一类二芳杂环胺化合物、及其制法和药物组合物与用途

本发明公开了一类二芳杂环胺化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式i所示的二芳杂环胺类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与hpk1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途，本发明属于医药。

背景技术：

1、癌症免疫治疗已成为癌症治疗的主要手段，与手术、化疗、靶向治疗和放射治疗相辅相成。通过pd-1和ctla-4通路的免疫检查点抑制剂(cpi)使耗竭的细胞毒性t细胞(ctl)再生，改变了各种肿瘤类型的治疗结果。免疫治疗有望成为肿瘤转移患者的最有效治疗形式。尽管cpi取得了令人鼓舞的成功，但约60％-70％的肿瘤对单剂cpi治疗无效，而那些有反应的肿瘤会随着时间的推移产生耐药性。确定有效的方法回复免疫系统，以对抗癌症和克服各种免疫逃避机制仍然是重大挑战。在肿瘤微环境(tme)中，肿瘤细胞通过招募免疫调节细胞和诱导抑制信号来抑制ctl的活性，从而阻碍t细胞的浸润、功能、增殖和存活。肿瘤细胞解除了正常的免疫调节机制，在tme中存在抑制性免疫细胞群和相关免疫抑制因子，包括pge2、腺苷和转化生长因子β(tgf-β)，这是导致治疗抵抗或耐药的主要根源，因此，迫切需要开发与发现有cpi协同作用的新型治疗剂。

2、造血祖细胞激酶1(hpk1)又称map4k1，被认为与限制t细胞活性的几个重要步骤有关，特别是在癌症中。hpk1主要在造血细胞系中表达，在t细胞、b细胞和树突状细胞(dc)中高表达，在单核细胞/巨噬细胞中低表达(人类蛋白质图谱)。hpk1被证明是t细胞、b细胞和dc中的负性调节因子。hpk1的信号转导途径在t细胞中得到了研究和深入的理解。hpk1在负性调节t细胞活化中起关键作用，介导活化t细胞的连接子(lat)和相关下游信号分子，包括含有76kda白细胞蛋白(slp76)的衔接蛋白src同源2结构域，磷脂酶cγ1和细胞外信号调节激酶信号通路。研究表明，hpk1的敲除(ko)降低t细胞受体(tcr)信号传导的阈值，并使t细胞抵抗pge2的抑制性作用。hpk1活性对于其介导的负调节t细胞功能至关重要。在抗病毒和抗肿瘤免疫治疗中，通过药物抑制hpk1，抑制t细胞衰竭提高t细胞功能，可能提供更好的疗效和安全性平衡。小分子hpk1抑制剂的开发是阐明hpk1在人类疾病中作用的最佳解决方案，具有潜在的临床应用价值。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是提供一种具有抑制hpk1相互作用的结构通式i的二芳杂环胺类化合物，以及其立体异构体及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与hpk1信号通路有关疾病药物中的用途。

2、为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

3、本发明技术方案的第一方面是提供一类如通式i所示的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，

4、

5、r1选自：其中r30、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

6、其中n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r30、或两个r31、或两个r32、或两个r33可以相连接构成杂环，形成c6-c9苯并杂环或c4-c8杂环并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

7、x1、x2、x3可任选自：ch、n、cr3,其中r3为卤素、甲基；y可任选自：o、s、nh、co、n(c1-c6烷基)；

8、r2选自：-nhr5、-n(r5)2、-ch2or5、-cf2or5、-ch2nhr5、-cf2nhr5、-ch2nr5、-cf2nr5、-ch2n(r5)2、-cf2n(r5)2、-con(r5)2、-conhr5；其中r5可任选自:氢、羟基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基,其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代；其中d可任选自:ch2、co、o、s、so、so2、no、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，r4选自:取代或无取代的c3-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

9、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ia)所示：

10、

11、式中

12、r30可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

13、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r30可以相连接构成杂环，形成c6-c9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

14、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、＝＝o、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

