AhR抑制剂的制作方法

ahr抑制剂
技术领域
1.本公开涉及医药领域，特别涉及一种具有ahr抑制作用的化合物，其用途及制备方法。


背景技术：

2.芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，ahr)是一种靠配体激活的转录因子，为碱性螺旋-环-螺旋转录因子(basic helix-loop-helix/per-arnt-sim，bhlh-pas)家族的成员之一。ahr广泛存在于生物体内，哺乳动物、两栖动物、爬行动物和鸟类的体内都含有ahr蛋白。人体内多种细胞表达ahr。
3.ahr蛋白的功能结构域由3部分组成：bhlh结构域、pas结构域和1个富含谷氨酸的结构域。bhlh结构域位于ahr蛋白的n-末端，辅助ahr结合到靶基因的启动子区域和蛋白质二聚化；pas结构域通过与ahr核转运蛋白(ahr nuclear translocator，arnt)连接并与配体结合来辅助蛋白二聚化，形成蛋白复合物；c-末端区域是一个富含谷氨酸的结构域，发挥募集和转录激活的作用。
4.在未激活的形式下，ahr通常在细胞质中与热休克蛋白90(hsp90)、p23、x相关蛋白2(xap2)和ahr相关蛋白9(ara9)形成多蛋白复合体。经典信号通路表现为，当ahr与配体结合并被激活，其发生构象的改变，暴露出核定位信号序列，受体-配体复合物易位至细胞核，在核内和arnt形成异二聚体，ahr/arnt复合物结合靶基因启动子的异源生物响应元件(其核心序列：5
’‑
tngcgtg-3’)，启动靶基因表达。靶基因包括细胞色素p450酶(cyp1a1、cyp1a2、cyp1b1)、谷胱甘肽巯基转移酶、鸟苷二磷酸葡糖醛酸糖基转移酶、nad(p)h依赖的醌氧化还原酶-1、醛脱氢酶3a1和抗乳腺癌蛋白基因等。从而参与许多重要的生理过程，如细胞周期和增殖的调控、免疫应答、昼夜节律、肿瘤诱发、脂类代谢有关基因的表达等。
5.ahr通过与不同结构性质的外源性或内源性配体结合，表现出不同的生物学效应，外源性配体主要由多环芳香烃(pahs)、多氯联苯(pcbs)、天然化合物和小分子类等组成；内源性配体包括色氨酸代谢产物、血红素代谢产物、花生四烯酸代谢产物等。一方面，ahr可被配体激活，导致下游cyp1a1等基因表达水平提高及靶基因表达产物i相或ii相外源物质代谢酶增多，促进机体对外源性毒物的代谢，从而保护机体不受外源物质影响，例如ahr受体激动剂mcdf(6-甲基1，3，8-三氯二苯呋喃)，能诱导靶基因cyp1a1的表达，增强其代谢，从而抑制雌激素受体阴性的乳腺癌肿瘤细胞的增殖。另一方面可间接干预ahr与其他肿瘤相关信号通路，如ahr-er、ahr-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，mapks)等的交互作用，在肿瘤发生中起作用，例如dim(3，3
′‑
吲哚甲烷)是一种有益的膳食成分，能通过ahr依赖途径强烈地抑制er-a的表达及雌激素信号通路，减少人类乳腺癌的发病风险。
6.近年来，ahr在免疫领域备受关注。treg和th17细胞的平衡在慢性感染或自身免疫中表现为有效的免疫反应和自身抗原耐受。利用不同配体激活ahr，可有目的地诱导treg和th17细胞分化，从而表现出ahr免疫增强或抑制的双向作用，tcdd可激活ahr诱导th0细胞向
treg细胞分化，减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)，而ficz则激活ahr促进th0细胞向th17细胞分化，加重eae。
7.因此，利用ahr配体多样性，不同程度抑制或激活ahr，在肿瘤及免疫领域发挥不同作用。
8.tcdd是ahr的外源性配体之一，ahr和免疫的关系最初部分来源于对tcdd相关的信号通路的研究，而tcdd诱导ahr的通路对t细胞及树突状细胞有抑制作用，从而产生强烈的免疫抑制。ahr在多种类型肿瘤中高表达，处于持续激活状态，如结肠癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌，黑色素瘤，等。越来越多的研究表明ahr促进癌细胞的发生，进展，浸润和转移。更深入的研究发现色氨酸代谢产物犬尿胺酸是重要的内源性ahr配体。在脑胶质瘤等多种类型的肿瘤中色氨酸-2，3-双加氧酶(tdo2)将色氨酸代谢为犬尿胺酸。犬尿胺酸具有很强的抑制抗肿瘤的免疫应答的作用，从而促进肿瘤细胞存活和运动，而犬尿胺酸的这种强烈免疫抑制作用是通过ahr介导的。另外，ahr激活还能够增强三阴性乳腺癌细胞的移动性，侵润性及耐药性。抑制ahr能够克服黑色素瘤对braf抑制剂的耐药性。ahr能够介导烟草诱导的pd-l1表达，从而和肿瘤免疫应答有关。ahr抑制剂具有显著的抗肿瘤活性并且在肺癌，结肠癌及纤维肉瘤小鼠模型中显示和抗pd-l1或抗pd-1抗体的协同作用。ahr抑制剂和抗pd-l1抗体联合用药能够增加t细胞侵润以及ifnγ和tnfα的表达。ahr抑制剂还能够解除犬尿胺酸诱导的treg和巨噬细胞造成的免疫抑制从而达到免疫抗癌的作用。综上所述，ahr是一种新的癌症靶点和肿瘤免疫靶点，ahr抑制剂具有很好的抗癌药物潜力。
9.新近研究表明，ahr是寨卡病毒宿主因子，寨卡病毒感染能够诱导犬尿氨酸生成从而激活ahr。ahr激活能够限制一型干扰素的产生从而抑制宿主的抗病毒免疫。因此，ahr可以作为抗病毒治疗的靶点。研究发现ahr抑制剂有效地抑制寨卡病毒和登革病毒的复制并减轻病毒造成的病理变化。进一步的研究还发现新冠病毒covid-19感染也能够激活ahr，而ahr信号通路的激活能够干扰肺上皮基底细胞的再生活性。所以，ahr抑制剂还具有治疗新冠病毒感染疾病的潜力。


技术实现要素：

10.本公开的目的在于提供一种具有ahr抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐。
11.具体地，本公开提供了式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
12.具体地，本公开提供了式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0013][0014]
其中，
[0015]
a1为cra或n，a2为c或n，
[0016]
当a1为cra时，a2为n，
[0017]
当a1为n时，a2为c，
[0018]
ra为h或＝o，
[0019]
b环选自
[0020]
r1、r2分别独立地选自h、d、c1-c3烷基、羟基，或r1、r2一起形成＝o；
[0021]
优选地，r1、r2分别独立地选自甲基、羟基，或r1、r2一起形成＝o；
[0022]
优选地，r1为甲基且r2为羟基，或r1、r2一起形成＝o；
[0023]
r3为-l
1-c(＝o)-nr9r
10
、或
[0024]
l1为-(ch2)
m-；m选自0、1、2、3，优选地，m选自0、1；
[0025]
r9选自h、c1-c3烷基；
[0026]r10
选自-l
2-or
11
、-l
2-cooh、-l
