樟脑磺酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用

1.本发明属于农药合成技术领域，具体涉及到樟脑磺酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用。


背景技术：

2.小麦赤霉病是危害小麦生长的主要病害。小麦赤霉病可引起引起苗枯、穗腐、茎基腐、秆腐和穗腐，从幼苗到抽穗都可受害，需要及时防治。
3.小麦赤霉病防治方法：
4.(1)选用抗(耐)病品种：目前虽未找到免疫品种，但有一些农艺性状良好的耐病品种，如苏麦3号、苏麦2号等。春小麦有定丰3号、宁春24号。各地可因地制宜地选用。
5.(2)农业防治：合理排灌，湿地要开沟排水。收获后要深耕灭茬，减少菌源。适时播种，避开扬花期遇雨。提倡施用酵素菌沤制的堆肥，采用配方施肥技术，合时施肥，忌偏施氮肥，提高植株抗病力。
6.在另一方面，近年来，萜类化合物在医用或者农用领域的研究备受广泛关注，作为林产重要资源的樟脑，是一种具有双环单萜结构的非木质林产品，天然存在于樟科植物中，是我国的可再生天然优势生物质资源，其iupac名称为1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮，化学式为c
10h16
o。室温下为白色或透明的蜡状固体，可用于驱虫。樟脑提炼自樟树干中，树龄越老的的樟树所富含樟脑比例越多。提炼方法为将树干切成小块用水蒸馏，樟脑油受热后随着水蒸汽上升，在接触到预先放置在上方的陶缸冷却后便可形成樟脑。在中药成方制剂中主要利用其具有清凉、芳香及温散止痛的功效。常入橡胶膏剂、酊剂、膏药、油剂、软膏剂。因此，樟脑在医药中间体、环境友好型防虫蛀剂、香料、熏香、工业原料等领域内得到了广泛的应用。
[0007]
天然来源的樟脑由于资源匮乏及保护等原因已经远不能满足日益扩大的樟脑市场需求，因此，以松节油为原料生产的合成樟脑应运而生。由于松节油资源丰富，合成樟脑与天然樟脑在化学性质及应用性能等方面没有本质区别，合成樟脑完全可以替代天然樟脑使用。
[0008]
本发明所提供的樟脑磺酰肼类化合物的制备方法与杀菌方面的应用尚未报道。


技术实现要素：

[0009]
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
[0010]
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
[0011]
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供樟脑磺酰肼类化合物。
[0012]
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：樟脑磺酰肼类化合物，所述樟脑磺酰肼类化合物结构式如下所示：
[0013][0014]
其中，
[0015]
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供樟脑磺酰肼类化合物的制备方法。
[0016]
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：樟脑磺酰肼类化合物的制备方法，包括，l-10-樟脑磺酸与氯化亚砜反应合成l-10-樟脑磺酰氯中间体；
[0017]
l-10-樟脑磺酰氯中间体与取代苯肼盐酸盐、三乙胺和4-二甲氨基吡啶反应，合成樟脑磺酰肼类化合物i-1～i-18；
[0018]
l-10-樟脑磺酰氯中间体与1-萘肼盐酸盐、三乙胺和4-二甲氨基吡啶反应合成樟脑磺酰肼类化合物i-19。
[0019]
作为本发明所述樟脑磺酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：l-10-樟脑磺酰氯中间体，其制备方法，包括，
[0020]
单口瓶中加入l-10-樟脑磺酸3.0mmol并加入氯化亚砜3.3mmol溶解，升温至回流温度反应5h，冷却，浓缩除去大部分溶剂和hcl，得白色固体l-10-樟脑磺酰氯。
[0021]
作为本发明所述樟脑磺酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：中间体l-10-樟脑磺酰氯与取代苯肼盐酸盐的投料摩尔比为1.1:1。
[0022]
作为本发明所述樟脑磺酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：取代苯肼盐酸盐与三乙胺投料摩尔比为1:1.1。
[0023]
作为本发明所述樟脑磺酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：l-10-樟脑磺酰氯中间体与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.1:0.1。
[0024]
作为本发明所述樟脑磺酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：合成樟脑磺酰肼类化合物i-1～i-18，其中，合成反应温度为25℃，反应时间为5-10h；反应合成樟脑磺酰肼类化合物i-19，其反应温度为25℃，反应时间为5-10h。
[0025]
作为本发明所述樟脑磺酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：中间体l-10-樟脑磺酰氯与1-萘肼盐酸盐的投料摩尔比为1.1:1。
[0026]
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供樟脑磺酰肼类化合物在防
治农业或林业的植物真菌的应用，所述植物真菌包括小麦赤霉病菌，辣椒疫霉病菌和山核桃干腐病菌。
[0027]
本发明有益效果：
[0028]
(1)本发明所述樟脑磺酰肼类化合物，分子结构新颖，均为新化合物；化学结构特征鲜明，结构式中含有磺酰肼，其中取代苯(萘)基基团与樟脑磺酸通过磺酰肼键相连接；所述的化合物的制备方法简便，原料易得，反应条件易控，尤其在合成樟脑磺酰肼类化合物这步反应中，产物经柱层析即可得到。
