一种四氢呋喃参与的n-芳基-n-羟胺类化合物二氟丁氧基化的方法
技术领域
1.本发明涉及一种四氢呋喃参与的n-芳基-n-羟胺类化合物二氟丁氧基化的新方法，属于有机合成领域。
背景技术：
2.在医药和农药领域，含二氟烷基的化合物由于其独特的理化性质得到了广泛的应用。二氟烷基(-cf
2-)通常作为氧原子(o)、羰基(-co-)、亚甲基(-ch
2-)的生物活性电子等排体，由于氟原子的强电负性和c-f键高度极化，可以改变相邻基团的电荷分布，从而影响分子整体的化学性质和生物活性等。二氟甲基(-cf2h)作为羟基(-oh)、氨基(-nh2)的生物电子等排体，具有更高的亲脂性。另外，二氟甲基作为氢键供受体，可以与靶标蛋白结合口袋的氨基酸产生相互作用，因此向药物分子中引入二氟甲基(-cf2h)能够改善分子的代谢稳定性、膜通透性和生物活性等。二氟烷基存在于多种药物中，是构建药物及活性中间体的关键结构，例如多种上市药物含有二氟烷基：慢性阻塞性肺疾病治疗药物罗氟司特；质子泵抑制剂泮托拉唑；嘧啶类抗肿瘤药物吉西他滨；广谱喹诺酮抗菌药加雷沙星等。因此向有机化合物中引入二氟烷基已经成为氟化学领域研究的热点，发展高效、温和的二氟烷基化新方法受到越来越多的关注。
3.其中，二氟卡宾(:cf2)介导的二氟烷基化反应是向有机化合物中引入二氟烷基最直接和高效的策略。单线态的二氟卡宾，一方面氟原子能提供孤对电子与碳原子的空轨道形成p-π共轭；另一方面氟原子的强吸电子诱导效应使碳原子的电子密度云降低。受到这两方面的影响，二氟卡宾体现出较中等的亲电性，因此容易与富电子的化合物反应。其中二氟卡宾与亲核试剂直接二氟甲基化反应受到受到有机化学家的广泛关注。zafrani和segall等人利用brcf2p(o)(oet)2试剂，在20倍当量的koh和乙腈/水体系下实现苯酚和苯硫酚的二氟甲基化。dolbier等人报道了在koh催化下14.2当量氟仿可以高效获得二氟甲基化的苯(硫)酚类衍生物。fu等人报道了利用金属铱催化剂，在光照和碳酸铯催化作用下，通过氧化还原以较高产率实现了特定酚类化合物的二氟甲基化。但这些方法采用了有毒有害试剂、过量碱或昂贵的金属催化剂，不符合绿色化学的要求。hu课题组开发了新型二氟卡宾试剂溴二氟甲基三甲基硅烷(tmscf2br)，并在温和条件下实现了包括酚、(硫代)醇、亚磺酸盐、杂环胺类化合物、β-酮酯、丙二酸酯、末端炔烃、芴等多种亲核试剂的二氟甲基化。与先前报道的方法相比，tmscf2br避免了传统上对环境有害的二氟卡宾试剂和昂贵金属催化剂的使用，反应条件也更温和。
4.本发明利用tmscf2br作为二氟卡宾试剂，实现了n-芳基-n-羟胺类化合物的二氟丁氧基化。反应机制证明四氢呋喃与二氟卡宾结合生成氧鎓离子中间体，接着被n-芳基-n-羟胺亲核进攻，四氢呋喃c-o键断裂开环生成二氟丁氧基化的目标产物。该方法与先前报道的底物直接二氟甲基化方法完全不同，反应类型新颖，温和高效，无需金属催化剂和无水无氧条件，操作简便，且符合绿色化学的要求。
技术实现要素：
5.本发明的目的在于提供一种n-芳基-n-羟胺类化合物的二氟丁氧基化的新方法，该方法具有绿色友好、简便高效的特点。
6.本发明的技术方案如下：
7.一种制备式(ii)所示化合物的方法，所述方法为：
8.将式(i)所示化合物、tmscf2br、无机碱、水和四氢呋喃混合，在0～55℃下反应5～24h，之后经后处理，得到式(ii)所示化合物；
9.优选的，所述式(i)所示化合物、tmscf2br、无机碱、水的物质的量之比为1：3：4：4；
10.优选的反应条件为：在25℃下反应12h；
11.所述无机碱选自：氟化钾、氟化钠、醋酸铵、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，优选氟化钾，其催化效率最高；
12.所述四氢呋喃的体积用量以式(i)所示化合物的物质的量计为1～20ml/mmol，优选10ml/mmol；
13.所述后处理的方法为：反应结束后(tlc检测)，将反应液减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯体积比8：1的混合液为洗脱剂，经柱层析分离，得到式(ii)所示化合物；
14.本发明产物的结构经1h nmr、
13
c nmr、hrms等方法表征并得以确认；
[0015][0016]
式(i)、(ii)中，
[0017]
a为c或n；
[0018]
当a为n时，r1为三氟甲基、卤素、酯羰基、氰基、乙酰基中的一种或两种，连接位点为所在芳环上2位、3位中的一个或两个；
[0019]
当a为c时，r1为三氟甲基、卤素、酯羰基、氰基、乙酰基中的一种或两种，连接位点为所在芳环上1位、2位、3位中的一个或两个；
[0020]
r2为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰基、特戊酰基、cl～c3烷基取代的苯氧羰基、cl～c3烷基取代的苯磺酰基、对甲氧基苯基氨基甲酰基或环己基氨基甲酰基。
[0021]
本发明的反应机理为：
[0022]
在无机碱催化作用下，溴二氟甲基三甲基硅烷(tmscf2br)原位生成二氟卡宾，与四氢呋喃氧原子结合生成二氟氧鎓离子，n-芳基-n-羟胺阴离子进攻四氢呋喃氧原子邻位碳原子，经c-o键断裂，生成二氟丁氧基化n-芳基-n-羟胺衍生物。
[0023]
与现有技术相比，本发明具有如下优点及效果：
[0024]
(1)现有二氟卡宾介导的反应以二氟卡宾直接与亲核试剂二氟烷基化为主，而且此类反应使用了大量碱或金属催化剂，不符合绿色化学的要求。本发明利用四氢呋喃与二氟卡宾实现n-芳基-n-羟胺类化合物的二氟丁氧基化，拓展了二氟卡宾的应用领域。
[0025]
(2)本发明不使用大量碱或者金属催化剂，产物收率较高，反应条件温和，不需要无水无氧条件，底物适用性广，符合绿色化学的要求。
[0026]
(3)本发明在实验室已完成放大实验，可以满足生物医药等领域的大规模的应用和开发。
具体实施方式
[0027]
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0028]
实施例1
