一种他汀侧链二醇砜的连续流制备方法

1.本发明属有机化学工程技术领域，具体涉及一种他汀侧链二醇砜的连续流制备方法。


背景技术：

2.他汀侧链二醇砜（化合物1）是一种重要的医药化工中间体，用于合成瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙和匹伐他汀钙等降血脂药物，在医药行业具有广泛的应用前景。二醇砜的结构如式（1）所示：us20130303779a1公开了一种制备化合物（1）的方法。其使用了价格昂贵的间氯过氧苯甲酸为氧化剂，反应时间长且产物收率仅为59%；cn102459196a与wo2016125086a1公开了一种以过氧化氢为氧化剂的方法，该制备方法反应时间长，并且有10%左右的二醇脱保护基产物（化合物1a），导致收率只有50~55%左右。
3.以上方法除了自身缺陷外，还存在传统釜式间歇安全隐患大、效率低和能耗高的缺点，不利于规模化生产。


技术实现要素：

4.为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、副产物多、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本发明提供一种他汀侧链二醇砜的连续流制备方法，该方法极大的缩短了反应时间，减少了副产物，大幅度提高了收率，显著提高了工艺过程的自动化程度和效率，提高安全性，易于工业化应用。
5.本发明提供的他汀侧链二醇砜的连续流制备方法，使用两级微反应系统，每级微反应系统包括依次连通的微混合器、微通道反应器（参见图1所示），并严格控制两级微反应系统的反应物的流量和停留时间，确保反应高效、连续进行。所述方法的具体步骤为：（1）将过氧化氢、催化剂和二醇硫醚溶液分别同时输送到第一级微混合器和微通道反应器内，进行连续氧化反应，得到混合反应物料；（2）步骤（1）中从第一微通道反应器流出的混合反应物料紧接着和水分别同时进入下一级微混合器和微通道反应器内，进行连续淬灭与结晶，得到产物二醇砜；其化学反应式为：
其中，二醇硫醚为式（2）所示的化合物；二醇砜为式（1）所示的化合物；r1为或，y为氮原子或硫原子，r2为c1~c6烷基或苯基；进一步优选地r1为甲基四氮唑，叔丁基四氮唑或苯并噻唑。
6.优选地，步骤（1）中所述的二醇硫醚溶液为二醇硫醚溶于有机溶剂的溶液，所述有机溶剂为醇类、酯类和卤代烃类溶剂中的任何一种，所述醇类溶剂选自c1~c6烷基一元醇或多元醇等，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸叔丁酯等，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和氯代苯等，进一步优选地有机溶剂为甲醇或者乙醇。
7.优选地，步骤（1）中所述的过氧化氢浓度为10%~50%；进一步优选地过氧化氢浓度为20~30%。
8.优选地，所述催化剂为钨、钼、钒、钛、铁等金属催化剂或非金属催化剂；进一步优选地催化剂为四水合七钼酸铵或二水合钨酸钠。
9.优选地，步骤（1）中，控制输送到微通道反应器内的二醇硫醚溶液和过氧化氢的流量比，使得二醇硫醚与过氧化氢的摩尔比在1:（2~10），更优选的二醇硫醚与过氧化氢的摩尔比在1:（3~5）。
10.优选地，步骤（1）中，控制微通道反应器内的温度在0~100 ℃；控制混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~30分钟；进一步优选地，微通道反应器内的温度控制在50~70 ℃，混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为5~8分钟。
11.优选地，步骤（2）中，控制输送到微通道反应器内的混合反应液和水的混合溶液的流量比，使得有机溶剂与水的体积比在1:（0.5~5），更优选的有机溶剂与水的体积比在1:（1~2）。
12.优选地，步骤（2）中所述的微通道反应器内的温度控制在-10~30 ℃，混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.5~10分钟，进一步优选地，微反应器内的温度控制在0~10 ℃，混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为3~5分钟。
13.优选地，步骤（1）与步骤（2）中所述的微混合器为静态混合器、t型微混合器、y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种，进一步优选地，使用十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。
14.优选地，步骤（1）与步骤（2）中所述的微通道反应器为管式微通道反应器，或板式微通道反应器，或市场上已有的其他类型微通道反应器，进一步优选地，反应器为管式微通道反应器。
15.优选地，步骤（1）和步骤（2）中所述管式微通道反应器的内径为50微米~10毫米，更优选地，内径为100微米~5毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为50微米~10毫米，更优选地，直径为100微米~5毫米。
16.本发明使用微反应系统连续制备他汀侧链二醇砜（1）的方法，可以方便地通过多通道并行放大的策略实现连续流工业大规模生产。
17.有益效果本发明提出的采用包括依次连通的微混合器、微通道反应器的连续流微反应系统
