9,170.1,153.0,134.2,126.0,123.7,
121.7,116.3,110.5,37.9,23.9,22.5,21.3.
[0069]
实施例6
[0070]
6-methoxy-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0071]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol4-甲氧基-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml tfe的反应器中，以0.025mmol[cp*rhcl2]2为催化剂，0.2mmollioac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到18.4mg白色固体，产率为75.3％，所得产品结构式如下：
[0072][0073]
如图11和图12所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.5hz 1h),7.00(s,1h)6.94(d,j＝8.7hz,1h),3.85(s,3h),3.00(t,j＝6.3hz,2h),2.58(t,j＝6.6hz,2h),2.28-2.23(m,2h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.8,170.0,158.3,155.6,121.8,116.9,116.5,112.5,96.3,55.8,37.8,23.8,22.6.
[0074]
实施例7
[0075]
7-bromo-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0076]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol5-溴-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml toluene的反应器中，以0.025mmol[cp*rhcl2]2为催化剂，0.2mmollioac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到24.4mg白色固体，产率为83.7％，所得产品结构式如下：
[0077][0078]
如图13和图14所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(s,1h),7.46(d,j＝8.7hz,1h),7.38(d,j＝8.8hz,1h),3.08(t,j＝6.3hz,2h),2.65(t,j＝6.5hz,2h),2.36-2.29(m,2h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.4,171.8,153.3,127.9,125.6,124.6,117.8,116.0,112.5,37.7,23.8,22.3.
[0079]
实施例8
[0080]
3,4-dihydro-1h-benzo[b]xanthene-1,12(2h)-dione的制备
[0081]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol2-羟基萘甲醛溶于盛有1ml hfip的反应器中，以0.025mmol cp*cocoi2为催化剂，0.2mmollioac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到17.7mg白色固体，产率为67％，所得产品结构式如下：
[0082][0083]
如图15和图16所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.62(d,j＝8.5hz,1h),7.92(d,j＝8.2hz,1h),7.78(d,j＝8.8hz,1h),7.65(t,j＝7.3hz,1h),7.61(d,j＝8.9hz,1h),7.52(t,j＝7.5hz,1h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.1,170.0,152.2,131.2,128.3,128.2,128.1,126.9126.6,125.2,119.5,118.9,111.6,39.0,24.4,22.2.
[0084]
实施例9
[0085]
6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0086]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol4,6-二甲氧基-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml dce的反应器中，以0.025mmolcp*cocoi2为催化剂，0.2mmolkoac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到20.8mg白色固体，产率为76％，所得产品结构式如下：
[0087][0088]
如图17和图18所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.65(d,j＝2.0hz,1h),6.43(d,j＝2.0hz,1h),3.99(s,3h),3.88(s,3h),3.02(t,j＝6.3hz,2h),2.63(t,j＝6.6hz,2h),2.27-2.21(m,2h)；
13
cnmr(151mhz,cdcl3),192.8,168.9,159.5,156.7,154.4,117.0,106.9,95.7,88.2,56.1,55.7,28.6,24.0,22.2.
[0089]
实施例10
[0090]
7-(tert-butyl)-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0091]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol5-叔丁基-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml hfip的反应器中，以0.025mmol pd(oac)2为催化剂，0.2mmolnaoac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到25.2mg白色固体，产率为93.4％，所得产品结构式如下：
[0092][0093]
如图19和图20所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.43(s,2h),3.06(t,j＝6.1hz,2h),2.64(t,j＝6.1hz,2h),2.31(t,j＝6.3hz,2h),1.44(s,9h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)194.9,171.0,152.8,147.8,123.4,122.7,118.1,116.6,110.3,37.9,34.9,31.8,23.9,22.5.
[0094]
实施例11
[0095]
6-methyl-3,4-dihydro-1h-xanthene-1,9(2h)-dione的制备
[0096]
将0.15mmol的碘叶立德和0.1mmol4-甲基-2-羟基苯甲醛溶于盛有1ml dmf的反应器中，以0.025mmolcu(oac)2为催化剂，0.2mmollioac为碱，在80℃下搅拌12h，用tlc监测反应的进行，经柱层析分离，得到21.3mg白色固体，产率为93.3％，所得产品结构式如下：
[0097][0098]
如图21和图22所示，产品核磁表征:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝7.9hz,1h),7.30(s,1h),7.18(d,j＝7.9hz,1h),3.05(t,j＝6.3hz,2h),2.63(t,j＝6.5hz,2h),2.50(s,3h),2.34-2.27(m,2h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)195.0,171.3,170.6,155.0,135.3,125.7,121.1,121.0,116.5,111.3,60.4,37.8,23.8,21.0.