[0029][0030]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入n-(6-溴吡啶-3-基)-n-羟基乙酰胺(46mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物黄色油状液体，56mg，收率80％。
[0031]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝2.5hz,1h),7.80(dd,j＝8.5,3.0hz,1h),7.49(d,j＝8.5hz,1h),6.20(t,j＝74.5hz,1h),3.92(t,j＝6.0hz,2h),3.89(t,j＝6.0hz,2h),2.33(s,3h),1.83
–
1.77(m,4h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.7,142.6,137.8,135.1,131.4,127.8,115.9(t,j＝260.6hz),74.6,62.6(t,j＝5.7hz),25.7,24.6,21.5.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-84.61(d,j＝74.3hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
12h16
brf2n2o
3+
353.0307；found 353.0314.
[0032]
实施例2
[0033][0034]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入n-(6-溴-5-氯吡啶-3-基)-n-羟基乙酰胺(53mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物黄色油状液体，57mg，收率74％。
[0035]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝2.5hz,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),6.19(t,j＝75.0hz,1h),3.92(t,j＝6.0hz,2h),3.88(t,j＝5.0hz,2h),2.32(s,3h),1.83
–
1.75(m,4h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.88,146.52,139.87,135.04,134.13,119.62,115.87(t,j＝260.6hz),74.92,62.62(t,j＝5.7hz),25.67,24.58,21.50.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-84.33(d,j＝74.5hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
12h15
brclf2n2o
3+
386.9917；found 386.9919.
[0036]
实施例3
[0037][0038]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入n-(3-氰基苯基)-n-羟基乙酰胺(35mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物浅黄色油状液体，25mg，收率42％。
[0039]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(t,j＝2.0hz,1h),7.83
–
7.79(m,1h),7.71
–
7.67(m,1h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),6.65(t,j＝76.2hz,1h),3.92(t,j＝6.0hz,2h),3.84(t,j＝5.6hz,2h),2.27(s,3h),1.74
–
1.66(m,4h).
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ170.72,139.80,130.77,129.71,126.29,124.88,118.83,117.48(t,j＝257.0hz),112.24,74.58,64.65(t,j＝4.6hz),25.71,24.36,22.09.
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-82.56(d,j＝75.9hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
14h17
f2n2o
3+
299.1202；found 299.1201.
[0040]
实施例4
[0041][0042]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入n-(4-氰基苯基)-n-羟基乙酰胺(35mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物浅黄色油状液体，52mg，收率87％。
[0043]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70
–
7.64(m,4h),6.20(t,j＝74.8hz,1h),3.94
–
3.87(m,4h),2.35(s,3h),1.86
–
1.79(m,4h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.68,142.38,132.88,120.82,118.61,115.87(t,j＝261.2hz),108.55,74.55,62.66(t,j＝5.7hz),25.73,24.57,22.02.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-84.29(d,j＝74.6hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
14h17
f2n2o
3+
299.1202；found 299.1200.
