一种GST蛋白抑制剂、其制备方法、药用组合物及其用途

本发明涉及药物领域，具体地涉及一种gst抑制剂、其制备方法、药用组合物及其用途。

背景技术：

1、谷胱甘肽转移酶(gsts)是由23-29kda的不同亚基构成的同源或异源二聚体胞浆酶家族，在机体中分布广泛，催化还原型谷胱甘肽(gsh)与各种具有亲电性外源物的结合反应，以实现细胞内解毒、氧化应激反应、介导机体潜在的和外源性有害物质的排泄，保护机体免受毒性反应的多种功能。研究显示，gst在一些具有多药耐药性的肿瘤细胞中过度表达，诱发抗肿瘤药物代谢失活。已有许多针对开发谷胱甘肽抑制剂和谷胱甘肽激活的前药，以此作为具有耐药性的癌细胞治疗的手段。

2、gst蛋白的酶活性位点由gsh结合位点(g-位点)和疏水底物结合位点(h-位点)组成。报道的占据g-位点的抑制剂通常和gsh具有类似的结构，这类抑制剂的选择性较好，但抑制作用较弱，而体内gst水平通常较高，限制了该类抑制剂的临床应用。而另一类占据h-位点的底物，如利尿剂乙炔酸(ethacrynic acid,ea)具有较好的抑制活性，已在临床试验中作为化疗的佐剂。它不仅通过抑制谷胱甘肽s-转移酶的活性，还可能通过抑制多药耐药蛋白将药物的gsh偶联产物输出到肿瘤细胞，从而调节肿瘤细胞的耐药性。但该类抑制剂通常对靶点的选择性较差，会产生其他副作用。因此开发兼具选择性和抑制活性的gst抑制剂仍具有重要意义。

3、因此，本领域迫切需要开发新型的gst蛋白抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新型的gst蛋白抑制剂。

2、本发明的第一方面，提供了一种如下式i所示的化合物、或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、代谢前体、可药用的盐、酯、前药或其水合物，

3、

4、其中，

5、选自下组：c6-c12芳基、5-8元杂环基、或5-8元杂芳基、c5-c8环烷基并c6-c12芳基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5-8元杂环基、或5-8元杂芳基并c6-c12芳基；

6、r1为一个或多个位于a环上的取代基，且r1选自下组：-h、-oh、-cor4、-coor4、-conhr4、-so2nhr4、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、5-10元杂环基、或5-10元杂芳基；

7、x选自下组：-(chr)n-；其中，n为0、1、2、3、4；

8、r各自独立地选自下组：-h、-oh、-me、-cooh；

9、r2选自下组：-h、-coor4、氨基酸残基(即，氨基酸通过官能团与分子中其他部分相连形成的基团)、c1-c4烷基、-nhr4、c5-c8环烷基、c5-c12芳基、含有1-3个选自n、o、s的杂原子的5-8元杂环基或5-8元杂芳基；

10、r3选自下组：-h、-oh、-me、-conhr4、-so2nhr4、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳基、含有1-3个选自n、o、s的杂原子的5-8元杂环基或5-8元杂芳基；且所述的r3被一个或多个r5取代基取代，所述的r5选自下组：-cl、-cooh、oh、-conh2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、5-8元杂环基、或5-8元杂芳基；

11、r4选自下组：-h、c1-c4烷基、c6-c12芳基、含有1-3个选自n、o、s的杂原子的5-8元杂环基或5-8元杂芳基；

12、上述各式中，杂环基含有1-3个选自n、o、s的杂原子；除非特别说明，各个所述的芳基、杂环基或杂芳基可任选被1-3个下组取代基取代：-cl、-cooh、oh、-conh2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、杂环基或5-8元杂芳基。

13、在另一优选例中，所述化合物具有式i’所示的结构

14、

15、其中，

16、r’1的定义同r1；

17、n’为1、2、3、4或5；

18、x、a、r1、r2、r3的定义如上所述。

19、在另一优选例中，所述化合物具有式i”所示的结构

20、

21、其中，x、a、r1、r2、r3的定义如上所述。

22、在另一优选例中，选自下组：c6-c10芳基、5-6元杂环基、或5-6元杂芳基、c5-c8环烷基并苯基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂环基、或5-6元杂芳基并苯基；

