蛋白酶裂解的CDDO-Me衍生物及其医药用途

本发明属于药物化学领域，具体涉及cddo-me衍生物的，还涉及包含该衍生物的药物组合物，还涉及该衍生物用于治疗疾病的用途。

背景技术：

1、cddo-me(bardoxolone methyl)是由reata制药和abbvie联合开发的口服抗氧化和炎症调节剂。其通过有效激活keap1-nrf2通路和抑制nf-κb炎症途径发挥作用。由于具有抗氧化应激和抗炎双重作用机制，cddo-me在与氧化应激和炎症相关肾脏疾病中具有很好的应用前景。已完成的临床试验结果显示，虽然cddo-me可有效增加估计肾小球滤过率，改善慢性肾脏疾病患者肾功能，但其引起的心脏毒性也较大，因此，开发活性高、毒性低的cddo-me衍生物至关重要。

技术实现思路

1、本发明提供式iii所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，

2、

3、其中：

4、x为h，hooc-(ch2)mo(ch2)n-，hooc-(ch2)mo(ch2)n-c(o)-，hooc-(ch2)m-c(o)nh-(ch2)n-，hooc-(ch2ch2o)m-(ch2)n-c(o)-，hooc-(ch2)m-(ch2ch2o)n-c(o)-，hooc-(och2ch2)m-，hooc-(ch2)m-，hooc-(ch2)p-(och2ch2)q-o-(ch2)r-c(o)-，hooc-(ch2)h-c(o)nh-ch((ch2)i-nhc(o)-(ch2ch2o)j-ch3)-c(o)-或hooc-(ch2)k-c(o)-；

5、

6、z为h，-(ch2)mo(ch2)n-ch3，-(ch2)m-c(o)nh-(ch2)n-ch3，-(ch2ch2o)m-ch3，-(ch2)m-(ch2ch2o)n-ch3，-(och2ch2)m-ch3，-(ch2)m-ch3或-(ch2)p-c(o)nh-(ch2ch2o)q-ch2-ch2-ch3；

7、每个m各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

8、每个n各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

9、p为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

10、q为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

11、r为1、2、3、4、5、6、7、8或9：

12、h为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

13、i为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

14、j为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

15、k为1、2、3、4、5、6、7、8或9。

16、在某些实施方案中，式iii中每个m各自独立地为1、2、3、4、5或6(例如2、4)。

17、在某些实施方案中，式iii中每个n各自独立地为1、2、3、4、5或6。

18、在某些实施方案中，式iii中p为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6，进一步优选为1、2、3、4或5(例如2)。

19、在某些实施方案中，式iii中q为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6，进一步优选为1、2、3或4(例如4)。

20、在某些实施方案中，式iii中r为1、2、3、4、5或6，优选为1、2、3或4(例如2)。

21、在某些实施方案中，式iii中h为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6或7，进一步优选为1、2、3或4(例如3)。

22、在某些实施方案中，式iii中i为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6(例如4)。

23、在某些实施方案中，式iii中j为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5或6(例如4)。

24、在某些实施方案中，式iii中k为1、2、3、4、5、6、7或8，优选为1、2、3、4、5、6或7，进一步优选为1、2、3、4。

25、在某些实施方案中，式iii中x为h，hooc-(ch2)p-(och2ch2)q-o-(ch2)r-c(o)-，hooc-(ch2)h-c(o)nh-ch((ch2)i-nhc(o)-(ch2ch2o)j-ch3)-c(o)-，hooc-(ch2)k-c(o)-，其中p、q、r、h、i、j、k的定义如本发明所述。

26、在某些实施方案中，式iii中l为

27、在某些实施方案中，式iii中z为-(ch2ch2o)m-ch3，其中m的定义如本发明所述。

28、在某些实施方案中，所述式iii所示化合物选自：

29、

30、本发明还提供所述式iii所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗炎症或氧化应激相关疾病的药物的用途。

31、在某些实施方案中，所述的炎症或氧化应激相关疾病为皮肤疾病或障碍、脓毒症、皮炎、骨关节炎、肿瘤、炎症、自身免疫病、炎性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼障碍、肺病、糖尿病、急性肺损伤、肺动脉高压、糖尿病肾病、肥胖或表现出肥胖症的多种症状。

32、本发明还提供一种药物组合物，包括所述式iii所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋型剂。

33、在某些实施方案中，所述药物组合物中式iii所示化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以有效量存在。

34、在某些实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂或纳米制剂。

35、本发明中，术语“药学上可接受的”用于修饰某种物质，表示该物质在生物学或其它方面不是不符合需要的，该物质与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的个体在化学和/或毒理学上相容。

36、本发明中，术语“药学上可接受的盐”指保留某化合物的生物有效性和性质的盐，它们用于药物中在生物学或其它方面不是不符合需要的。在许多情况下，本文所公开的化合物能够借助氨基和/或竣基或类似基团的存在形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸组成。可以衍生形成盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生形成盐的有机酸包括，例如，醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱组成。可以衍生形成盐的无机碱包括，比如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、猛、铝等；特别优选的是铵，钾，钠，钙和镁盐。可以衍生形成盐的有机碱包括，例如，伯，仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺和乙醇胺。适合的盐的综述参见stahl及wermuth的“handbook of pharmaceutical salts：properties，selection，and use”(wiley-vch，2002)。用于制备本技术的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

37、本发明中，所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。其中所述的载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛脂。

38、所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。

39、本发明的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。

40、本发明的化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。

41、本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.001mg至1000mg的本发明化合物、其几何或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。

42、本发明中，术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。

43、另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。

44、本发明的有益效果：

45、本发明的发明人发现cddo-me中的α-氰基-α，β-不饱和酮(a-cyano-substitutedα，β-unsaturated ketone，cuk)部分具有高活性，可以通过迈克尔加成反应与许多生物大分子中的硫醇官能团共价结合，这可能是引起cddo-me副作用的关键因素。发明人对cddo-me中的cuk片段进行结构改造，令人惊讶地发现将依赖组织蛋白酶b裂解的连接子缬氨酸-丙氨酸-对氨基苄醇(val-ala-pab，va-pab)片段与cuk片段连接，所获得的cddo-me衍生物与cddo-me相比，实现了毒副作用的降低且表现出与cddo-me相当的抗氧化应激和抗炎活性。

46、本发明提供的cddo-me衍生物结构新颖，制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。

47、本发明提供的cddo-me衍生物可显著抑制促炎介质一氧化氮的释放并激活nrf2-are信号通路以及抑制nf-κb信号通路。且在herg毒性实验中，cddo-me衍生物比cddo-me显示出较弱的抑制作用，表现出较弱的副作用。