（S）-2-氨基-(S)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法与流程

(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及一种(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法。


背景技术：

[0002]
pf-07321332是辉瑞公司最新推出的一种抗新冠病毒新药，初步临床证实有较高的抗新冠病毒活性。pf-07321332的化学结构如下式所示：
[0003][0004]
由上式可见，pf-07321332化学结构中主要由三个手性中间体构成(见下式(a)、(b)、(c))。
[0005][0006]
其中，(a)已有商业化的生产，(b)也有合成文献报道，(c)可由(f)经burgess reagent(伯吉斯试剂)处理得到(参考文献us11124497)，相关反应式如下：
[0007][0008]
而化合物(f)的合成也已有文献报道，例如structure-based design of antiviral drug candidates targeting the sars-cov-2 main protease,science(washington,dc,united states),368(6497),1331-1335；2020a公开了(f)的如下合成路
线。
[0009][0010]
但上述路线存在如下缺点：一是溴乙腈与l-谷氨酸酯的烃基化反应需要-78℃超低温的反应条件，反应条件苛刻；二是强碱lihmds价格昂贵，无疑增加了制备成本；三是烃基化和还原环合两步反应收率不高(两步收率约22％左右)，并且烃基化和还原环合两步的反应产物均需要过柱分离纯化，操作繁琐，并不适用于工业化生产。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简单、纯度高、收率高且适用于工业化生产的(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法。
[0012]
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0013]
本发明的第一方面提供一种中间体的制备方法，所述中间体的结构式为所述制备方法包括先使化合物c和化合物b在强碱的作用下反应生成化合物g，然后再使所述化合物g水解脱羧得到所述中间体，其中，所述化合物c的结构式为所述化合物b的结构式为所述化合物g的结构式为上述结构式中的r1、r2分别独立地选自碳原子数为1～6的烃基，q2的结构式为r3so2，r3选自取代或者未取代的芳基、碳原子数为1～3的烃基中的任一种。
[0014]
优选地，所述强碱选自nah、醇钠、醇钾、dbu和lihmds中的一种或者多种。
[0015]
进一步优选地，所述醇钠包括但不限于甲醇钠、乙醇钠中的一种或者多种，所述醇钾包括但不限于叔丁醇钾。
[0016]
优选地，所述强碱与所述化合物c的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1。
[0017]
进一步优选地，所述强碱与所述化合物c的投料摩尔比为(0.8～1.0)：1。
[0018]
优选地，控制所述化合物c和所述化合物b的反应温度为0～100℃。
[0019]
进一步优选地，控制所述化合物c和所述化合物b的反应温度为10～70℃。
[0020]
更进一步优选地，控制所述化合物c和所述化合物b的反应温度为40～70℃。
[0021]
根据一些优选的实施方式，先使所述化合物c和所述强碱在15～35℃下反应0.1～
1h，然后再与所述化合物b在40～70℃下反应1～5h得到所述化合物g。
[0022]
优选地，使所述化合物c和所述化合物b在有机溶剂的存在下反应，所述有机溶剂选自dmf、dmso、thf、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。
[0023]
进一步优选地，先使所述化合物c和所述强碱在第一有机溶剂的存在下反应，然后蒸出所述第一有机溶剂，然后再与所述化合物b在第二有机溶剂的存在下反应，所述第一有机溶剂、所述第二有机溶剂分别独立地选自dmf、dmso、thf、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂不同。
[0024]
优选地，所述水解脱羧包括先使所述化合物g在氢氧化钠和有机溶剂的存在下反应，然后再加入盐酸酸化得到所述中间体。
[0025]
进一步优选地，所述氢氧化钠以质量浓度为5～15％氢氧化钠水溶液的形式进行投料。
[0026]
再进一步优选地，所述氢氧化钠水溶液与所述盐酸的投料质量比为(1.5～3)：1。
[0027]
更进一步优选地，所述氢氧化钠水溶液与所述盐酸的投料质量比为(2.5～3)：1。
[0028]
优选地，所述有机溶剂选自dmf、dmso、thf、甲苯和醇类溶剂中的一种或者多种。
[0029]
优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为0～100℃。
[0030]
进一步优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为0～50℃。
[0031]
更进一步优选地，控制所述水解脱羧的反应温度为10～30℃。
[0032]