2-环丙基、8-10元部分不饱和双环碳环、8-10元部分不饱和双环杂环、被苯基或5-12元含氮杂芳环或5-7元含氮饱和杂环取代的c1-c6烷基，所述8-10元部分不饱和双环碳环、8-10元部分不饱和双环杂环、苯基、5-12元含氮杂芳环或5-7元含氮饱和杂环任选地被re取代；
[0027]
优选地，r
10
选自-l
2-or
11
、-l
2-cooh、8-10元部分不饱和双环碳环、苯基取代的c1-c6烷基，所述8-10元部分不饱和双环碳环、苯基任选地被re取代；
[0028]r11
选自h、c1-c3烷基；
[0029]
l2为-(ch2)
n-，任选地，l2中的一个或多个h被rb取代；n选自2、3、4、5、6，优选地，n选自2、3；
[0030]
或者，r
10
选自-l
2-or
11
时，r9和r
11
相连形成4-6元饱和环，任选地，所述4-6元饱和环被rc取代；
[0031]
或者，r
10
选自-l
2-or
11
时，r9和rb相连形成4-6元饱和环，任选地，所述4-6元饱和环被rc取代；
[0032]
或者，r
10
选自-l
2-or
11
时，l2中的多个rb与它们相连的原子一起形成3-6元饱和碳环或含有一个n、s的4-6元饱和杂环，任选地，所述3-6元饱和杂环中n原子的h被rd取代；
[0033]
或者，r
10
选自-l
2-or
11
时，l2中的多个rb与它们相连的原子一起形成4-6元饱和碳环或含有一个n、s的4-6元饱和杂环，任选地，所述4-6元饱和杂环中n原子的h被rd取代；
[0034]
或者，r
10
选自-l
2-or
11
时，r9、r
11
和rb和与它们相连的原子形成桥环；
[0035]
或者，r
10
选自-l
2-or
11
时，r9和l2中的多个rb和与它们相连的原子形成桥环；
[0036]
rb选自c1-c3烷基、苯基，任选地，所述c1-c3烷基、苯基被c1-c3烷氧羰基、卤素、-nh2、-sh、-p(＝o)(oh)2或-op(＝o)(och3)2取代；
[0037]
优选地，rb选自c1-c3烷基、苯基，任选地，所述c1-c3烷基、苯基被c1-c3烷氧羰基、-nh2、-sh、-p(＝o)(oh)2或-op(＝o)(och3)2取代；
[0038]
rc选自c1-c3烷基；
[0039]
优选地，rc选自甲基、乙基；
[0040]
rd选自h、c1-c6烷基、-(ch2)qc(＝o)r、-(ch2)qcoor、-(ch2)qconr
12r13
、-(ch2)qc(＝
s)r、-(ch2)qs(o)2r、-(ch2)qs(o)2nr
12r13
；
[0041]
q选自0、1、2、3；优选地，q选自0、1；
[0042]
优选地，rd选自h、c1-c4烷基、-c(＝o)r、-coor、-ch2coor、-conr
12r13
、-c(＝s)r、-s(o)2r、-s(o)2nr
12r13
；
[0043]
r选自h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c3-c6环烷基，任选地，所述c1-c4烷基、c2-c4烯基、c3-c6环烷基被一个或多个卤素、oh取代；
[0044]
优选地，r选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ch2oh、ch(oh)ch3、ch2ch2oh；
[0045]
优选地，rd选自甲基、乙基、丙基、异丙基、-s(o)2ch3、-s(o)
2-环丙基、-s(o)2n(ch3)2、-s(o)2ch(ch3)2、-coch3、-cocf3、-coc2h3、-cooch3、-cooch2ch2ch3、-boc、-conhch3、-conhch(ch3)2、-co-环丙基、-ch2cf3；
[0046]
优选地，r3选自以下基团：
[0047]
[0048][0049]
r4选自h、d、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷基，任选地，所述c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷基任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
[0050]
优选地，r4选自h、d、甲基、乙基、甲氧基、环丙基，所述甲基、乙基、甲氧基、环丙基任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
[0051]
优选地，r4选自h、甲基；
[0052]
r5、r6、r7分别独立地选自h、d、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷基、卤素、羟基、-nr
12r13
、烷基硅基、-s(＝o)2r
14
，所述c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷基任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
[0053]
优选地，r5选自h、d、甲基、甲氧基、环丙基、卤素、-nr
12r13
、-si(ch3)3、-s(＝o)2r
14
，
所述甲基、甲氧基、环丙基任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
[0054]
优选地，r5选自h、d、甲基、甲氧基、环丙基、f、cl、br、i、-si(ch3)3、-s(＝o)2ch3；
[0055]
优选地，r5选自h、cl、-si(ch3)3、-s(＝o)2ch3；
[0056]
优选地，r6、r7分别独立地选自h、d、卤素、羟基；
[0057]
优选地，r6、r7均为h；
[0058]
r8选自h、d、c1-c3烷基、c3-c6环烷基，所述c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6环烷基任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
[0059]
优选地，r8选自h、d、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基，所述甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
[0060]
优选地，r8选自甲基；
[0061]r12
、r
13
分别独立地选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷基羰基、c3-c6环烷基；
[0062]
优选地，r
12
、r
13
分别独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酰基、乙酰基、环丙基、环丁基、环戊基；
[0063]r14
选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷基、c3-c6环烷基；
