一种腈类化合物的合成方法

1.本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种腈类化合物的合成方法。


背景技术：

2.腈类化合物是含有烃基和氰基的碳原子连接而成的有机化合物，是一类含有机基团-cn的有机物，也是重要的化工原料，广泛用于合成树脂、纤维、橡胶、医药、农药和染料等，还应用于电镀、钢的淬火和选矿等工业。目前腈类化合物可由卤代烷氰化、氨氧化、羧基腈化、乙腈加成、丙烯腈化等途径制备，这些方法大都使用了剧毒的氰基化试剂(如氰化钠、氰化钾等)、高温高压条件、有毒试剂、强氧化剂或者金属催化剂。从绿色化学的角度出发，亟需一种条件温和、操作简便的制备方法。
3.醛类化合物作为商用起始材料用于腈的合成已有报导。例如，samuel t.chill等(synthetic communications 2009,39(20),3601-3606.)报告了以盐酸羟胺为氮源，从二甲基亚砜中的醛制备腈的一锅法。varvounis等(synlett 2007,(17),2671-2674.)报告了在n，n-二甲基甲酰胺的协助下，醛肟热脱水转化为腈，然而该反应耗时48小时，产率中等。此外，sharwan等(arkivoc 2006,41-44.)报告了在微波辐射下，在干燥介质中使用硫酸钠(酸酐)和碳酸氢钠，从醛和盐酸羟胺一锅合成腈的方法，该方法虽然快速高效，但并不适合大规模工业化生产。


技术实现要素：

4.为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种腈类化合物的合成方法，该方法使用一锅法从醛类化合物合成腈类化合物，条件温和、操作简便、收率高，适合工业化生产。
5.除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
6.为实现上述目的，本发明的技术方案为：
7.一种腈类化合物(式iii)的合成方法，由式i化合物和式ii化合物反应制得。
8.反应路线如下：
[0009][0010]
其中r1为c
1-4
烷基，苯基烷基，取代或未取代的c
6-c
14
芳基，或者取代或未取代的含有1个选自n、o、s中的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基团，或者取代或未取代的含有1-2个选自n、o、s中的杂原子的五元或六元杂芳环基团。所述取代可以为一个或多个各自独立的卤素、-no2、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、苄基、和含有1-2个选自n和o中的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基或杂芳环基。
[0011]
本发明所述“卤素”是指氟，氯，溴或碘。本发明所用的术语“c
1-4
烷基”是指具有1-4个碳原子的饱和直接或支链烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基等等。本发明所用的术语“苯基烷基”是指苄基，苯乙基。
[0012]
优选的，本发明r1为苄基或苯乙基，其中r2为h或一个或多个各自独立的卤素、-no2、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基或苄基。
[0013]
本发明所使用的反应助剂选自咪唑、盐酸、咪唑盐酸盐、吡啶盐酸盐中的一种或几种。本发明所使用的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、环丁砜、甲基吡咯烷酮、甲苯、对二甲苯中的一种或几种。
[0014]
研究发现，由式i化合物和式ii化合物反应过程中，溶剂选择、反应时间和反应助剂当量对反应产率都有明显影响。经过大量实验后发现，以咪唑盐酸盐为反应助剂，环丁砜为溶剂，反应温度为110-130℃，可以有效提高目标产物的收率与纯度。
[0015]
进一步，反应所使用的催化剂咪唑盐酸盐的用量为1.0当量(相对于醛类化合物而言)。
[0016]
具体的说，一种腈类化合物(式iii)的合成方法，由式i化合物和式ii化合物在120℃下在溶剂环丁砜中用1.0个当量的咪唑盐酸盐作反应助剂反应4小时得成。
[0017]
反应路线如下：
[0018][0019]
本发明所述式iii选自3a-3z：
[0020]
4-硝基-苯甲腈(3a)；3-硝基-苯甲腈(3b)；2-硝基-苯甲腈(3c)；4-氯-苯甲腈(3d)；4-羟基-苯甲腈(3e)；4-甲氧基-苯甲腈(3f)；苯甲腈(3g)；4-甲硫基-苯甲腈(3h)；4-二甲氨基-苯甲腈(3i)；4-苯基-苯甲腈(3j)；2-甲基-苯甲腈(3k)；4-甲基苯甲腈(3l)；4-羧基-苯甲腈(3m)；3,4-二甲基-苯甲腈(3n)；3,5-二溴-苯甲腈(3o)；1,4-苯二氧杂环乙烷-6-腈(3p)；吡咯-2-甲腈(3q)；噻吩-2-甲腈(3r)；吡啶-2-甲腈(3s)；吲哚-3-甲腈(3t)；2-萘-甲腈(3u)；蒽-9-甲腈(3v)；苯乙腈(3w)；苯丙腈(3x)；二苯乙腈(3y)；正戊腈(3z)。
[0021]