优选地，所述制备方法还包括在所述酸化后向体系中加入萃取剂萃取，对萃取得到的有机相浓缩以及对浓缩得到的浓缩物进行重结晶的步骤，所述萃取剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者多种，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯与所述正庚烷的体积比为1：(3～5)。
[0033]
优选地，所述制备方法还包括使(s)-3-羟基-2-吡咯烷酮与磺酰化试剂在三乙胺的作用下反应生成所述化合物b，所述磺酰化试剂的结构式为r3so2x；其中，所述r3与所述q2中的r3相同，所述x选自氟、氯、溴和碘中的任一种。
[0034]
进一步优选地，所述(s)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1～1.4)。
[0035]
更进一步优选地，所述(s)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述磺酰化试剂的投料摩尔比为1:(1.1～1.3)。
[0036]
优选地，所述(s)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.2～1.8)。
[0037]
进一步优选地，述(s)-3-羟基-2-吡咯烷酮与所述三乙胺的投料摩尔比为1：(1.4～1.6)。
[0038]
优选地，控制所述反应的温度为20～50℃。
[0039]
进一步优选地，控制所述反应的温度为25～40℃。
[0040]
本发明的第二方面提供一种(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备方法，先制备中间体，然后再使所述中间体转化成(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；其中，按照上述制备方法制备所述中间体，所述(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷
酮-2’]丙氨酸衍生物的结构式为
[0041]
优选地，使所述中间体转化成(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物包括：先使所述中间体在转氨酶的作用下与氨供体反应生成化合物e，然后再使所述化合物e转化成所述(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；其中，所述化合物e的结构式为
[0042]
优选地，使所述中间体与所述氨供体在甲酸脱氢酶、辅酶以及助剂的存在下反应。
[0043]
进一步优选地，所述氨供体选自甲酸铵和/或l-氨基酸。
[0044]
更进一步优选地，所述中间体与所述氨供体的投料质量比为1:(0.8～1)。
[0045]
优选地，所述转氨酶、所述甲酸脱氢酶以及所述辅酶的投料质量比为1：(0.1～0.3)：(0.05～0.2)。
[0046]
进一步优选地，所述转氨酶、所述甲酸脱氢酶以及所述辅酶的投料质量比为1：(0.15～0.25)：(0.1～0.15)。
[0047]
优选地，所述中间体与所述转氨酶的投料质量比为1：(0.01～0.1)。
[0048]
进一步优选地，所述中间体与所述转氨酶的投料质量比为1：(0.03～0.08)。
[0049]
优选地，所述助剂为氢氧化钠水溶液。
[0050]
进一步优选地，使用所述助剂调节反应体系的ph为7.5～8.5。
[0051]
优选地，控制所述中间体与氨供体反应的温度为20～40℃。
[0052]
优选地，所述化合物e转化成所述(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物包括：使化合物e先与二氯亚砜反应，然后再与氨反应生成所述(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物。
[0053]
进一步优选地，所述化合物e与所述二氯亚砜的投料摩尔比为1:(0.8～1.2)。
[0054]
进一步优选地，控制所述体系中的氨的质量浓度为10～20％。
[0055]
本发明的第三方面提供一种中间体，所述中间体的结构式为
[0056]
本发明的第四方面提供一种中间体的在医药领域的应用。
[0057]
优选地，所述中间体用于制备抗新冠病毒药。
[0058]
进一步优选地，所述中间体用于制备pf-07321332。
[0059]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0060]
本发明的中间体的制备方法反应条件温和、操作简单，制得的中间体的纯度能够达到98％及以上，收率能够达到76％及以上，制得的中间体能够用于合成(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物；
[0061]
本发明使用上述中间体制备(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物，制备方法简单、反应条件温和，显著提高了(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物
的收率，尤其适用于工业化生产。
具体实施方式
[0062]
现有技术中(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的合成主要存在反应条件苛刻、操作繁琐以及收率低的问题，基于现有技术的不足，本发明人经过大量实验研究，提出了本方案，下面针对本方案进行进一步阐述。
[0063]
一种(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
[0064]
(1)使(s)-3-羟基-2-吡咯烷酮(化合物a)与磺酰化试剂在三乙胺的作用下反应生成化合物b；