23、r1选自下组：-h、-oh、-me、-coor4、-conhr4、-so2nhr4、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、5-6元杂环基、或5-6元杂芳基。

24、r4选自下组：-h、c1-c4烷基、c6-c12芳基、含有1-3个选自n、o、s的杂原子的5-8元杂环基或5-8元杂芳基。在另一优选例中，x选自下组：-(chr)n-；其中，n为1、2或3；

25、r各自独立地选自下组：-h、-oh、-me、-cooh；

26、r2选自下组：-h、-coor4、-nhr4、c5-c8环烷基、c5-c6芳基、5-8元杂环基、或5-8元杂芳基。

27、在另一优选例中，r3选自下组：苯基、5-8元杂芳基；且所述的r3被一个或多个r5取代基取代，所述的r5选自下组：-cl、-cooh、oh、-conh2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、

28、在另一优选例中，选自下组：c6-c12芳基、5-8元杂环基、或5-8元杂芳基、c5-c8环烷基并c6-c12芳基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5-8元杂环基、或5-8元杂芳基并c6-c12芳基。

29、在另一优选例中，r3选自下组：c6-c12芳基、含有1-3个选自n、o、s的杂原子的5-8元杂环基或5-8元杂芳基；且所述的r3被一个或多个r5取代基取代，所述的r5选自下组：-cl、-cooh、oh、-conh2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、5-8元杂环基、或5-8元杂芳基。

30、在另一优选例中，x选自下组：-(chr)n-；其中，n为0、1、2、3、4；

31、r各自独立地选自下组：-h、-oh、-me、-cooh；

32、r2选自下组：-h、-coor4、氨基酸残基(即，氨基酸通过官能团与分子中其他部分相连形成的基团)、c1-c4烷基、-nhr4、c5-c8环烷基、c5-c12芳基、c5-c12芳基、含有1-3个选自n、o、s的杂原子的5-8元杂环基或5-8元杂芳基；

33、r3选自下组：c6-c12芳基、含有1-3个选自n、o、s的杂原子的5-8元杂环基或5-8元杂芳基；且所述的r3被一个或多个r5取代基取代，所述的r5选自下组：-cl、-cooh、oh、-conh2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、5-8元杂环基、或5-8元杂芳基；

34、上述各式中，杂环基含有1-3个选自n、o、s的杂原子；除非特别说明，各个所述的芳基、杂环基或杂芳基可任选被1-3个下组取代基取代：-cl、-cooh、oh、-conh2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、杂环基或5-8元杂芳基。

35、在另一优选例中，选自：h、

36、在另一优选例中，选自：

37、在另一优选例中，r3选自：-cooh、

38、在另一优选例中，所述式(i)化合物选自下组：

39、

40、

41、在另一优选例中，所述化合物为实施例中所示化合物。

42、本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物在制备治疗gst异常活性相关疾病的药物中的用途。

43、在另一优选例中，所述gst异常活性相关疾病选自下组：胃肠癌、宫颈癌、膀胱癌、喉癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、糖尿病、炎症、肺部功能絮乱、疼痛(包括但不限于复杂性局部疼痛综合症)、黄斑退化及相关功能絮乱、皮肤疾病、免疫缺陷型疾病、中枢神经系统的损伤及功能絮乱。

44、本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、代谢前体、可药用的盐、酯、前药或其水合物；以及药学上可接受的载体。

45、在另一优选例中，所述的药物组合物预防和/或治疗gst异常活性相关疾病。

46、在另一优选例中，所述gst异常活性相关疾病包括但不限于选自下组的疾病：皮肤癌症(如黑色素瘤)、淋巴系统癌症、乳腺癌、宫颈癌、子宫癌、消化道癌症、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、口腔癌、脑瘤、头颈部癌、咽喉癌、睾丸癌、肾癌、胰腺癌、脾癌、肝癌、膀胱癌、喉癌以及与艾滋病相关的癌症。

47、在另一优选例中，所述gst异常活性相关疾病包括但不限于选自下组的疾病：肿瘤多药耐药性。

48、在另一优选例中，所述血液瘤为急慢性白血病。

49、在另一优选例中，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。

50、在另一优选例中，所述化合物用于预防或治疗原发肿瘤和转移性肿瘤。

51、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。