[0064]
优选地，r
14
选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基；
[0065]
优选地，r
14
选自h、甲基；
[0066]
re选自h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、oh、cn、nh2、-nh-(c1-c3酰基)、-c(o)nh(c1-c3烷基)、卤素，所述c1-c3烷基任选地被oh或卤素取代；
[0067]
优选地，re选自h、oh、cn、nh2、卤素；优选地，re选自f、cl、br、i、甲基、甲氧基、nhac、c(o)nhme。
[0068]
优选地，re选自f、cl、br、i。
[0069]
本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，具有式(iia)、(iib)或(iic)所示结构：
[0070]
[0071]
本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，具有式(iiia)、(iiib)或(iiic)所示结构：
[0072][0073]
本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，具有式(iva)、(ⅳb)、(ⅳc)、(va)、(vb)、(vc)或(vd)所示结构：
[0074]
[0075][0076]
所述r1、r2、r3、r4、r5、r8如本公开前述部分的限定。
[0077]
同时，本公开还提供了式(vi)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0078][0079]
其中，
[0080]
r1、r2、r4、r5、r6、r7、r9如本公开前述部分的限定，
[0081]r10
选自以下基团：
[0082][0083]
优选地，r
10
选自以下基团：
[0084][0085]
a3选自c或n；
[0086]r15
选自or
11
、c1-c3烷基、cooh；
[0087]
优选地，r
15
选自or
11
、甲基、乙基、cooh；
[0088]r11
选自h、c1-c3烷基；
[0089]
优选地，r
11
为h；
[0090]
rd选自h、c1-c6烷基、-(ch2)qc(＝o)r、-(ch2)qcoor、-(ch2)qconr
12r13
、-(ch2)qc(＝s)r、-(ch2)qs(o)2r、-(ch2)qs(o)2nr
12r13
；
[0091]
p选自1、2、3，优选地，p选自1、2；
[0092]
q选自0、1、2、3；优选地，q选自0、1；
[0093]
优选地，rd选自h、c1-c4烷基、-c(＝o)r、-coor、-ch2coor、-conr
12r13
、-c(＝s)r、-s(o)2r、-s(o)2nr
12r13
；
[0094]
r选自h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c3-c6环烷基，任选地，所述c1-c4烷基、c2-c4烯基、c3-c6环烷基被一个或多个卤素、oh取代；
[0095]
优选地，r选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ch2oh、ch(oh)ch3、ch2ch2oh；
[0096]r16
选自h、oh、卤素；
[0097]
re选自h、oh、cn、nh2、卤素；
[0098]
优选地，re选自f、cl、br、i；
[0099]
优选地，r
10
选自以下基团：
[0100][0101]
优选地，r
10
选自以下基团：
[0102][0103]
本公开还提供下列化合物或其药学上可接受的盐，
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109]
[0110]
[0111][0112]
优选地，本公开还提供下列化合物或其药学上可接受的盐，
[0113]
[0114]
[0115]
[0116][0117]
本公开还提供前述任一化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0118]
反应路线1：
[0119][0120]
原料1-甲基-1h-吡唑-4-胺盐酸盐溶于适量的稀盐酸中，加入定量的亚硝酸钠生成重氮化物，然后加入氯化锡还原，后处理后得到中间体1；
[0121]
反应路线2：
[0122][0123]
化合物1发生卤素取代反应得到化合物2，与丙二酸二乙酯反应得到化合物3，中间体1在醋酸中发生闭环反应得到的不饱和化合物4，经过氯化铜氧化得到化合物5，经过格式试剂得到iia化合物；
[0124]
反应路线3：
[0125][0126]
化合物3和水合肼在醋酸中进行闭环反应，得到的不饱和化合物6，经过氯化铜氧化得到饱和化合物7，经过chan-lam反应得到化合物8，脱保护后得到化合物9，经过格式试剂得到iib化合物。
[0127]
本公开还提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含前述任一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
[0128]
本公开还提供前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物在制备治疗患者的ahr介导的病症的药物中的应用。
[0129]
本公开还提供前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物在制备ahr抑制剂中的应用。
[0130]
本公开还提供一种抑制有需要的患者中的ahr的方法，其包含向所述患者施用根据前述任一种化合物或其药学上可接受的盐。
[0131]
本公开还提供一种抑制生物样品中的ahr的方法，其包含使所述生物样品与前述任一种化合物或其药学上可接受的盐接触。
[0132]
本公开还提供一种用于治疗有需要的患者的ahr介导的病症的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物或其药学上可接受的盐；优选地，所述ahr介导的病症包括但不限于癌症，炎性病症，感染性疾病，优选地，所述感染性疾病包括病毒性感染，优选地，所述病毒性感染的选自covid-19新冠病毒感染，寨卡病毒感染，登革病毒感染中的一种或多种。
具体实施方式
[0133]
根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0134]
i.定义
[0135]
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
[0136]
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构
体都包括在本发明的范围之内。
[0137]