[0065]
(2)使化合物b与化合物c在强碱的作用下反应生成化合物g，然后再使化合物g水解脱羧得到中间体(化合物d)；
[0066]
(3)使中间体在转氨酶的作用下与氨供体反应生成化合物e；
[0067]
(4)使化合物e转化成所述(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物(化合物f)。
[0068]
上述步骤的制备路线如下所示。
[0069][0070]
本发明通过起始原料(c)与强碱作用生成碳负离子，然后再与3-取代的(s)-吡咯烷酮(b)发生sn2亲核取代反应，然后再水解脱羧制得(d)，然后再经转氨酶催化与氨供体作用生成(e)，最后再反应得到相应目标产物(f)，各个步骤无需经过柱分离纯化，步骤简单，并且反应条件温和，产物收率高，容易工业化生产。
[0071]
根据本发明，步骤(1)在溶剂的存在下进行反应，溶剂包括但不限于二氯甲烷。
[0072]
根据本发明，r1、r2分别独立地选自碳原子数为1～6的烃基，q2的结构式为r3so2，r3选自取代或者未取代的芳基、碳原子数为1～3的烃基中的任一种。本发明中的烃基包括饱和烃基以及不饱和烃基，饱和烃基包括烷基、环烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。不饱和烃基包括烯基、烃基、环烯基、苯基，比如甲烯基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、烯丙基、炔丙基、己烯基、环丙烯基、苯基等。取代的芳基包括但不限于甲苯基。
[0073]
根据本发明，所述步骤(1)还包括在反应结束后，先加入水使体系分层，然后再使用水洗涤有机层，然后再使有机层干燥的步骤，干燥后的有机层可直接用于下一步反应或
者溶于有机溶剂后再用于下一步反应。
[0074]
进一步地，使有机层干燥的方法包括但不限于使用干燥剂和/或浓缩干燥。干燥剂例如可以为无水硫酸钠。
[0075]
根据一些具体且优选的实施方式，(s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物的制备路线可以为：
[0076][0077]
其中，起始原料(a)可由价格低廉的l-谷氨酸来合成，制备路线如下，制备方法参考文献(ep430234；cn1066842；synlett,(13),2028-2032；2008)。
[0078][0079]
原料(c)可由草酸酯与乙酸酯经克莱森酯缩合反应得到，反应路线如下：
[0080][0081]
或者，通过苹果酸二甲酯氧化得到，反应路线如下：
[0082][0083]
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0084]
在没有特别说明的情况下，下述实施例中的室温指20～25℃。
[0085]
实施例1
[0086]
化合物(b)的制备
[0087][0088]
在反应瓶中加入100ml二氯甲烷、10.1克(100mmol)(s)-3-羟基-2-吡咯烷酮(a)和22.8克(120mmol)对甲苯磺酰氯，搅拌溶解，室温下滴加15克(148mmol)三乙胺，滴完后于30℃-35℃保温反应5小时，反应毕，加入50克水，分层，用水洗涤有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相，浓缩至干，加入50mldmf稀释，直接用于下步反应。
[0089]
实施例2
[0090]
化合物(d)的制备
[0091][0092]
在另一反应瓶中加入50ml甲苯、7.6克(140mmol)甲醇钠、24克(150mmol)2-氧代丁二酸二甲酯(c)，室温下搅拌反应半小时，减压蒸除甲苯，残留物中加入50ml dmf，搅匀后慢慢滴加入实施例1制备好的含有(b)的dmf溶液，60-65℃反应3小时，反应毕，减压蒸回收dmf，残留物冷至室温。
[0093]
向残留物中加入120克10％naoh水溶液，50ml甲苯，室温反应2小时，有机层弃去，水层中滴加45克浓盐酸酸化，加入100ml二氯甲烷萃取，有机层浓缩，浓缩物中加入体积比2：8的乙酸乙酯：正庚烷共80ml重结晶，得产品(d)13克，摩尔收率76％，hplc纯度98％，ee％97％。
[0094]
实施例3
[0095]
化合物(e)的制备
[0096][0097]
称取底物(d)10g加入水15ml，用40％naoh水溶液调节ph到8，配置完底物液体；在250ml三口瓶中，称取甲酸铵9g，水45ml，用40％naoh水溶液调节ph＝8.0，升温到30℃，加入转氨酶(苏州汉酶生物技术有限公司，l-ta)0.5g、甲酸脱氢酶0.1g、辅酶nad 0.06g，将底物液体用恒流泵滴加到反应瓶并在5h左右完成，反应24h，hplc检测转化率99％，ee％99.5％。
[0098]
实施例4
[0099]
化合物(f)的制备
[0100][0101]
在反应瓶中加入甲醇100ml、17.2克(100mmol)(e)，冷却至10℃，滴加12克(100mmol)socl2，滴加完毕室温下反应20小时，反应毕，减压除酸和甲醇，再加入100ml甲醇，冷却至0℃，通入氨约使反应液中氨质量浓度达15％，停止通氨，室温反应24小时，逐渐升温常压回收部分(约2/3)甲醇，析出固体产物，冷却至-5℃过滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤，干燥得产物(f)17.2克，收率83％，hplc98％，ee％99％。
[0102]
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。