酰胺类化合物及其制备方法和用途

本发明涉及抑制剂合成，尤其是涉及一类酰胺类化合物及其制备方法和用于治疗与nav1.8靶点疼痛相关疾病的用途。

背景技术：

1、疼痛作为一种保护机制，可以提醒和保护组织受到进一步的伤害。疼痛的产生主要是由伤害感受器将受到的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到神经中枢，引起痛觉，而神经元中动作电位的产生和传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，nav)。

2、电压门控钠离子通道介导钠离子选择性的跨膜流动，并在可兴奋细胞如神经元等中介导动作电位的起始、传导、传递中发挥关键作用(catterall等,pharmacol rev.2005,57(4):397-409.)。nav通道是重要的药物靶点，nav通道抑制剂用于疼痛、心律失常、癫痫、麻醉、瘙痒等疾病的治疗(black等,neuron.2013,80(2):280-91；catterall等,annu revpharmacol toxicol.2014,54:317-38；bennett等,physiol rev.2019,99(2):1079-1151.)。目前，已在哺乳动物基因组中发现9个通道亚型nav1.1～nav1.9通道。按照氨基酸序列的同源性，nav通道蛋白的相似性在45％～87％之间。根据其对河豚毒素(ttx)的敏感性不同，可分为ttx耐受型通道(ttx-r)和ttx敏感型通道(ttx-s)，其中nav1.5,nav1.8和nav1.9通道属于ttx-r型钠通道，其它亚型属于ttx-s亚型(catterall等,pharmacolrev.2005,57(4):397-409.)。

3、电压门控nav1.8通道亚型(ttx-r型)主要分布在外周神经系统，如75％的背根神经元中表达nav1.8通道。因为nav1.8通道具有较高的激活和失活电压，使其成为动作电位上升支的主要成分(其它nav通道亚型已处于无功能的失活态)(goodwin等,nat revneurosci.2021,22(5):263-274.)。由于nav1.8通道慢失活、快复活的特点，使其参与疼痛等膜电位去极化和神经元高频放电的生理和病理过程(alsaloum等，nat revneurol.2020,16(12):689-705.)。人类遗传学研究表明，nav1.8基因突变导致小纤维神经痛和红斑性致痛症(faber等,proc natl acad sci u s a.2012,109(47):19444-9；kaluza等,pflugers arch.2018,470(12):1787-1801.)。在啮齿类动物中，基因敲除或敲减nav1.8通道基因可缓解多种炎性痛和神经痛；而给予nav1.8通道抑制剂如a-803467可有效缓解疼痛反应(jarvis等,proc natl acad sci u s a.2007,104(20):8520-5.)。糖尿病神经痛是最为常见的神经病理性疼痛疾病之一，约60％～70％的糖尿病患者遭受此疾病的困扰，超过70％的患者未得到有效治疗(jensen等,brain.2021,144(6):1632-1645.)。糖尿病神经痛患者的丙酮醛直接增强nav1.8通道功能，基因敲除或敲减nav1.8通道可有效缓解神经痛(bierhaus等,nat med.2012,18(6):926-33.)。在stz诱导的糖尿病神经痛大鼠模型中，腹腔或足底给予nav1.8通道抑制剂a-803467可剂量依赖的缓解动物的疼痛行为反应(mert等,j am assoc lab anim sci.2012,51(5):579-85.)。

4、除疼痛外，nav1.8通道也与多发性硬化症、心律失常、咳嗽、瘙痒和癫痫等疾病有关。多发性硬化症(multiple sclerosis,ms)是一种原发于中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病，其确切的发病机制尚有待阐明。正常人的小脑浦肯野纤维不表达nav1.8通道，多发性硬化症患者的小脑nav1.8表达上调，且通道的表达量随病程的发展呈现依赖性增加，nav1.8编码基因的单核苷酸多态性(snp)也和ms发病程度相关(craner等,j neuropatholexp neurol.2003,62(9):968-75；roostaei等,neurology.2016,86(5):410-7.)。小脑浦肯野纤维敲入nav1.8(过表达)的基因鼠(l7-1.8tg)表现多发性硬化行为，给予nav1.8选择性抑制剂pf-01247324缓解l7-1.8tg转基因鼠的ms行为(shields等,ann neurol.2012,71(2):186-94；shields等,plos one.2015,10(3):e0119067.)。骨关节炎是退行性骨关节病，软骨磨损和疼痛是其主要特征。磷酸化的camp反应元件结合蛋白(creb)直接结合nav1.8编码基因的启动子，促进nav1.8蛋白的转录，上调nav1.8通道表达水平(zhu等,elife.2020,9:e57656.)。在心血管系统中，nav1.8通道已被证明在心脏神经如浦肯野纤维中表达，也有部分研究认为nav1.8在心肌细胞中也有表达(verkerk等,circ res.2012,111(3):333-43.)。人类遗传学研究发现nav1.8基因突变与brugada综合征有关(hu等,j am collcardiol.2014,64(1):66-79.)。抑制nav1.8通道可改善心脏重构，nav1.8通道被认为是心律失常、房颤、心衰等心血管疾病潜在的治疗靶点(dybkova等,cardiovasc res.2018,114(13):1728-1737.)。nav1.8通道在咳嗽相关的迷走神经丛中表达，病理性咳嗽过程中nav1.8磷酸化水平和表达量升高，参与咳嗽反射(muroi等,lung.2014,192(1):15-20.)。在哺乳动物的痒感受中，淋巴细胞、肥大细胞等释放的组胺等致痒因子可激活nav1.8通道，敲除小鼠nav1.8可有效缓解组胺和内皮素诱导的瘙痒行为(riol-blanco等,2014,510(7503):157-61.)。此外，人类nav1.8先天性突变被报道可引发癫痫、惊厥疾病(kambouris等,ann clin transl neurol.2016,4(1):26-35.)。