[0044]
实施例5
[0045]
[0046]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入n-(4-溴-3-氟苯基)-n-羟基乙酰胺(50mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物黄色油状液体，63mg，收率84％。
[0047]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝3.5hz,1h),7.67(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),6.20(t,j＝74.4hz,1h),3.94
–
3.85(m,4h),2.33(s,3h),1.84
–
1.75(m,4h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.61,137.46,131.81,129.28
–
128.41(m),125.86,122.51(q,j＝274.6hz),120.55
–
120.47(m),120.44(d,j＝5.3hz),115.89(t,j＝261.7hz),74.48,62.63(t,j＝5.6hz),25.74,24.60,21.70.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-62.85,-84.35(d,j＝74.6hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
14h16
clf5no
3+
376.0733；found 376.0731.
[0048]
实施例6
[0049][0050]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入n-(6-溴吡啶-3-基)-n-羟基-4-甲基苯磺酰胺(69mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物无色油状液体，77mg，收率83％。
[0051]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝2.8hz,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.44
–
7.39(m,4h),7.35(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),6.60(t,j＝76.2hz,1h),4.07(t,j＝6.0hz,2h),3.78(t,j＝6.0hz,2h),2.40(s,3h),1.64
–
1.55(m,4h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ151.07,149.75,144.86,142.70,138.53,135.03,134.41,133.85,133.34,122.17(t,j＝256.7hz),81.65,69.24(t,j＝4.6hz),30.41,29.14,26.39.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-84.09(d,j＝74.7hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
17h19
brf2n2o4s
+
465.0290；found 465.0297.
[0052]
实施例7
[0053]
[0054]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入n-(6-溴吡啶-3-基)-n-羟基苯甲酰胺(59mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物浅黄色油状液体，77mg，收率83％。
[0055]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.63(d,j＝2.5hz,1h),7.95(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.75(d,j＝8.5hz,1h),7.48
–
7.43(m,2h),7.33
–
7.29(m,2h),7.29
–
7.28(m,1h),6.62(t,j＝76.0hz,1h),4.11(t,j＝5.5hz,1h),3.84(t,j＝5.5hz,2h),1.75
–
1.68(m,4h).
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ152.25,150.74,143.58,137.73,136.68,132.57,130.03,128.62,126.67,122.19,117.46(t,j＝256.0hz),75.26,64.58(t,j＝3.5hz),25.72,24.31.
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-82.37(d,j＝76.0hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
17h18
brf2n2o
3+
415.0463；found 415.0470.
[0056]
实施例8
[0057][0058]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入1-(6-溴吡啶-3-基)-1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)脲(68mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物黄色油状液体，81mg，收率88％。
[0059]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.27(s,1h),8.54(d,j＝3.5hz,1h),7.85(dd,j＝11.0,3.5hz,1h),7.66(d,j＝11.0hz,1h),7.50
–
7.41(m,2h),6.93
–
6.87(m,2h),6.64(t,j＝95.0hz,1h),3.97(t,j＝8.5hz,2h),3.82(t,j＝7.5hz,2h),3.73(s,3h),1.87
–
1.75(m,2h),1.71
–
1.61(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ161.03,158.67,147.34,142.80,140.91,136.11,132.95,128.50,122.26(t,j＝256.0hz),118.89,80.17,69.53(t,j＝4.2hz),60.42,30.30,29.03.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-77.63(d,j＝76.3hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
18h21
brf2n3o
4+
460.0678；found 460.0675.
[0060]
实施例9
[0061][0062]
在装有磁力搅拌子的10ml单口烧瓶中，依次加入1-(6-溴吡啶-3-基)-3-环己基-1-羟基脲(63mg，0.2mmol，1.0equiv.)、kf(46mg，0.8mmol，4.0equiv.)、thf(2.0ml)和h2o(14μl，0.8mmol，4.0equiv.)，在室温下搅拌半小时。加入tmscf2br(93μl，0.6mmol,3.0equiv.)。反应混合物在室温下搅拌12个小时。tlc检测直至反应结束，混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物浅黄色油状液体，75mg，收率86％。
[0063]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.48(d,j＝2.5hz,1h),7.79(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.61(d,j＝8.5hz,1h),7.14(d,j＝8.5hz,1h),6.64(d,j＝76.0hz,1h),3.86(t,j＝6.5hz,2h),3.82(t,j＝6.5hz,2h),3.54
–
3.41(m,1h),1.79
–
1.67(m,5h),1.67
–
1.61(m,2h),1.61
–
1.54(m,1h),1.42
–
1.37(m,1h),1.37
–
1.32(m,1h),1.32
–
1.26(m,1h),1.27
–
1.21(m,2h),1.16
–
1.06(m,1h).
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ154.82,141.74,138.52,135.45,130.45,128.00,117.47(t,j＝256.0hz),74.97,64.74(t,j＝4.5hz),49.57,32.89,25.60,25.41,24.28.
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-81.89(d,j＝76.0hz).hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
17h25
brf2n3o
3+
436.1042；found 436.1045.