一种盐酸多巴胺的制备方法与流程

1.本发明涉及化学药物合成技术领域，具体指一种盐酸多巴胺的制备方法。


背景技术：

2.适应症为适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征；补充血容量后休克仍不能纠正者，尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于洋地黄和利尿剂无效的心功能不全。
3.目前，已有盐酸多巴胺合成路线文献报道较少，并且这些路线在工业化应用上都会存在严重的缺陷，如工艺路线冗长、三废污染严重、收率低、操作上繁琐等。
4.现有主要相关的合成路线报道如下：
5.(1)《山东轻工业学院学报》，王幼筠报道了以香兰素为原料，经过缩合、还原、去甲基和成盐得到多巴胺。在还原工序中以锌汞齐作为还原剂时，存在着锌汞齐不易获得、汞有毒有三废污染、成本高等缺点，所以不易采用；在去甲基工序采用氢溴酸，同样存在三废污染严重等缺点。上述工艺路线比较落后，污染严重，无法满足现在绿色化学的需求，故不适合工业化生产；
6.(2)以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，经过缩合、还原、去甲基和成盐得到多巴胺。和路线(1)的唯一区别是起始原料不同，反应过程及用到的试剂都一样，无法满足现在绿色化学的需求，故不适合工业化生产；
7.(3)东北制药总厂提及一篇报道《多巴胺合成新路线》，以胡椒乙胺为起始原料，经过一步酸水解直接得到盐酸多巴胺，该方法存在起始原料不易购买，步骤太过简短无法满足现在申报要求，终成品杂质含量高等缺点，因此该方法工业化应用前景也不大。


