8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法与流程

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法。

背景技术：

1、贝派地酸(bempedoic acid)，化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，其结构式为

2、

3、贝派地酸是由美国esperion公司开发，2020年2月美国fda批准贝派地酸用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病患者，商品名为nexletol。该药是一种口服小分子三磷酸腺苷-c柠檬酸裂解酶(acl)抑制剂，能通过上调ldl受体来降低胆固醇的生物合成，并降低 ldl-c水平，治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸的优势在于其耐受性较好，不良反应少，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的ldl-c的治疗。

4、8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，是贝派地酸合成过程中重要的中间体，其化学结构如下式所示：

5、

6、现有技术主要是采用强碱对2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯进行水解，以醇类作为溶剂，反应结束后，采用甲基叔丁基醚(mtbe)、己烷/mtbe混合溶液萃取，最终得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。

7、然而，现有技术存在以下问题：1)采用强碱koh水解，反应通常需要在加热条件下进行，并且反应体系为强碱性，会导致副反应增多，影响产品质量；2)生产时较高温度的强碱性溶液对反应釜材质要求较高，可能会引入外源性杂质；3)反应结束后杂质多、产品纯度低、收率不高，尤其是产品中包含的未知杂质rrt＝1.10(rrt指相对保留时间，为杂质的保留时间/ 主成分的保留时间)，该杂质rrt＝1.10即使后期精制，也难以去除，将影响产物的品质；并且，采用有机溶剂精制后，产物收率会降低；4)后处理过程中均需要加入甲基叔丁基醚(mtbe)萃取，mtbe高度易燃，生产中运输、存储不便；并且由于其对中枢神经系统具有抑制和麻醉作用，实验人员操作时需要做好防护，生产中十分不便。

8、因此，为了解决上述技术问题，对贝派地酸中间体8-氧代-2,2,14,14- 四甲基十五烷二酸合成方法的改进十分有必要。

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法，利用该方法可以高效合成8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，产品纯度高、杂质少、收率高，后处理过程中无需采用如甲基叔丁醚的有机溶剂进行精制，更加环保、安全，降低生产成本，简化操作，适于工业化大生产。

2、具体地，本发明提出了一种8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法。根据本发明的具体实施方案，所述方法包括：(a)向反应容器中加入水和氢氧化锂，加热搅拌至澄清；(b)向容器中加入含有8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯和二甲基亚砜的混合液；(c)将上步所得反应液进行搅拌升温至预定温度，保温搅拌预定时间，以便得到所述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。

3、根据本发明具体实施方案的合成方法，以二甲基亚砜(简称dmso)和水作为反应溶剂，采用氢氧化锂对8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯进行水解，以得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。氢氧化锂和二甲基亚砜相配合，使得水解产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质 rrt＝1.10，从而简化了后处理步骤，通过简单的结晶处理即可纯化产物，无需使用存在安全隐患的mtbe。并且，氢氧化锂的碱性偏弱，其他碱性物质，例如koh、naoh、叔丁醇钠等的效果不及氢氧化锂好。dmso作为有机溶剂能够大大降低反应中杂质的产生，采用其他有机溶剂，例如甲醇、乙醇等，产生杂质较多。

4、根据本发明的具体实施方案，上述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法还可以具有下列附加技术特征：

5、根据本发明的具体实施方案，氢氧化锂可以以水合物的形式提供，对于水分子的数目不做严格限定，可以根据实际需要灵活选择，例如，lioh·h2o。

6、根据本发明的具体实施方案，所述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1:3～1:6。由此，可以使得8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯水解为8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，并且，产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质rrt＝1.10。若氢氧化锂的添加量过多，后续反应不完全，多余的碱需要中和；若添加量过少，反应不彻底，容易产生副产物。在一些优选实施例中，8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1:4～5，优选1:4.5。

7、根据本发明的具体实施方案，所述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与二甲基亚砜的质量体积比为1:1～1:3，单位为g/ml。由此，可以使得8- 氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯水解为8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，并且，产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质rrt＝1.10。在一些优选实施例中，8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与二甲基亚砜的质量体积比为1g:3ml。

8、根据本发明的具体实施方案，所述水和二甲基亚砜的体积比为1:0.2～1:3。由此，产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质rrt＝1.10。在一些优选实施例中，水和二甲基亚砜的体积比为1:0.5～2，优选为1:1。