[0029]
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于小麦赤霉病菌，辣椒疫霉病菌和山核桃干腐病菌和有较好的防治效果。
附图说明
[0030]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0031]
图1为本发明实施例中樟脑磺酰肼类化合物i-1～i-18制备方法示意图。
[0032]
图2为本发明实施例中樟脑磺酰肼类化合物i-19制备方法示意图。
[0033]
图3为本发明实施例中化合物i-11对小麦赤霉病菌的离体实验(平板)示意图(从左至右浓度依次为0.781mg/l,0.195mg/l,0.049mg/l,0.012mg/l和0.003mg/l)。
具体实施方式
[0034]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0035]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0036]
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0037]
将取代苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应5-10h。
[0038]
tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-1～i-18。樟脑磺酰肼类化合物i-1～i-18制备方法示意图，见图1。
[0039]
本发明中l-10-樟脑磺酸，4-二甲氨基吡啶和三乙胺，取代苯肼盐酸盐均购自上海毕得科技有限公司；氯化亚砜购自天津光复精细化工厂；其他原料，均为普通市售产品。
[0040]
实施例1
[0041][0042]
2-氯苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-1.白色固体，m.p.150
–
151℃,收率：60％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.38(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.25(d,j＝1.2hz,1h),7.21(t,j＝8.4hz,2h),6.85
–
6.82(m,1h),6.45(s,1h),3.79(d,j＝15.5hz,1h),2.90(d,j＝15.5hz,1h),2.49
–
2.44(m,1h),2.35
–
2.30(m,1h),2.18(t,j＝4.5hz,1h),2.10
–
2.04(m,1h),1.99(j＝18.8hz,1h),1.89
–
1.84(m,1h),1.52
–
1.47(m,1h),1.03(s,3h),0.94(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.84,143.07,129.08,127.88,121.35,118.57,115.14,59.06,49.46,46.65,43.07,42.68,27.13,26.12,19.85,19.35.
[0043]
实施例2
[0044][0045]
4-氰基苯肼盐酸盐(1.0mmol),4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应5.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-2.棕色固体，m.p.97
–
99.5℃,收率65％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.50(s,1h),3.68(d,j＝15.4hz,1h),2.90(d,j＝15.4hz,1h),2.48
–
2.44(m,1h),2.36
–
2.31(m,1h),2.20(t,j＝4.4hz,1h),2.11
–
2.06(m,1h),2.00(d,j＝18.9hz,1h),1.84
–
1.80(m,2h),1.53
–
1.49(m,1h),1.04(s,3h),0.93(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ219.30,150.67,133.59,119.57,113.36,103.28,59.03,49.57,46.89,43.06,42.59,27.07,25.92,19.85,19.29.
[0046]
实施例3
[0047][0048]
4-三氟甲基苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-3.浅黄色固体，m.p.143
–
144℃,收率67％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝8.5hz,2h),7.09(d,j＝8.5hz,2h),6.90(s,1h),6.44(s,1h),3.70(d,j＝15.5hz,1h),2.90(d,j＝15.5hz,1h),2.51
–
2.41(m,1h),2.37
–
2.29(m,1h),2.19(t,j＝4.5hz,1h),2.11
–
2.05(m,1h),1.99(d,j＝18.8hz,1h),1.86
–
1.81(m,1h),1.52
–
1.48(m,1h),1.03(s,3h),0.93(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.94,149.85(d,j＝5.3hz),126.47(t,j＝4.8hz),124.49(q,j＝269.7hz),122.85(q,j＝31.8hz),121.64,113.09,59.01,49.42,46.81,43.02,42.60,27.04,25.96,19.79,19.29.