具体的说，本发明3a采用如下反应式：
[0022][0023]
由式1a化合物和式2a化合物在120℃下在溶剂环丁砜中用1.0个当量的咪唑盐酸盐作反应助剂反应4小时。
[0024]
参照上述3a的反应式，合成3b-3o化合物。杂环取代的3p-3y化合物的合成参见下列反应式：
[0025]
3p的合成路线：
[0026][0027]
3q的合成路线：
[0028][0029]
3r的合成路线：
[0030][0031]
3s的合成路线：
[0032][0033]
3t的合成路线：
[0034][0035]
3u的合成路线：
[0036][0037]
3v的合成路线：
[0038][0039]
3y的合成路线：
[0040][0041]
有益效果
[0042]
本发明提供了一种腈类化合物(式iii)的合成方法，该方法以咪唑盐酸盐为反应
助剂，在没有其他催化剂或添加剂的情况下，由醛类化合物和盐酸羟胺一锅法合成腈类化合物。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性，能够合成多种腈类化合物以药物或其他领域的研究。本发明合成方法没有使用腐蚀性浓盐酸及金属催化剂，同时不需要苛刻的反应条件，无需气体保护，不用高压釜，反应时间较短，在工业生产中具有重要的价值。
具体实施方式
[0043]
为了使本发明的目的和技术方法更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品。
[0044]
实施例1
[0045]
本发明得的一般制备步骤为：
[0046]
向10ml圆底烧瓶中加入式i化合物，式ii化合物及咪唑盐酸盐，置于120℃油浴锅中加热反应，通过tlc监测反应进程，反应结束后加入25ml饱和食盐水使反应冷却，并将所得混合物用20ml乙酸乙酯萃取四次，将合并的有机层依次用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1)纯化，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到目标产物。
[0047]
发明人探索了4-硝基-苯甲醛(1a)与盐酸羟胺(2a)合成4-硝基苯腈(3a)的反应，结果列于表1中。反应的初始温度设置为110℃，反应收率为68％。让人意外的是，温度120℃时，反应的收率提升到了95％。升高温度到130℃后，收率不再提升(表1，条目1,6,7)。此外，不同的催化助剂对反应的顺利进行也有重要的影响，由表1可知(表1，条目2-5)，当使用无机酸如盐酸时，产率仅为46％，和不使用任何反应助剂相当。替换为咪唑和吡啶盐酸盐后，产率稍稍提高，分别达到52％和82％左右。然后发明人又考察了溶剂对反应的影响，结果表明环丁砜为最佳溶剂，加入其他溶剂如甲苯、二甲苯、dmf、甲基吡咯烷酮等产量较低(表1，条目8-11)。此外，通过催化助剂量对反应的影响(表1，条目12-13)，发现当咪唑盐酸盐为1.0个当量时可获得最佳收率。同时，反应时间也对反应有影响，发现反应时间在4小时可获得最佳产率。最后发现该反应在120℃下用1.0个当量的咪唑盐酸盐在环丁砜中是有效的，在4h内产率为95％。(表1，条目1)反应路线为：
[0048][0049]
表1：条件优化
[0050][0051]
a用4-硝基苯甲醛(0.45g，3.0毫摩尔，1.0当量)，盐酸羟胺(0.21g，3.0毫摩尔，1.0当量)进行反应
[0052]
b分离得到的收率
[0053]
接下来发明人开始研究该反应的普适性，结果总结在表2中，结果显示，该反应对芳香醛和脂肪族醛底物耐受性良好，均以良好至优异的产率(74％-97％)获得预期的腈类化合物，对各种官能团的耐受性也良好。苯环上的邻对位取代对反应没有明显影响，以95％-97％的收率得到所需产物(表2，3a-3c)。所有底物均以优异的产率产生预期的腈类化合物，并且在该反应中发现各种官能团也具有良好的耐受性。杂环醛可以高效地转化为目标腈产品(3q-3t)，产率高(79％-87％)。此外，2-萘腈(3u)和9-氰基蒽(3v)的产率分别为92％和88％。脂肪族腈(3w-3z)的产率较高(74％-82％)。在苯丙腈(3x)和五硝基(3z)的情况下，使用了密封反应器。
[0054]
反应路线如下：
[0055][0056]
表2
[0057][0058]a反应条件：将醛(ⅰ)(3.0毫摩尔)、盐酸羟胺(ⅱ)(1.0当量)和盐酸咪唑(1.0当量)在环丁砜(2ml)中的混合物在120℃下搅拌4h，分离产率，除非另有说明。b反应在密封反应器中进行。
c gc-ms产率。
[0059]
目标产物的核磁数据
[0060]
4-硝基-苯甲腈(3a)，黄色固体(97％)；熔点：144-146℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.37(d,j＝8.3hz,2h),7.90(d,j＝8.4hz,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ150.1,133.5,124.3,118.4,116.8.apci-ms[m+h]
+
＝149.3.