9、根据本发明的具体实施方案，所述预定温度为80～100℃，所述预定时间为 4～30小时，反应在搅拌条件下进行。由此，采用上述加热温度和反应时间以便于水解反应充分发生，降低副反应的发生，提高产物纯度。若预定(加热)温度过高或者预定(反应)时间过长，容易产生副产物；若预定(加热)温度过低或者预定(反应)时间过短，反应不彻底。在一些优选实施例中，所述预定温度为 90～95℃，所述预定时间为4～15小时。

10、根据本发明的具体实施方案，所述方法进一步包括将所述保温搅拌所得反应液进行后处理，所述后处理包括：1)将所述保温搅拌所得反应液降温至预定温度，加入水，搅拌；2)向上步所得反应液中加入二氯甲烷，搅拌、静置和分液，收集水相；3)将所述水相进行结晶处理，收集固体；4)将所述固体与水进行打浆，将所得浆液进行过滤，收集滤饼，洗涤、干燥。

11、采用二氯甲烷作为萃取有机溶剂，可以使得大量杂质溶解其中，而水溶性的目标物不溶解，从而达到分离除杂的目的。然后，将水相进行结晶，以便于实现进一步纯化。采用前述反应步骤和参数，尤其是以氢氧化锂作为碱、以二甲基亚砜作为有机溶剂，可以使得水解产物中杂质含量较低，从而简化了后处理条件，无需使用存在安全隐患的mtbe。

12、根据本发明的具体实施方案，步骤1)中，所述预定温度为20～30℃；所述加入水的体积为反应总体积的1～3倍，所述反应总体积为所述步骤(a)中所述水和步骤(b)中所述二甲基亚砜的总体积。采用上述水的添加量可以稀释反应物液，将水溶性产物与有机相分离，有助于后续萃取，提高萃取效率。

13、根据本发明的具体实施方案，步骤2)进一步包括：向所述水相中加入二氯甲烷，搅拌、静置和分液，收集水相。通过多次萃取，可以更好地分离去除杂质，提高产物纯度。

14、根据本发明的具体实施方案，每次加入二氯甲烷的体积为反应总体积的0.5～1.5倍，所述反应总体积为所述步骤(a)中所述水和步骤(b)中所述二甲基亚砜的总体积。由此，可以更好地分离去除杂质，提高产物纯度。

15、根据本发明的具体实施方案，进行步骤3)之前，将所述水相与活性炭进行混合，过滤，收集液体进行步骤3)。由此，除去产物中的部分杂质。

16、根据本发明的具体实施方案，步骤3)中，所述结晶处理包括：将所述水相降温至0～10℃，调酸，于0～10℃下搅拌析晶1～2小时。由此，目标物充分结晶析出，提高产物的纯度。

17、根据本发明的具体实施方案，所述调酸至体系的ph值为2～3。由此，目标物充分结晶析出，提高产物的纯度。具体地，可以采用盐酸调酸。

18、根据本发明的具体实施方案，步骤4)中，所述打浆的温度为20～30℃，时间为2～3小时。由此，使产物进一步被纯化。

19、根据本发明的具体实施方案，步骤4)中，所述干燥是在50～60℃下进行6～10 小时。由此，在快速干燥的同时避免对产物品质造成影响。

20、根据本发明的具体实施方案，所述水的体积为反应总体积的0.5～2倍，所述反应总体积为所述步骤(a)中所述水和步骤(b)中所述二甲基亚砜的总体积。由此，可以进一步除去杂质。

21、有益效果

22、1)用lioh作为碱进行水解，减少了外源性杂质的产生。

23、2)用lioh作为碱、以二甲基亚砜作为溶剂可以大大降低产物中的杂质，提高产品纯度。尤其是未知杂质rrt＝1.10，采用本技术的合成方法后，可避免该杂质产生。

24、3)采用本技术的合成方法，产品纯度高、杂质少、收率高，在后处理过程中仅需要用二氯甲烷、酸和纯化水处理，无需加入其他有机溶剂如甲基叔丁基醚，因此本发明的方法更加环保、安全，适合工业化大生产，降低生产成本，简化操作。

25、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。