制备他汀侧链二醇砜（1）的方法，相比采用传统间歇式反应釜的合成方法具有以下优势：1、有效地抑制了副产物，提高了收率；2、连续流微通道反应系统具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得反应时间大大缩短，反应效率大大提高；3、实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；4、采用微通道反应器能方便的通过多通道并行放大的策略实现本发明合成方法的工业放大，能快速实现工业生产。
附图说明
18.图1为本发明方法流程图示。
具体实施方式
19.为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
20.实施例所用微反应系统的结构如附图1所示，其工作过程为：（a）通过进料泵将化合物（2）有机溶液、过氧化氢和催化剂的水溶液分别同时输送到微通道反应器内，进行连续氧化反应；（b）流出微通道反应器的反应混合物料与水接着分别同时输送到下一级微通道反应器内，进行连续淬灭、结晶、过滤，得到产物二醇砜。
21.实施例1将2-((4r,6s)-6-((苯并噻唑-2-基硫基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯（2）的异丙醇溶液、30%过氧化氢与四水合七钼酸铵的水溶液分别同时输送到t型混合器混合后，进入管式微通道反应器（反应体积为30 ml，微通道直径2 mm），调节各物料的流量比使得化合物（2）、过氧化氢与四水合七钼酸铵的摩尔比为1:3:0.05，背压阀的背压值设定为0.2 mpa，微通道反应器内温度控制为70 ℃，反应8分钟后（即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为8分钟），混合反应物料从微通道反应器出口流出（取样检测化合物（2）的转化率为100 %）；接着将流出液和水同时输送到y型微混合器中进行混合，进入下一个管式反应器（反应体积为20 ml，微通道直径2 mm）中淬灭、结晶，调节两台进料泵的流量比使得异丙醇与水的体积比为1:1，反应器内温度控制为20 ℃，保留时间3分钟（即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为3分钟），混合反应物料从微通道反应器出口流出，经过滤得产物2-((4r,6s)-6-((苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯（1），收率80%，纯度99%（hplc）。
22.实施例2本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中化合物（2）为2-((4r,6s)-6-((1-甲基-1h-四唑-5-基硫基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率78%，纯度99%（hplc）。
23.实施例3
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中化合物（2）为2-((4r,6s)-6-((1-叔丁基-1h-四唑-5-基硫基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率83%，纯度99%（hplc）。
24.实施例4本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中化合物（2）为2-((4r,6s)-6-((1-苯基-1h-四唑-5-基硫基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率77%，纯度98%（hplc）。
25.实施例5本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中所用溶剂乙醇。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率75%，纯度98%（hplc）。
26.实施例6本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中所用催化剂为二水合钨酸钠。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率78%，纯度99%（hplc）。
27.实施例7本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氧化反应温度60℃。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率82%，纯度99%（hplc）。
28.实施例8本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氧化反应温度90℃。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率78%，纯度98%（hplc）。
29.实施例9本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氧化反应为梯度控温反应（先控温90℃，反应体积为10 ml，微通道直径2 mm，反应2分钟；再控温70℃，反应体积为20 ml，微通道直径2 mm，反应4分钟）。本实施例中底物同样转化完全，所得产物收率80%，纯度98%（hplc）。
30.需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明权利要求保护范围。