[0061]
3-硝基-苯甲腈(3b)，黄色固体(95％)；熔点:114-147℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),8.49(d,j＝8.3hz,1h),8.01(d,j＝7.7hz,1h),7.75(t,j＝8.0hz,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ148.3,137.6,130.7,127.6,127.3,116.6,114.2.apci-ms[m+h]
+
＝149.2.
[0062]
2-硝基-苯甲腈(3c)，黄色固体(95％)；熔点:106-108℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.38
–
8.33(m,1h),7.97
–
7.93(m,1h),7.88
–
7.82(m,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ148.6,135.6,134.3,133.7,125.6,114.9,108.1.apci-ms[m+na]
+
＝171.2.
[0063]
4-氯-苯甲腈(3d)，白色固体(90％)；熔点:89-92℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.51(d,j＝8.5hz,2h),7.36(d,j＝8.5hz,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ139.6,133.4,129.7,118.0,110.8.apci-ms[m+h]
+
＝138.1.
[0064]
4-羟基-苯甲腈(3e)，白色固体(93％)；熔点:109-111℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.4hz,2h),6.94(d,j＝8.5hz,2h),6.59(brs,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ160.2,134.4,119.3,116.5,103.1.apci-ms[m+h]
+
＝120.2.
[0065]
4-甲氧基-苯甲腈(3f)，白色固体(86％)；熔点:57-59℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.9hz,2h),6.95(d,j＝5.6hz,2h),3.86(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3copy)δ162.9,134.0,119.2,114.8,103.9,55.6.apci-ms[m+h]
+
＝134.2.
[0066]
苯甲腈(3g)，无色液体(87％)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.68
–
7.58(m,3h),7.48(m,
2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ132.8,132.1,129.1,118.9,112.4.apci-ms[m+h]
+
＝104.3.
[0067]
4-甲硫基-苯甲腈(3h)，淡黄色固体(85％)；熔点:62-65℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.53(s,2h),7.27(s,2h),2.51(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ146.1,132.2,125.5,119.0,107.7,14.7.apci-ms[m+h]
+
＝150.2.
[0068]
4-二甲氨基-苯甲腈(3i)，白色固体(93％)；熔点:71-75℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝8.9hz,2h),6.64(d,j＝8.9hz,2h),3.03(s,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ152.5,133.4,120.7,111.4,97.4,39.9.apci-ms[m+h]
+
＝147.2.
[0069]
4-苯基-苯甲腈(3j)，白色固体(90％)；熔点:79-82℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.68(d,j＝8.2hz,2h),7.59(d,j＝7.4hz,2h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.43(t,j＝7.3hz,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ145.7,139.2,132.6,129.1,128.7,127.7,127.2,118.9,110.9.apci-ms[m+h]
+
＝180.2.
[0070]
2甲基-苯甲腈(3k)，无色液体(82％)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝7.7hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.26(t,j＝7.7hz,1h),2.53(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ141.9,132.7,132.5,130.2,126.2,118.1,112.7,20.4.apci-ms[m+h]
+
＝118.3.
[0071]
4-甲基-苯甲腈(3l)，淡黄色固体(85％)；熔点:25-28℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝6.1hz,2h),7.18(d,j＝7.8hz,2h),2.33(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ143.7,132.0,129.9,119.2,109.3,21.8.apci-ms[m+h]
+
＝118.2.