5、目前，nav1.8选择性抑制剂有vertex公司的vx-150，该化合物已经在骨性关节炎、急性疼痛及小纤维神经病变导致疼痛的患者中完成临床ii期，获得了积极结果。而国内进入临床的nav1.8选择性抑制剂是恒瑞的hrs-4800,目前正在进行i期临床实验；其他多个选择性抑制剂则处于临床前研发阶段；因此开发活性更好，选择性更高，副作用更少的nav1.8抑制剂具有重要的临床应用和创新药物价值。

6、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一种酰胺类化合物，具有nav1.8选择性抑制活性。

2、本发明的目的之二在于提供一种酰胺类化合物的制备方法。

3、本发明的目的之三在于提供一种包含所述酰胺类化合物的药物组合物。

4、本发明的目的之四在于提供一种所述酰胺类化合物或药物组合物在制备nav1.8抑制剂或制备用于治疗、预防或控制与nav1.8通道相关的疾病或症状的药物中的用途。

5、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

6、本发明一方面提供了一种式i化合物、其异构体、消旋体、前药或其药学上可接受的盐，

7、

8、其中：

9、x选自n或ch；y选自n或cr3；

10、v和g各自独立选自n或ch，q和t各自独立地选自n或c；

11、a、w和z各自独立地选自o、s、n、羰基、亚砜基、砜基、-nra-、-crb-、-nra-co-、-crb＝n-、-crb-nra-，且a、w和z中至少一个含氮；

12、ra在每次出现时独立地选自氢、氨基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c8环烷基、含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基、c6-c12芳基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的5-10元杂芳基；

13、rb在每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、c3-c8环烷基、含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基、c6-c12芳基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的5-10元杂芳基；

14、n选自0、1或2；特别是2；

15、r1选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基或氨基；优选为氢、氟、氯、溴、氨基或羟基；

16、r2选自卤素、羟基、氰基、硝基或卤代c1-c6烷基；优选为氯、溴、碘、三氟甲基；

17、r3选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6烯氧基、卤代c2-c6烯氧基、c2-c6炔基、卤代c1-c6炔基、c2-c6炔氧基、卤代c1-c6炔氧基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基、卤代c1-c6烷氨基、c3-c6环烷氨基、c1-c6烷氧氨基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基或含有选自n、o、s的1至4个杂原子的3-8元杂环基；优选为氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

18、r6和r7各自独立地选自氢、氟、氯、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基；优选各自独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基或异丙基；

19、r5、r8和r9各自独立地选自氢、氟、氯、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基；优选各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；

20、表示单键或双键。

21、在一些实施方式中，式i化合物选自如下式ii化合物：

22、

23、其中，r3、a、z、w、q、t、v和g的定义与前述相同。

24、在一些优选实施方式中，为选自下列基团之一：

25、

26、在一些优选实施方式中，式i化合物选自下列化合物：

27、

28、

29、

30、

31、本发明中的术语定义如下：

32、“卤素”可以为氟、氯、溴或碘。

33、“c1-c6”烷基是指具有1-6个碳原子的链状烷基；其具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及类似基团；“卤代烷基”是指如上所述的烷基的至少一个氢被卤素取代得到的基团；其具体实例包括三氟甲基等。

34、“c2-c6烯基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(e)-2-丁烯基、(z)-2-丁烯基、(e)-2-甲基-2-丁烯基、(z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(z)-2-戊烯基、(e)-1-戊烯基、(e)-2-戊烯基、(z)-2-己烯基、(e)-1-己烯基、(z)-1-己烯基、(e)-2-己烯基、(z)-3-己烯基、(e)-3-己烯基、(e)-1,3-己二烯基、4-甲基-3-戊烯基或降冰片烯。

