一种奈玛特韦晶型及其制备方法与流程

1.本技术涉及医药技术领域，具体涉及一种奈玛特韦晶型及其制备方法。


背景技术：

2.奈玛特韦（nirmatrelvir），化学名为：(1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(s)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酰胺，结构式如下：。
[0003]
奈玛特韦是一款3cl蛋白酶抑制剂，它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。奈玛特韦单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性ic50为19nm，在可表达ace2蛋白的人气道上皮细胞、hela和a549细胞中，奈玛特韦单药对病毒抑制活性ec50分别为62、99和56nm，表现出良好的抗病毒活性。
[0004]
辉瑞的奈玛特韦具备广谱抗新冠病毒能力，意味着其潜力很大，虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制，但实际发生的机会很小。目前临床试验中辉瑞采用的是奈玛特韦+利托那韦的联合疗法。
[0005]
在文献(an oral sars-cov-2 mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of covid-19)公开了奈玛特韦的制备和分离方法，具体公开了一种奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物晶体和一种奈玛特韦晶体。
[0006]
固体化合物的形态包括晶型和无定型形态。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。在工艺过程中设计并使用合适特定晶型可提升化合物的性能，如更好的操作性和稳定性。在纯化过程中通过使用特定的无定型固体或晶型结晶对化合物的提纯能力有明显的好处。因此，药物工艺研发中进行全面系统的晶型及无定型筛选，选择最合适开发的固体形态，是不可忽视的重要研究内容之一。