[0072]
4-羧基-苯甲腈(3m)，白色固体(88％)；熔点:218-220℃.1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ13.56(s,1h),8.09(d,j＝7.3hz,2h),7.98(d,j＝7.4hz,2h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ166.5,135.3,133.1,130.4,118.7,115.5.apci-ms[m+h]
+
＝148.1.
[0073]
3,4-二甲基-苯甲腈(3n)，白色固体(89％)；熔点:66-68℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.44
–
7.35(m,2h),7.21(d,j＝7.7hz,1h),2.32(s,3h),2.29(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ142.5,137.9,132.9,130.3,129.7,119.3,109.5,20.1,19.6.apci-ms[m+h]
+
＝132.2.
[0074]
3,5-二溴-苯甲腈(3o)，白色固体(92％)；熔点:97-100℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.74(s,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ138.8,133.5,123.6,115.9,115.5.apci-ms[m+h]
+
＝261.1.
[0075]
1,4-苯二氧杂环乙烷-6-腈(3p)，白色固体(86％)；熔点:103-106℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.14(d,j＝11.0hz,2h),6.91(d,j＝8.2hz,1h),4.32(d,j＝3.9hz,2h),4.28(d,j＝3.7hz,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ147.7,143.8,125.9,121.3,118.9,118.3,104.5,64.6,64.1.apci-ms[m+h]
+
＝162.2.
[0076]
吡咯-2-甲腈(3q)，橘黄色液体(83％)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ9.77(s,1h),6.95(s,1h),6.87(s,1h),6.25(brs,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ124.1,120.4,115.0,110.1,100.5.apci-ms[m+h]
+
＝93.3.
[0077]
噻吩-2-甲腈(3r)，无色液体(85％)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.63(t,j＝5.8hz,2h),7.14(t,j＝5.4hz,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ137.5,132.7,127.7,114.3,109.8.apci-ms[m+h]
+
＝110.3.
[0078]
吡啶-2-甲腈(3s)，白色固体(79％)；熔点:26-28℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.74
(s,1h),7.90(t,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝7.7hz,1h),7.63
–
7.53(m,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ151.1,137.2,133.9,128.6,127.1,117.2.apci-ms[m+h]
+
＝105.3.
[0079]
吲哚-3-甲腈(3t)，黄色固体(87％)；熔点:178-180℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.77(brs,1h),7.79(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝2.9hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),7.33(m,j＝14.7,7.1hz,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ134.9,131.8,127.0,124.4,122.4,119.7,115.8,112.1,87.6.apci-ms[m+h]
+
＝143.2.
[0080]
萘-2-甲腈(3u)，白色固体(92％)；熔点:63-66℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝4.8hz,1h),7.94
–
7.83(m,3h),7.67
–
7.55(m,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ134.7,134.2,132.3,129.2,129.1,128.4,128.1,127.7,126.4,119.3,109.4.apci-ms[m+h]
+
＝154.2.蒽-9-甲腈(3v)，黄色固体(88％)；熔点:177-178℃.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.37(d,j＝8.7hz,2h),8.03(d,j＝8.5hz,2h),7.72
–
7.64(m,2h),7.60
–
7.52(m,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ133.3,132.7,130.6,129.0,128.9,126.4,125.3,117.3,105.4.apci-ms[m+h]
+
＝204.3.
[0081]
苯乙腈(3w)，无色液体(74％)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.38
–
7.33(m,2h),7.31(t,j＝7.7hz,3h),3.70(t,j＝9.3hz,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ130.7,129.2,128.2,128.0,118.0,23.6.apci-ms[m-cn]
+
＝91.3.
[0082]
苯丙腈(3x)，黄色液体(82％)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(t,j＝7.6hz,2h),7.26(t,j＝7.4hz,1h),7.22(d,j＝7.4hz,2h),2.93(t,j＝7.4hz,2h),2.59(t,j＝7.4hz,2h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ138.1,128.9,128.3,127.3,119.2,31.6,19.4.apci-ms[m+h]
+
＝132.3.
[0083]
二苯乙腈(3y)，无色液体(78％)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.28(m,10h),5.14(s,1h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ135.9,129.2,128.3,127.8,119.7,42.6.apci-ms[m-cn]
+
＝167.2.