[0049]
实施例4
[0050][0051]
4-硝基苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应8h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-4.浅黄色固体，m.p.140.7
–
141℃,收率30.1％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝9.2hz,2h),7.55
–
7.29(m,1h),7.05(d,j＝9.2hz,2h),6.62(s,1h),3.68(d,j＝15.5hz,1h),2.92(d,j＝15.5hz,1h),2.48
–
2.44(m,1h),2.36
–
2.31(m,1h),2.20(t,j＝4.5hz,1h),2.11
–
2.05(m,1h),2.00(d,j＝18.9hz,1h),1.84
–
1.79(m,1h),1.53
–
1.48(m,1h),1.03(s,3h),0.93(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ219.53,152.50,141.13,125.79,112.39,59.01,49.63,46.84,43.04,42.53,27.04,25.82,19.81,19.26.
[0052]
实施例5
[0053][0054]
4-氯苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应9h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-5.浅黄色固体，m.p.131
–
133℃,收率33％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝8.8hz,2h),6.98(d,j＝8.8hz,2h),6.40(s,1h),3.70(d,j＝15.5hz,1h),2.88(d,j＝15.5hz,1h),2.46
–
2.42(m,1h),2.34
–
2.29(m,1h),2.18(t,j＝4.4hz,1h),2.10
–
2.04(m,1h),1.98(d,j＝18.8hz,1h),1.87
–
1.83(m,1h),1.67(s,1h),1.51
–
1.47(m,1h),1.03(s,3h),0.92(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.66,145.67,129.01,125.95,115.17,58.99,49.37,46.90,43.02,42.60,27.05,26.03,19.85,19.33.
[0055]
实施例6
[0056][0057]
3-氯苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应8h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-6.浅黄色固体，m.p.136.5
–
139.5℃，收率79.2％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.16(t,j＝8.0hz,1h),7.06(t,j＝2.1hz,1h),6.91
–
6.87(m,2h),6.43(s,1h),3.69(d,j＝15.5hz,1h),2.89(d,j＝15.5hz,1h),2.46
–
2.41(m,1h),2.34
–
2.28(m,1h),2.18(t,j＝4.5hz,1h),2.10
–
2.04(m,1h),1.98(d,j＝18.8hz,1h),1.87
–
1.82(m,1h),1.51
–
1.47(m,1h),1.02(s,3h),0.92(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.74,148.29,134.95,130.16,121.16,113.91,111.96,59.00,49.39,46.89,43.01,42.60,27.05,26.01,19.81,19.30.
[0058]
实施例7
[0059][0060]
4-氟苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应10h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-7.浅黄色固体，m.p.91
–
93℃.收率51％.1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.07
–
6.83(m,4h),6.43(s,1h),3.70(d,j＝15.4hz,1h),2.87(d,j＝15.5hz,1h),2.46
–
2.41(m,1h),2.33
–
2.28(m,1h),2.18(t,j＝4.5hz,1h),2.10
–
2.04(m,1h),1.97(d,j＝18.8hz,1h),1.88
–
1.84(m,1h),1.51
–
1.47(m,1h),1.02(s,3h),0.92(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.58,158.03(d,j＝237.5hz),143.13(d,j＝2.3hz),115.66(d,j＝22.6hz),115.41(d,j＝7.8hz),115.41(d,j＝7.8hz),59.04,49.37,46.85,43.05,42.64,27.08,26.13,19.85,19.35.
[0061]
实施例8
[0062][0063]
2,4,6-三氯苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应9.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-8.白色固体，m.p.128.9
–
129.5℃.收率90.5％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.30(s,2h),7.19(s,1h),6.67(s,1h),3.62(d,j＝15.3hz,1h),2.83(d,j＝15.4hz,1h),2.45
–
2.33(m,2h),2.16(t,j＝4.5hz,1h),2.08
–
2.03(m,1h),1.98(d,j＝18.7hz,1h),1.82
–
1.77(m,1h),1.50
–
1.46(m,1h),1.01(s,3h),0.86(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ217.13,138.93,128.99,128.73,127.55,58.58,48.87,48.03,42.73,42.55,26.97,25.00,19.66,19.38.
[0064]
实施例9
[0065][0066]
4-三氟甲氧基苯肼盐酸盐(1.0mmol),4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-9.米黄色固体，m.p.95
–
97℃收率30％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.11(d,j＝8.7hz,2h),7.04(d,j＝9.0hz,2h),6.45(s,1h),3.71(d,j＝15.5hz,1h),2.88(d,j＝15.5hz,1h),2.46
–
2.42(m,1h),2.33
–
2.29(m,1h),2.18(t,j＝4.4hz,1h),2.10
–
2.06(m,1h),1.98(d,j＝18.8hz,1h),1.88
–
1.83(m,1h),1.51
–
1.47(m,1h),1.02(s,3h),0.92(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.91,145.73,143.21(d,j＝1.5hz),122.22,118.8(q,j＝254.6hz),114.57,59.01,49.45,46.68,43.03,42.57,27.05,26.04,19.81,19.29.