技术实现要素：

[0007]
为了解决现有上述技术问题，本技术提出了一种奈玛特韦晶型及其制备方法，制备得到了奈玛特韦新晶型，该奈玛特韦新晶型稳定，且工艺路线简单、成本低，收率和纯度较高，适合新药开发和工业化生产。
[0008]
本技术的目的之一，在于提供一种奈玛特韦晶型，该奈玛特韦晶型的稳定性好。
[0009]
本技术提供的奈玛特韦晶型，在使用cu-kα辐射的情况下，x射线粉末衍射图样在2θ值为7.71
±
0.2
°
、9.86
±
0.2
°
、11.98
±
0.2
°
、12.80
±
0.2
°
、15.75
±
0.2
°
、17.42
±
0.2
°
、17.93
±
0.2
°
、18.41
±
0.2
°
、19.95
±
0.2
°
、20.61
±
0.2
°
、21.08
±
0.2
°
、22.31
±
0.2
°
处有明显的特征吸收峰。
[0010]
本技术提供的奈玛特韦晶型具有如图1所示的x射线粉末衍射图样。
[0011]
本技术提供的奈玛特韦晶型，其差式扫描量热分析曲线在190～193℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在193～195℃，以及在290～310℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在325～335℃。
[0012]
进一步，本技术提供的奈玛特韦晶型，其差式扫描量热分析曲线在191～192℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在194～195℃，以及在299～301℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在330.5～331.3℃。
[0013]
进一步的，本技术提供的奈玛特韦晶型，其差式扫描量热分析曲线在191.5℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在194.7℃，以及在300℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在330.8℃。
[0014]
进一步的，本技术提供的奈玛特韦晶型，其dsc图如图2所示。
[0015]
进一步的，本技术提供的奈玛特韦晶型，其热重分析曲线在308℃开始分解，350℃分解完全。
[0016]
进一步的，本技术提供的奈玛特韦晶型，其tga图如图3所示。
[0017]
本技术提供的奈玛特韦晶型，通过毛细管法测量的熔点的范围是188-192℃。
[0018]
进一步的，本技术提供的奈玛特韦晶型，通过毛细管法测量的熔点的范围是190-192℃。
[0019]
进一步的，本技术提供的奈玛特韦晶型，通过毛细管法测量的熔点的范围是190.8-191.5℃。
[0020]
本技术的目的之二，在于提供一种奈玛特韦晶型的制备方法，该奈玛特韦晶型的制备方法工艺路线简单、成本低，制备得到的奈玛特韦新晶型具有较高的纯度和收率，适合新药开发和工业化生产。
[0021]
作为一种实施方式，本技术提供的奈玛特韦晶型的制备方法，包括以下步骤：（1）将奈玛特韦粗品加入水中，加热搅拌，过滤，减压干燥；（2）将减压干燥后的产品加入水中，加热搅拌，过滤，减压干燥，即得产品。
[0022]
具体的，上述实施例中，步骤（1）中，所述奈玛特韦粗品与水的体积比为1：（5～10）；步骤（2）中，所述减压干燥后的产品与水的体积比为1:（5～10）；步骤（1）和步骤（2）中的加热搅拌温度均为90～95℃，加热搅拌时间12～24h，减压干燥时间24～36h。
[0023]
作为一种实施方式，本技术提供的奈玛特韦晶型的制备方法，包括以下步骤：（1）将奈玛特韦粗品溶解于甲醇中，再滴入水中，析晶，过滤，减压干燥；（2）将减压干燥后的产品加入水中，加热搅拌，过滤，减压干燥，即得产品。
[0024]
具体的，上述实施例中，步骤（1）中，所述奈玛特韦粗品与甲醇的体积比为1：（1～2），所述奈玛特韦粗品与水的体积比为1：（10～20），溶解的温度为20～25℃，析晶温度为10
～15℃，析晶时间为6～8h；步骤（2）中，所述减压干燥后的干燥品与水的体积比为1：（5～10），搅拌加热温度为90～95℃，搅拌加热时间为12～24h，减压干燥时间为24～36h。
[0025]
作为一种实施方式，本技术提供的奈玛特韦晶型的制备方法，将奈玛特韦粗品溶解于丙酮中，再滴入水中，析晶，过滤，减压干燥，即得产品。
[0026]
具体的，上述实施例中，所述奈玛特韦粗品与丙酮的体积比为1:（2～3），溶解温度为45～50℃，所述奈玛特韦粗品与水的体积比为1：（10～20），析晶温度为0～5℃，析晶时间为8～12h，减压干燥时间为24～36h。
[0027]
本技术中，固体与溶剂的体积比是指固体的质量（单位为g）与溶剂的体积（单位为ml）之间的比值。
[0028]
本技术中使用的奈玛特韦粗品是指奈玛特韦异丙醇溶剂化物。本技术中，由于奈玛特韦粗品不溶于水，因此在水中需要进行加热搅拌，以去除奈玛特韦粗品中的所含的溶剂，使奈玛特韦重新转晶，经过后续步骤，制备出本技术提供的奈玛特韦晶型。
[0029]
在本技术中，所述晶型的纯度是指除去其它晶型或无定形形式的奈玛特韦及其它杂质后该晶型的含量，其测量方法是通过hplc测量的。
[0030]
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的熔点读数。不同晶型熔点的正确值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
[0031]
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的xrpd的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
[0032]
综上所述，本技术具有如下的有益技术效果：1.本技术提供的奈玛特韦新晶型，具有较高的纯度和稳定性，适合新药开发和工业化生产。
[0033]
2.本技术提供的奈玛特韦晶型的制备方法，制备得到的奈玛特韦的收率可达到90%以上，纯度达到99.8%以上，单杂小于0.1%，。
[0034]
3.本技术提供的奈玛特韦晶型的制备方法，工艺路线简单、成本低，适合工业化生产。
附图说明
[0035]
图1是实施例1制备的奈玛特韦晶型的xrpd图；图2是实施例1制备的奈玛特韦晶型的dsc图；图3是实施例1制备的奈玛特韦晶型的tga图；图4是实施例1制备的奈玛特韦晶型的h-nmr图。
具体实施方式
[0036]
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为
可以通过市购获得的常规产品。
[0037]