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
[0138]
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
[0139]
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“c
1-c
6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“c
3-c
6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
[0140]
术语“被取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
[0141]
当任何变量(例如rn)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个r所取代，则所述基团可以任选地至多被5个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
[0142]
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“c
1-c6烷基”包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。
[0143]
如本文所用，术语-(ch2)
n-或“直链或支链的二价烃链”是指如本文所定义的为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
[0144]
术语“卤代”指被一个或多个卤素原子取代，卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
[0145]
术语“环烷基”指单环饱和烃体系，无杂原子，无双键。术语“c3-c6环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0146]
术语“芳基”或“芳环”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-10个碳原子。包括包含与饱和、部分不饱和的环，或芳香碳环稠合的芳环的双环基团。实例包括，但不限于，苯基、茶基、蒽基、茚、茚满、1，2-二氢茶、1，2，3，4-四氢茶。
[0147]
术语“杂芳基”或“杂芳环”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-、6-、7-元环的一价芳基，并且包括5-10个原子的稠环体系(其中至少一个是芳香性的)。芳杂基的实例包括，但不限于，吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、哒嗪基、异吲哚基。
[0148]
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。例如，“5-10元”是指组成环的骨架原子的数目为5个、6个、7个、8个、9个或10个。因此，举例而言，吡啶、哌啶、哌嗪和苯为六元环，而噻吩、吡咯为五元环。
[0149]
术语“杂环”是指具有环碳原子和1至2个环杂原子的5-12元饱和非芳香体系，其中
杂原子独立地选自氮、硫或氧原子。在含有一或多个氮原子的杂环基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价容许。杂环可为单环或多环体系，例如二环，其中两个或两个以上的环以并环、桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个杂原子。
[0150]
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
[0151]
取代基rn可以与环上的任意原子相键合，只要原子价容许。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。本领域技术人员可以理解，对于包含一个或多个rn取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0152]
是指化学键连接处。
[0153]
药物或药物组合物
[0154]
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0155]
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
[0156]
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
[0157]
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见remington：the science and practice of pharmacy，20th edition)施用。
[0158]
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(bha、bht、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
[0159]
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合
物的式i化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(pgla)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
[0160]
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
[0161]
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
[0162]
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
[0163]
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
[0164]
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
[0165]
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
[0166]
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
[0167]
用途和治疗方法
[0168]
术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用，并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。
[0169]