15、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ib)所示：

16、

17、式中

18、r30可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

19、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r30可以相连接构成杂环，形成c6-c9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

20、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、＝＝o、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

21、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ic)所示：

22、

23、式中

24、r30可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

25、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r30可以相连接构成杂环，形成c6-c9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

26、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

27、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(id)所示：

28、

29、式中

30、r30可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

31、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r30可以相连接构成杂环，形成c6-c9苯并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

32、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

33、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ie)所示：

34、

35、式中

36、r31可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

37、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r31可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

38、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

39、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(if)所示：

40、

41、式中

42、r31可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

43、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r31可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

44、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

45、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ig)所示：

46、

47、式中

48、r31可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

49、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r31可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

50、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

51、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ih)所示：

52、

53、式中

54、r31可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

55、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r31可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

56、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

57、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ii)所示：

58、

59、式中

60、r33可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

61、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r33可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

62、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

63、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ij)所示：

64、

65、式中

66、r33可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

67、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r33可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

68、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

69、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ik)所示：

70、

71、式中

72、r32可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

73、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r32可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

74、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

75、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(il)所示：

76、

77、式中

78、r32可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

79、n选自0、1、2、3、4，其中相邻两个r32可以相连接构成杂环，形成c6-c9吡啶并杂环，杂环指选自氮、氧、硫杂原子的芳杂环或脂杂环；

80、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

81、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(im)所示：

82、

83、式中

84、r34可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、c3-6环烷基、c2-5氮杂环烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代；n选自0、1、2；

85、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、＝＝o、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

86、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(in)所示：

87、

88、式中

89、x1可任选自：ch、n、cr3,其中r3为卤素、甲基；y可任选自：o、s、nh、co、n(c1-c6烷基)；

90、r36可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

91、n选自0、1、2；

92、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

93、优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(in)所示：

94、

95、式中

96、x1可任选自：ch、n、cr3,其中r3为卤素、甲基；y可任选自：o、s、nh、co、n(c1-c6烷基)；

97、r35可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

98、n选自0、1、2；

99、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

100、优选的二芳杂环胺类化合物以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(in)所示：

101、

102、式中

103、x1可任选自：ch、n、cr3,其中r3为卤素、甲基；y可任选自：o、s、nh、co、n(c1-c6烷基)；

104、r37可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、c1-5烷基、取代的c1-5烷基、取代的c1-5烷氧基、取代的c1-5烷胺基、取代的二(c1-5烷)胺基,其中取代基任选自：h、f、cl、nh2、oh、＝＝o、och3、甲氨基、二甲氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代；

105、n选自0、1、2；

106、d可任选自:ch2、o、s、co、no、so、so2、nr4、chr4、cr4，除d为cr4外，其余的d其中r4选自:氢、卤素、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基；当d为cr4时，其中r4选自:取代或无取代的c4-c6烷链双基、取代或无取代的含n、o、s杂原子的c1-c6杂链双基；其中取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、o＝＝、c1-5烷基、氨基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。

107、以上通式中，优选的二芳杂环胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：

108、所述的r30、r31、r32、r33、r34、r35、r36、r37、r38可任选自:h、f、cl、br、cn、nh2、oh、so2ch3、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、异丙氧甲基、甲氧乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、氟取代甲基、氟取代乙基、氟取代丙基、氟取代异丙基、氟取代丁基、氟取代异丁基、氯取代甲基、氯取代乙基、氯取代丙基、氯取代异丙基、氯取代丁基、氯取代异丁基、氟取代甲氧基、氟取代乙氧基、氟取代丙氧基、氟取代异丙氧基、氟取代异丁氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、甲乙氨基、甲丙氨基、甲胺甲基、二甲胺甲基、乙氧双基、异丙氧双基、乙二氧双基、乙胺双基、异丙胺双基、乙二胺双基；

109、d为cr4时的r4除外，其余所述的r4可任选自:氢、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基。

110、d为cr4时，r2为螺环结构，选自：

111、

112、最优选的二芳杂环胺类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，所述的化合物可选自但不限于下列化合物：