本技术中：xrpd：x ray powder diffraction，x射线粉末衍射（也叫xrd）；dsc：differential scanning calorimetry，差式扫描量热法；tga：thermogravimetric analysis，热重分析；xrpd测试使用panalytical公司的empyrean型x射线衍射仪。将适量样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，测试参数如表1所示。
[0038]
表1xrpd测试参数dsc及tga图谱分别在ta discovery dsc 2500差示扫描量热仪及ta discovery tga 5500热重分析仪上采集，测试参数如表2所示。
[0039]
表2dsc及tga测试参数实施例1将10g奈玛特韦粗品加入50ml水中，搅拌加热至90℃，保温搅拌12h，过滤，70℃减压干燥25h，将8.5g烘干品加入50ml水中，搅拌加热至91℃，保温搅拌15h，过滤，70℃减压干燥24h，得到8g精制品，收率：90%，纯度（hplc测定）：99.96%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd，所得xprd图如图1所示，其图峰谱值信息见表3。典型的dsc图见图2，其熔点为194.7℃，从图2判读其熔程为191.5℃-210℃。典型的tga图见图3。根据图4的h-nmr图可以证明得到的奈玛特韦晶体不含水或其他溶剂。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0040]
表3 实施例1所得样品粉末衍射数据表
实施例2将100g奈玛特韦粗品加入800ml水中，搅拌加热至91℃，保温搅拌15h，过滤，70℃减压干燥30h，将87.2g烘干品加入800ml水中，搅拌加热至92℃，保温搅拌20h，过滤，70℃减压干燥28h，得到82.1g精制品，收率：92%，纯度：99.89%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0041]
实施例3将1kg奈玛特韦粗品加入10l水中，搅拌加热至90℃，保温搅拌24h，过滤，70℃减压干燥26h，将880g烘干品加入10l水中，搅拌加热至92℃，保温搅拌15h，过滤，70℃减压干燥36h，得到848g精制品，收率：95%，纯度：99.90%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0042]
实施例4将10g奈玛特韦粗品加入20ml甲醇中，20～25℃搅拌溶解，缓慢滴入100ml水中，10～15℃搅拌析晶6h，过滤，70℃减压干燥25h，将8g烘干品加入100ml水中，搅拌加热至90℃，保温搅拌15h，过滤，70℃减压干燥24h，得到8g精制品，收率：90%，纯度：99.96%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致，其图峰谱值信息见表4。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0043]
表4 实施例4所得样品粉末衍射数据表
实施例5将100g奈玛特韦粗品加入150ml甲醇中，20～25℃搅拌溶解，缓慢滴入1.5l水中，10～15℃搅拌析晶7h，过滤，70℃减压干燥27h，将75.7g烘干品加入500ml水中，搅拌加热至92℃，保温搅拌18h，过滤，70℃减压干燥29h，得到75g精制品，收率：84%，纯度：99.82%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0044]
实施例6将1kg奈玛特韦粗品加入1l甲醇中，20～25℃搅拌溶解，缓慢滴入20l水中，10～15℃搅拌析晶8h，过滤，70℃减压干燥32h，将731g烘干品加入10l水中，搅拌加热至95℃，保温搅拌24h，过滤，70℃减压干燥36h，得到730g精制品，收率：82%，纯度：99.91%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0045]
实施例7将10g奈玛特韦粗品加入30ml丙酮中，搅拌加热至47℃，缓慢滴入100ml水中，0～5℃搅拌析晶8h，过滤，70℃减压干燥30h，得到5.8g精制品，收率：65%，纯度：99.93%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致，其图峰谱值信息见表5。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0046]
表5 实施例7所得样品粉末衍射数据表
实施例8将100g奈玛特韦粗品加入200ml丙酮中，搅拌加热至45℃，缓慢滴入1.5l水中，0～5℃搅拌析晶10h，过滤，70℃减压干燥28h，得到61.6g精制品，收率：69%，纯度：99.92%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0047]
实施例9将1kg奈玛特韦粗品加入2.5l丙酮中，搅拌加热至50℃，缓慢滴入20l水中，0～5℃搅拌析晶12h，过滤，70℃减压干燥36h，得到562g精制品，收率：63%，纯度：99.91%，单杂均小于0.1%。对所得精制品进行xrpd测试，xprd与图1结果基本一致。所得精制品为本技术的奈玛特韦晶型。
[0048]
实施例10稳定性试验对实施例1-9制备的奈玛特韦晶型进行了稳定性试验，试验结果如表6所示：表6 稳定性试验结果
本技术的奈玛特韦晶型的稳定性重点考察各项目指标与初始时间（0月）相比较，从表6稳定性试验结果可知，各考察项目与初试时间（0月）相比均为无明显变化，纯度均大于99%，单杂均小于0.1%，比较稳定。
[0049]
表6中：“总杂”是指：奈玛特韦晶型所含杂质的总量，质量百分数；“水分”是指：奈玛特韦晶型所含水分的量，质量百分数；
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含量”是指：奈玛特韦晶型中含奈玛特韦有效成分的量（以标准品作对照），质量分数；熔点测定方法：向毛细管中加入本技术制备的奈玛特韦，形成高度约为3mm的紧凑柱，按照中国药典2020年版四部通则0612测试熔点；水分测定方法：取本技术制备的奈玛特韦适量，按照水分测定法（中国药典2020年版四部通则0832 第一法 1）测定；单杂、总杂和含量的测定方法：按照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则 0512）测定。
[0050]
以上均为本技术的较佳实施例，并非依此限制本技术的保护范围，故：凡依本技术的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本技术的保护范围之内。