35、“c2-c6炔基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。

36、“c1-c6烷氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c1-c6烷基；烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。“卤代烷氧基”是指如上所述的烷氧基的至少一个氢被卤素取代得到的基团；其具体实例包括三氟甲氧基等。

37、“c2-c6烯氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c2-c6烯基；烯氧基的具体实例包括乙烯氧基、丙烯氧基。

38、“c2-c6炔氧基”是指ro-基团，其中r为如上所述的c2-c6炔基；炔氧基的具体实例包括乙炔氧基、丙炔氧基。

39、“氨基”是指-nh2。

40、“c1-c6烷氨基”是指-nh2的一个或两个氢被如上所述的c1-c6烷基取代所得到的基团，可以表示为r1r2n-，其中r1和r2各自独立地为h或c1-c6烷基，且r1和r2至多一个为h。c1-c6烷氨基的具体实例包括甲胺基、二甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、仲丁胺基、正戊胺基、异戊胺基、新戊胺基、正己胺基、异己胺基、3-甲基戊胺基、3,3-二甲基丁胺基、2-乙基丁胺基等。

41、“c1-c6烷氧氨基”是指-nh2的两个氢分别被如上所述的c1-c6烷基和氧取代所得到的基团；c1-c6烷氧氨基的具体实例包括甲氧胺基、二甲氧胺基、乙氧胺基、正丙氧胺基、异丙氧胺基。

42、“c3-c8环烷基”是指包含3-8个碳原子的完全饱和的环状烃类化合物基团，其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

43、“c3-c6环烷氨基”是指-nh2的一个或两个氢被如上所述的c3-c6环烷基取代所得到的基团，可以表示为r1r2n-，其中r1和r2各自独立地为h或c3-c6环烷基，且r1和r2至多一个为h。c3-c6环烷胺基的具体实例包括环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等。

44、“3-8元杂环基”是指环上至少含有一个选自氮、氧、硫中的杂原子的3-8元非芳香环状烷基；其具体实例包括哌嗪、哌啶、吗啉等。

45、“c6-c12芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或多环芳基；其具体实例包括苯基、萘基。

46、“5-10元杂芳基”是指环上至少含有一个选自氮、氧、硫中的杂原子的5-10元芳香基团；其具体实例包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基等。

47、“药学上可接受的盐”包括所述式i化合物与酸或碱形成的盐；所述酸包括无机酸、有机酸；优选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、双羟萘酸；所述碱包括钠、钾、钙、铝、锂和铵的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。

48、本技术所涉及的化合物及其药学上可接受的盐可具有异构体或消旋体，例如光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、阻转异构体、几何异构体(顺反异构体)、构象异构体、互变异构体以及它们的混合物等，但不限于此。这些异构体也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。

49、本发明另一方面提供了上述式i化合物的制备方法，该方法通过以下反应路线实现：

50、

51、将式iii和式iv在碱存在下通过酰化反应得到式i，

52、优选地，所述碱选自吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠。

53、本发明再一方面提供了一种药物组合物，其包括选自式i化合物及其异构体、消旋体、药学上可接受的盐和前药中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的辅料。

54、本发明再一方面提供了式i化合物或其异构体、消旋体、药学上可接受的盐、前药在制备nav1.8抑制剂或制备用于治疗、预防或控制与nav1.8通道相关的疾病或症状的药物中的用途。

55、本发明再一方面提供了一种治疗、预防或控制与nav1.8相关的疾病或症状的方法，所述方法包括向有此需要的对象给药选自式i化合物、其异构体、消旋体、药学上可接受的盐和前药中的一种或多种，或者上述药物组合物。

56、所述与nav1.8通道相关的疾病或症状包括但不限于伤害性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、功能性疼痛、肌肉或骨骼损伤相关疼痛、盆腔痛、腹腔痛、胸腔痛、腰骶神经痛、术前疼痛、术间疼痛、术后疼痛、急性或慢性疼痛、偏头痛、三叉神经痛、胰腺炎、肾绞痛、癌症痛、化学或药物疗法导致的疼痛、糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、背部疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、小纤维神经痛、红斑性肢痛症、关节炎、瘙痒症、急性或慢性瘙痒、哮喘、多发性硬化症、心律失常、房颤、心衰、brugada综合症、肾结石、癫痫、惊厥。

57、本发明具有以下有益效果：

58、本发明结构的酰胺类化合物具有nav1.8选择性抑制活性，可用作nav1.8选择性抑制剂，其活性更好，选择性更高，副作用更少，可用于治疗、预防或控制与nav1.8通道参与或功能紊乱相关的疾病，具有重要的临床应用价值。

59、在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或
技术实现要素：
或以下实施例中所描述的任何理论的限制。