113、4-(苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

114、

115、4-(2-甲氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

116、

117、4-(2,5-二甲氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

118、

119、4-(2,4-二甲氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

120、

121、4-(2,3-二甲氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

122、

123、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

124、

125、4-(2-乙氧基-6-氟苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

126、

127、4-(2-丙氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

128、

129、4-(2-异丙氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

130、

131、4-(2-环丙甲氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

132、

133、4-(2-(1-氟乙氧基)苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

134、

135、4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]-二恶烷-5-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

136、

137、4-(苯并呋喃烷-7-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

138、

139、4-(2-甲基苯并呋喃烷-7-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

140、

141、4-(2-甲基苯并呋喃-7-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

142、

143、4-(2-甲基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

144、

145、4-(2-三氟甲基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

146、

147、4-(2-乙基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

148、

149、4-(2-(1,1-二氟乙基)苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

150、

151、4-(2-丙基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

152、

153、4-(2-(1,1-二氟丙基)苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

154、

155、4-(2-异丁基基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

156、

157、4-(2-异丙基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

158、

159、4-(2-叔丁基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

160、

161、4-(2-环丙基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

162、

163、4-(2-乙烯基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

164、

165、4-(2-乙炔基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

166、

167、4-(2-羟甲基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

168、

169、4-(2-甲氧甲基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

170、

171、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

172、

173、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

174、

175、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

176、

177、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

178、

179、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

180、

181、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

182、

183、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-氨甲酰基哌啶-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

184、

185、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

186、

187、4-(2-氟苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

188、

189、4-(2-氯苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

190、

191、4-(2-氟-6-甲氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

192、

193、4-(2-乙胺基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

194、

195、4-(2-甲乙胺基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

196、

197、4-(2-二甲胺基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

198、

199、4-(2-(氮杂环丙烷-1-基)苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

200、

201、4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

202、

203、4-(2-(吡咯烷-1-基)苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

204、

205、4-(2-氰基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

206、

207、4-(4-异丙基吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

208、

209、4-(4-二甲氨吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

210、

211、4-(4-甲乙氨吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

212、

213、4-(4-异丙基嘧啶-5-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

214、

215、4-(5-异丙基嘧啶-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

216、

217、4-(2-二甲氨基吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

218、

219、4-(2-异丙基吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

220、

221、4-(3-异丙基吡啶-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

222、

223、4-(3-二甲氨基吡啶-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

224、

225、4-(3-二甲氨基吡啶-2-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

226、

227、4-(3-异丙基吡啶-2-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

228、

229、4-(4-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

230、

231、4-(2-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

232、

233、4-(2-异丙基吡嗪-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

234、

235、4-(2-二甲氨吡嗪-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

236、

237、4-(4-乙氧基嘧啶-5-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

238、

239、4-(4-氯-吡啶-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

240、

241、4-(3-二甲氨基异噁唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

242、

243、4-(3-二甲氨基-1-甲基吡唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

244、

245、4-(5-异丙基异噁唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

246、

247、4-(2-异丙基噻吩-3-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

248、

249、4-(5-乙基异噁唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

250、

251、4-(3-异丙基异噻唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

252、

253、4-(3-乙基异噻唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

254、

255、4-(5-乙酰氨基异噻唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

256、

257、4-(1-甲基-5-乙氧基吡唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

258、

259、4-(1-异丙基-5-乙氧基吡唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

260、

261、4-(1-甲基-5-丙氧基吡唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

262、

263、4-(5-异丙基噻唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

264、

265、4-(1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

266、

267、4-(4-异丙基噻唑-5-氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

268、

269、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

270、

271、4-(2-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

272、

273、4-(4-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

274、

275、4-(2-异丙基苯氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

276、

277、4-(2-二甲胺基苯氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

278、

279、4-(2-甲乙胺基苯氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

280、

281、4-(4-二甲胺吡啶-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

282、

283、4-(4-异丙基吡啶-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

284、

285、4-(2-二甲胺吡啶-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

286、

287、4-(2-异丙基吡啶-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

288、

289、4-(2-二甲胺基吡嗪-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

290、

291、4-(2-异丙基吡嗪-3-氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

292、

293、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

294、

295、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

296、

297、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(6-异丙基-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