[0067]
实施例10
[0068][0069]
4-溴苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应7.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-10.米黄色固体，m.p.109
–
111.5℃，收率20.5％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8.8hz,2h),6.93(d,j＝8.8hz,2h),6.40(s,1h),3.70(d,j＝15.5hz,1h),2.88(d,j＝15.5hz,1h),2.46
–
2.42(m,1h),2.34
–
2.29(m,1h),2.18(t,j＝4.5hz,1h),2.10
–
2.05(m,1h),1.98(d,j＝18.8hz,1h),1.87
–
1.82(m,1h),1.51
–
1.47(m,1h),1.03(s,3h),0.92(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.65,146.20,131.91,115.55,113.20,58.99,49.37,46.79,43.01,42.61,27.05,26.00,19.82,19.33.
[0070]
实施例11
[0071][0072]
2-氯-4-氟苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应5.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-11.米黄色固体，m.p.133.1
–
135℃,收率79％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.35(dd,j＝9.1,5.3hz,1h),7.11(s,1h),7.03(dd,j＝8.1,2.8hz,1h),6.97
–
6.94(m,1h),6.45(s,1h),3.79(d,j＝15.5hz,1h),2.89(d,j＝15.5hz,1h),2.49
–
2.45(m,1h),2.34
–
2.29(m,1h),2.19(t,j＝4.5hz,1h),2.10
–
2.05(m,1h),1.99(d,j＝18.8hz,1h),1.88
–
1.84(m,1h),1.52
–
1.48(m,1h),1.04(s,3h),0.94(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ219.13,156.76(d,j＝240.5hz),139.70,118.58(d,j＝10.5hz),116.16(d,j＝3.9hz),116.05(d,j＝13.8hz),114.76(d,j＝21.9hz),59.02,49.5,46.41,43.05,42.59,27.08,26.06,19.80,19.29.
[0073]
实施例12
[0074][0075]
3,5-二三氟甲基苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-12.白色固体，m.p.136.5
–
137.5℃,收率29.0％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.45(s,2h),7.38(s,1h),7.18(s,1h),6.48(s,1h),3.71(d,j＝15.6hz,1h),2.92(d,j＝15.6hz,1h),2.49
–
2.45(m,1h),2.37
–
2.31(m,1h),2.22(t,j＝4.5hz,1h),2.13
–
2.07(m,1h),2.01(d,j＝18.9hz,1h),1.86
–
1.81(m,1h),1.54
–
1.50(m,1h),1.04(s,3h),0.95(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ219.62,148.32,132.4(q,j＝33.0hz),123.3(q,j＝271.1hz),120.53,114.17(q,j＝3.8hz),113.24(d,j＝3.0hz),59.05,49.65,46.70,43.04,42.54,27.01,25.96,19.75,19.20.
[0076]
实施例13
[0077][0078]
2,4-二氯苯肼盐酸盐(1.0mmol),4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-13.米黄色固体，m.p.125
–
126.5℃,收率76.1％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.32(d,j＝8.8hz,1h),7.25(s,2h),7.18(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),6.44(s,1h),3.77(d,j＝15.5hz,1h),2.89(d,j＝15.5hz,1h),2.49
–
2.45(m,1h),2.35
–
2.30(m,1h),2.19(t,j＝4.4hz,1h),2.11
–
2.01(m,1h),1.99(d,j＝18.9hz,1h),1.87
–
1.82(m,1h),1.52
–
1.48(m,1h),1.04(s,3h),0.94(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ219.14,141.96,128.61,127.94,125.42,118.78,115.94,77.00,59.03,49.52,46.54,43.05,42.62,27.09,26.04,19.81,19.29.
[0079]
实施例14
[0080][0081]
4-碘苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-14.浅黄色固体，m.p.101
–
103℃.收率70％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.6hz,2h),6.82(d,j＝8.7hz,2h),6.38(s,1h),3.69(d,j＝15.4hz,1h),2.87(d,j＝15.4hz,1h),2.46
–
2.42(m,1h),2.34
–
2.29(m,1h),2.18(t,j＝4.4hz,1h),2.09
–
2.07(m,1h),1.98(d,j＝18.8hz,1h),1.86
–
1.82(m,1h),1.51
–
1.47m,1h),1.03(s,3h),0.92(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.73,146.84,137.83,115.98,83.04,59.02,49.41,46.86,43.04,42.62,27.08,26.05,19.85,19.33.