技术实现要素：

8.本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种生产成本低、反应路线短、反应安全性好且所得产物质量高的盐酸多巴胺的制备方法。
9.本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
10.一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
11.(1)3,4-二羟基苯甲醛与保护基、缚酸剂在有机溶剂中上保护反应，得到dba-1；
[0012][0013]
(2)dba-1与硝基甲烷、催化剂、有机溶剂在一定温度和时间下发生反应生成dba-2；
[0014][0015]
(3)dba-2在有机溶剂中，在金属催化剂和还原剂的作用下，还原硝基、双键和脱除苄基得到盐酸多巴胺；
[0016][0017]
(4)将盐酸多巴胺粗品精制，得到目标产物盐酸多巴胺，
[0018][0019]
优选地，步骤(1)中，所述的保护基为氯苄、溴苄中的任意一种，优选氯苄；所述的缚酸剂为氢氧化钠、三乙胺、碳酸钾中的任意一种，优选碳酸钾；所述的3,4二羟基苯甲醛与保护基、缚酸剂的原料摩尔比为1:(1～2.5):(1～3.0)；反应的温度为20～80℃，反应时间为3～5h。
[0020]
优选地，步骤(1)中，有机溶剂为丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种，优选乙腈，用量为3,4-二羟基苯甲醛质量的5～10倍；反应完毕后先进行纯化，纯化溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种，优选乙醇，用量为3,4-二羟基苯甲醛质量的5～10倍。
[0021]
优选地，步骤(2)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、异丙醇任意一种，优选乙酸，用量为dba-1的5～10倍；所述的催化剂为甲醇钠、乙酸铵、三乙胺中任意一种，优选乙酸铵；所述的dba-1与硝基甲烷、催化剂的原料摩尔比为1:(1～6):(1～2)；反应的温度为20～100℃，反应时间为2～4h。
[0022]
优选地，步骤(3)中，有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种，优选甲醇；有机溶剂的用量为dba-2质量的5～10倍。
[0023]
优选地，步骤(3)中，所述还原剂为氢气、甲酸铵中的任意一种，优选氢气；所述的催化剂为pd(oh)2、pd/c、pd/c中的任意一种，优选pd/c；所述的催化剂用量为dba-2质量的1％～10％；反应的压力为0.3～1.0mpa；反应的温度为30～60℃；反应时间为5～12h。
[0024]
优选地，步骤(4)中，所述精制有机溶剂为甲醇、无水乙醇、乙醇、丙酮中的任意一种，优选乙醇；所述有机溶剂的用量为盐酸多巴胺质量的5～20倍。
[0025]
优选地，步骤(4)中，精制有机溶剂析晶温度为-5～30℃，优选-5～0℃。
[0026]
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明所使用的原辅料均易得，反应过程中避免了使用高污染试剂，绿色环保，且整个反应路线适中、操作简便，反应条件温和，所得成品盐酸多巴胺收率高，质量好，有利于实现工业化生产。
附图说明
[0027]
图1为本发明各实施例的反应机理图；
[0028]
图2为本发明实施例1所得dba-1的1h-nmr谱；
[0029]
图3为本发明实施例1所得dba-2的的1h-nmr谱；
[0030]
图4为本发明实施例1所得盐酸多巴胺的1h-nmr谱。
具体实施方式
[0031]
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0032]
本发明的反应机理如图1所示。
[0033]
实施例1：
[0034]
本实施例中盐酸多巴胺的制备方法：
[0035]
(1)dba-1的制备
[0036]
500ml反应瓶中，加入碳酸钾34.6g(0.25mol)，氯卞30.4g(0.24mol)，乙腈110.0g，搅拌下加入3,4-二羟基苯甲醛13.8g(0.1mol)，升温至75℃，保温反应4h，反应完后，冷却至室温抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，滤液减压浓缩干，加入乙醇85ml，回流0.5h，冷却至0℃，过滤，固体干燥，得到dba-1，如图2所示，29.9g，收率94％。
[0037]
(2)dba-2的制备
[0038]
在1l的反应瓶中加入dba-1 31.8g(0.1mol)、硝基甲烷24.4g(0.4mol)、乙酸铵7.7g(0.1mol)，180ml乙酸，升温至100℃，保温反应3h，反应完，降至室温，抽滤，固体干燥得到dba-2，如图3所示，32.5g，收率90％。
[0039]
(3)盐酸多巴胺的制备
[0040]
1l加氢釜中加入dba-2 16.7g，甲醇120ml，浓盐酸50.0g，10％钯炭1.0g，控温50℃，压力0.6mpa，反应8h，直至不吸氢，反应完后，过滤，滤液减压浓缩干得到盐酸多巴胺8.3g，收率95％。
[0041]
(4)盐酸多巴胺的精制
[0042]
将8.0g盐酸多巴胺、乙醇100ml加入反应瓶中，回流搅拌溶解，降至-5～0℃析出固体，抽滤，得到7.5g盐酸多巴胺，如图4所示，收率94％。
[0043]
实施例2：
[0044]
本实施例中盐酸多巴胺的制备方法：
[0045]
(1)dba-1的制备
[0046]
500ml反应瓶中，加入碳酸钾34.6g(0.25mol)，溴卞41.0g(0.24mol)，乙腈110.0g，搅拌下加入3,4-二羟基苯甲醛13.8g(0.1mol)，升温至75℃，保温反应4h，反应完后，冷却至室温抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，滤液减压浓缩干，加入乙醇85ml，回流0.5h，冷却至0℃，过滤，固体干燥，得到dba-1，29.2g，收率92％。
[0047]
(2)dba-2的制备
[0048]
在1l的反应瓶中加入dba-1 31.8g(0.1mol)、硝基甲烷24.4g(0.4mol)、甲醇钠5.4g(0.1mol)，200ml甲醇，升温至100℃，保温反应3h，反应完，降至室温，抽滤，固体干燥得到dba-2，18.1g，收率50％
[0049]
(3)盐酸多巴胺的制备
[0050]
1l加氢釜中加入dba-2 16.7g，乙醇150ml，浓盐酸50.0g，10％钯炭1.0g，控温50℃，压力0.6mpa，反应8h，直至不吸氢，反应完后，过滤，滤液减压浓缩干得到盐酸多巴胺7.4g，收率85％。
[0051]
(4)盐酸多巴胺的精制
[0052]
将8.0g盐酸多巴胺、乙醇120ml加入反应瓶中，回流搅拌，降至-5～0℃析出固体，抽滤，得到6.1g盐酸多巴胺，收率76％。
[0053]
实施例3：
[0054]
本实施例中盐酸多巴胺的制备方法：
[0055]
(1)dba-1的制备
[0056]
500ml反应瓶中，加入氢氧化钠10.0g(0.25mol)，氯苄30.4g(0.24mol)，乙腈110.0g，搅拌下加入3,4-二羟基苯甲醛13.8g(0.1mol)，升温至75℃，保温反应4h，反应完后，冷却至室温抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，滤液减压浓缩干，加入乙醇85ml，回流0.5h，冷却至0℃，过滤，固体干燥，得到dba-1，26.0g，收率82％。
[0057]
(2)dba-2的制备
[0058]
在1l的反应瓶中加入dba-1 31.8g(0.1mol)、硝基甲烷12.2g(0.2mol)、乙酸铵7.7g(0.1mol)，180ml乙酸，升温至100℃，保温反应3h，反应完，降至室温，抽滤，固体干燥得到dba-2，7.0g，收率80％
[0059]
(3)盐酸多巴胺的制备
[0060]
1l加氢釜中加入dba-2 16.7g，甲醇120ml，浓盐酸50.0g，甲酸铵14.5(0.23mol)g，控温50℃，压力0.6mpa，反应8h，直至不吸氢，反应完后，过滤，滤液减压浓缩干得到盐酸多巴胺6.3g，收率72％。
[0061]
(4)盐酸多巴胺的精制
[0062]
将8.0g盐酸多巴胺、甲醇50ml加入反应瓶中，回流搅拌溶解，降至-5～0℃析出固体，抽滤，得到4.4g盐酸多巴胺，收率50％。
[0063]
实施例4：
[0064]
本实施例中盐酸多巴胺的制备方法：
[0065]
(1)dba-1的制备
[0066]
500ml反应瓶中，加入碳酸钾34.6g(0.25mol)，氯苄30.4g(0.24mol)，丙酮110.0g，搅拌下加入3,4-二羟基苯甲醛13.8g(0.1mol)，升温至75℃，保温反应4h，反应完后，冷却至室温抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，滤液减压浓缩干，加入乙醇85ml，回流0.5h，冷却至0℃，过滤，固体干燥，得到dba-1，27.0g，收率85％。
[0067]
(2)dba-2的制备
[0068]
在1l的反应瓶中加入dba-1 31.8g(0.1mol)、硝基甲烷24.4g(0.4mol)、三乙胺10.0g(0.1mol)，180ml乙醇，升温至100℃，保温反应3h，反应完，降至室温，抽滤，固体干燥得到dba-2，23.4g，收率65％
[0069]
(3)盐酸多巴胺的制备
[0070]
1l加氢釜中加入dba-2 16.7g，甲醇120ml，浓盐酸50.0g，10％钯炭0.5g，控温50℃，压力0.6mpa，反应8h，直至不吸氢，反应完后，过滤，滤液减压浓缩干得到盐酸多巴胺6.0g，收率68％。
[0071]
(4)盐酸多巴胺的精制
[0072]
将8.0g盐酸多巴胺、乙醇100ml加入反应瓶中，回流搅拌溶解，降至20～30℃析出固体，抽滤，得到6.7g盐酸多巴胺，收率78％。