298、

299、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3，3]庚烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

300、

301、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

302、

303、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(7-异丙基-2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

304、

305、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-7-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

306、

307、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-7-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

308、

309、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-7-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

310、

311、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

312、

313、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

314、

315、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(9-异丙基-3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-3-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

316、

317、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(2-氧代-7-氮杂螺[3，5]壬烷-7-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

318、

319、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4，5]壬烷-8-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

320、

321、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(7-氧代-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

322、

323、4-(2-乙酰氨基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-氨基)烟酰胺

324、

325、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-氨基)烟酰胺

326、

327、4-(2-异丙基苯氨基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-氨基)烟酰胺

328、

329、4-(2-二甲胺基苯氨基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-氨基)烟酰胺

330、

331、4-(2-异丙基苯氨基)-6-(6-(2，7-二氮杂螺[3，5]壬烷-2-基)哒嗪-3-氨基)烟酰胺

332、

333、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-氨基)烟酰胺

334、

335、4-(2-羟甲基苯氨基)-6-(5-氨甲酰吡啶-2-氨基)-烟酰胺

336、

337、4-(2-乙氧基苯氨基)-6-(5-氨甲酰吡啶-2-氨基)-烟酰胺

338、

339、4-(2-乙基苯氨基)-6-(5-氨甲酰吡啶-2-氨基)-烟酰胺

340、

341、4-(2-丙基苯氨基)-6-(5-氨甲酰吡啶-2-氨基)-烟酰胺

342、

343、4-(2-(2,3-二甲氧基)苯氨基)-6-(5-氨甲酰吡啶-2-氨基)烟酰胺

344、

345、4-(2-(2,4-二甲氧基)苯氨基)-6-(5-氨甲酰吡啶-2-氨基)烟酰胺

346、

347、4-(4-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-氨甲酰吡啶-2-氨基)-烟酰胺

348、

349、4-(4-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-羟甲基吡啶-2-氨基)-烟酰胺

350、

351、4-(4-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-氨甲基吡啶-2-氨基)-烟酰胺

352、

353、4-(4-乙氧基吡啶-3-氨基)-6-(5-羟二氟甲基吡啶-2-氨基)-烟酰胺

354、

355、4-(2-乙氧苯氨基)-6-(5-羟甲基吡啶-2-氨基)-烟酰胺

356、

357、4-(2-乙氧苯氨基)-6-(5-羟二氟甲基吡啶-2-氨基)-烟酰胺

358、

359、以上所述的二芳杂环胺类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。

360、进一步所述的二芳杂环胺类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。

361、本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：

362、合成路线为：

363、

364、为了制备本发明通式i所述的化合物，依据通式i的结构，本发明制备通式i化合物的合成路线：

365、(a)以卤代的烟酰胺化合物1为原料，在碱性条件下与含有亲核基团的r1h化合物2发生亲核取代反应，得到化合物3；

366、(b)化合物3在钯催化剂的条件下与氨基取代的氮杂芳环化合物4反应生成目标化合物i；所述的r1、r2、x1、x2、x3的定义同权利要求1-18任一项所述。

367、另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式i所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式i所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式i所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式i化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。

368、本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物:所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的二芳杂环胺类化合物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

369、本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

370、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

371、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

372、本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

373、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

374、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

375、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

376、为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

377、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

378、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

379、本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重，优选为0.01-100mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

380、本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

381、本发明技术方案的第四方面是提供了一类二芳杂环胺化合物及其立体异构体以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与hpk1信号通路有关疾病的药物中的应用。所述的与hpk1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。

382、有益技术效果：

383、本发明化合物具有独特的骨架结构,对hpk1具有很高的抑制活性，远高于已报道的化合物；与hpk1蛋白具有很强的结合能力；并且体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。