[0082]
实施例15
[0083][0084]
2,,4-二氟苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应5.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-15.黄色固体，m.p.103
–
105℃,收率65％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.32(m,1h),6.84
–
6.78(m,2h),6.45(s,1h),3.76(d,j＝15.5hz,1h),2.89(d,j＝15.5hz,1h),2.48
–
2.44(m,1h),2.33
–
2.27(m,1h),2.19(t,j＝4.5hz,1h),2.10
–
2.06(m,1h),1.98(d,j＝18.8hz,1h),1.90
–
1.85(m,1h),1.52
–
1.48(m,1h),1.03(s,3h),0.94(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.89,156.86(d,j＝239.4,10.7hz),150.31(d,j＝241.5,12.0hz),131.61(dd,j＝10.5,3.1hz),116.94(dd,j＝8.9,3.3hz),111.22(dd,j＝21.9,3.6hz),103.54(d,j＝22.1hz),103.36(d,j＝22.2hz),103.28,59.06,49.45,46.58,43.03,42.64,27.07,26.18,19.84,19.31.
[0085]
实施例16
[0086][0087]
2-吡啶肼盐酸盐(1.0mmol),4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-16.黄色固体，m.p.163
–
165℃,收率69％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝5.9hz,1h),7.63
–
7.56(m,1h),7.49(s,1h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),6.81(dd,j＝6.8,4.8hz,1h),3.80(d,j＝15.5hz,1h),2.91(d,j＝15.5hz,1h),2.43
–
2.39(m,1h),2.26
–
2.22(m,1h),2.14(t,j＝4.5hz,1h),2.07
–
2.01(m,1h),1.97
–
1.93(m,2h),1.49
–
1.44(m,1h),1.01(s,3h),0.86(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ217.72,158.61,146.90,138.57,116.52,108.38,59.17,49.21,47.08,42.98,42.74,27.05,26.45,19.74,19.35.
[0088]
实施例17
[0089][0090]
3-氟苯肼盐酸盐(1.0mmol),4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-17.黄色固体，m.p.139
–
139.5℃,收率59％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.17(td,j＝8.1,6.4hz,1h),6.84
–
6.73(m,2h),6.59(td,j＝8.4,2.3hz,1h),6.49(s,1h),3.69(d,j＝15.4hz,1h),2.89(d,j＝15.4hz,1h),2.46
–
2.41(m,1h),2.33
–
2.28(m,1h),2.17(t,j＝4.5hz,1h),2.09
–
2.03(m,1h),1.97(d,j＝18.8hz,1h),1.86
–
1.81(m,1h),1.50
–
1.46(m,1h),1.02(s,3h),0.91(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.66,163.71(d,j＝243.0hz),148.96(d,j＝10.2hz),130.35(d,j＝9.6hz),109.27(d,j＝2.6hz),107.76(d,j＝21.4hz),101.25(d,j＝26.0hz),77.00,59.00,49.38,46.91,43.01,42.61,27.05,26.02,19.81,19.31.
[0091]
实施例18
[0092][0093]
2-氟苯肼盐酸盐(1.0mmol),4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6.5h，tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-18.黄色固体，m.p.137.9
–
138.5℃,收率60％.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.37(td,j＝8.4,1.6hz,1h),7.08(t,j＝7.8hz,1h),7.02
–
6.99(m,1h),6.86
–
6.83(m,2h),6.44(s,1h),3.76(d,j＝15.5hz,1h),2.90(d,j＝15.5hz,1h),2.48
–
2.43(m,1h),2.34
–
2.29(m,1h),2.18(t,j＝4.5hz,1h),2.10
–
2.05(m,1h),1.98(d,j＝18.8hz,1h),1.90
–
1.85(m,1h),1.51
–
1.47(m,1h),1.03(s,3h),0.94(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.59,150.83(d,j＝238.4hz),135.15(d,j＝10.0hz),124.67(d,j＝3.5hz),121.03(d,j＝7.0hz),116.02(d,j＝2.1hz),114.80(d,j＝17.9hz),59.03,49.36,46.70,42.99,42.64,27.06,26.11,19.83,19.33.
[0094]
实施例19
[0095]
樟脑磺酰肼类化合物i-19方法示意图见图2，具体制备工艺为：
[0096]
将1-萘肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应6h。tlc监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8ml*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(ch2cl2:meoh＝20:1)得目标化合物i-19.棕色固体，m.p.133.8
–
135.1℃,收率65％.
[0097]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.8hz,1h),7.84
–
7.82(m,1h),7.50
–
7.37(m,5h),6.33(s,1h),3.83(d,j＝15.5hz,1h),2.93(d,j＝15.5hz,1h),2.51
–
2.38(m,2h),2.19(t,j＝4.4hz,1h),2.10
–
1.99(m,1h),2.01(d,j＝18.8hz,1h),1.88
–
1.83(m,1h),1.52
–
1.48(m,1h),1.03(s,3h),0.93(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ218.74,141.75,134.06,128.60,126.24,125.86,125.40,122.66,121.19,119.81,108.61,58.97,49.34,46.98,43.03,42.57,27.05,25.75,19.78,19.33.
[0098]
实施例20
[0099]
将2-氯-4-氟苯肼盐酸盐(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于中，降温至0℃，分批加入l-10-樟脑磺酰氯(1.1mol)，升至25℃反应5.5h。反应经后处理，得化合物i-11，并统计收率。
[0100][0101]
探讨了三种溶剂对酰肼化反应的收率因素，其中以二氯甲烷做溶剂，反应收率最高(79％)；以三氯甲烷做溶剂，收率次之；四氢呋喃做溶剂，收率最低(50％)。故该酰肼化反应使用二氯甲烷作为溶剂最佳。
[0102]
实施例21
[0103]
杀菌活性(离体)实验
[0104]
本实验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，为番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、辣椒疫霉病菌、山核桃干腐病菌、油菜菌核病菌、苹果轮纹病菌和水稻
纹枯病菌。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称pda)。pda培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000ml，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15
–
20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000ml，分装后121℃灭菌15分钟，冷却后备用。
[0105]
实验方法：采用生长速率法。
[0106]
(1)先将8种植物真菌在pda平板上25℃培养3-6d左右待用；
[0107]
(2)将pda培养基加热溶化，冷却至45
–
50℃，加入250μl的10g/l浓度的待测化合物制成含50mg/l药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，氟唑菌酰羟胺(pydiflumetofen)作为阳性对照；
[0108]
(3)以无菌操作，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
[0109]
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
[0110]
(5)抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)
×
100；
[0111]
(6)每个处理重复3次。
[0112]
表1樟脑磺酰肼类化合物对八种农业致病真菌的抑制活性试验结果
[0113][0114][0115]
a注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
[0116]
表2部分化合物的ec
50
值
[0117][0118]
实验组i-1～i-19以及对照药剂氟唑菌酰羟胺的杀菌活性测定结果见表1和表2。由表1和表2的结果可见，50mg/l浓度时，化合物i-1～i-19对8种植物真菌显示出不同程度的杀菌活性，部分化合物对辣椒疫霉病菌，小麦赤霉病菌和山核桃干腐病菌有较好的抑制活性；其中，化合物i-6,i-8,i-13在50mg/l浓度下对辣椒疫霉病菌的抑制率达98％；
[0119]
此外，多个化合物对山核桃干腐病菌抑制率达90％以上，与阳性对照氟唑菌酰羟胺相当；对于小麦赤霉病菌，个别化合物如i-1,i-6,i-11,i-13,i-15和i-17对此病菌的抑制率达90％，与阳性对照氟唑菌酰羟胺相当。
[0120]
鉴于目标化合物对几种植物病菌具有较好的抑制活性，测试了普筛抑制率较高的化合物的ec
50
值。部分化合物的ec
50
列于表2，可以看出，化合物i-1,i-11和i-13对小麦赤霉病菌的ec
50
值均小于1.0mg/l，化合物i-11的ec
50
值为0.407mg/l，接近阳性对照氟唑菌酰羟胺(0.296mg/l)。此外，部分化合物对辣椒疫霉病菌的ec
50
值介于0.9-1.5mg/l之间，接近阳性对照。该系列化合物对几种真菌均有较好的抑制活性，具有开发抗真菌剂的潜力。
[0121]
本发明所述含有磺酰肼基的樟脑类化合物，结构区别明显，化学结构特征鲜明，对于防治小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌和山核桃干腐病菌显示出较好的效果。可用于防治农业或林业植物真菌病害。所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
[0122]
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。