根据本发明的方法，化合物或组合物可使用有效治疗与ahr相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
metalloproteinase-9)》《bmc细胞生物学(bmc cell biol.)》2009年4月第16卷；第10-27页；金(jin)等人，《在真菌感染期间芳烃受体的活化降低树突细胞的功能(aryl hydrocarbon receptor activation reduces dendritic cell function during influenza virus infection)》《毒理科学(toxicol sci.)》2010年8月，第116卷(2)，第514-522页；海德(head)等人，《芳烃受体是抗病毒免疫性的调节剂(the aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti-viral immunity)》《生化药理学(biochem.pharmacol.)》2009年2月第15卷；第77期(4)，第642-53页；金等人，《在呼吸道病毒性感染期间芳烃受体在cd11c+细胞的功能中的作用新解(new insights into the role of the aryl hydrocarbon receptor in the function of cd11c+cells during respiratory viral infection)》《欧洲免疫学杂志(eur.j.immunol.)》2014年6月，第44卷(6)，第1685-98页；阮等人，《芳烃受体和犬尿氨酸：在自体免疫疾病研究中的新近发展(aryl hydrocarbon receptor and kynurenine：recent advances in autoimmune disease research)》《免疫学前沿(front immunol.)》2014年10月，第29卷，第5期，第551页；埃瑟(esser)等人，《免疫性中的芳烃受体(the aryl hydrocarbon receptor in immunity)》《免疫学趋势(trends in immunology)》，第30卷，第9期。
[0176]
本发明提供了一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病，例如癌症、炎性病症或病毒感染。
[0177]
在某些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本发明的化合物或组合物。在某些实施例中，所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本发明的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物为人。
[0178]
如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其它癌细胞一起。
[0179]
含有增殖受本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
[0180]
通过本发明的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(pel)。
[0181]
本发明的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病：大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、myd88驱动的病症、dlbcl、abcdlbcl、il-1驱动的病症、和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。
[0182]
本公开所述的癌症包括(不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(ewing
′
s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(gbm，叉称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
[0183]
在一些具体实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(gbm，叉称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
[0184]
在一些具体实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如i级-毛细胞型星形细胞瘤、ii级-低度星形细胞瘤、iii级-多形性星形细胞瘤或ⅳ级-成胶质细胞瘤(gbm))、脊索瘤、cns淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(pnet)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(jpa)、成神经管细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(pnet)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者为成人患者。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。
[0185]
在另一具体实施例中，癌症包括(不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述癌症中的一或多种的组合。
[0186]
在一些具体实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(scchn)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
[0187]
术语“原发性肿瘤”是和继发性肿瘤相对而言的，原发肿瘤是指肿瘤，首先出现在某一个部位如肺、肝、肠、头部，或者是皮肤等，可以称之为原发性肺癌、原发性肝癌、原发性肠癌等。
[0188]
根据本发明的化合物可用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，减少例如组织损伤、呼吸道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。本发明可适用的发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展示喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的受试者，此为主要医疗问题的确立的患者类别且现在常被鉴别为初期或早期哮喘患者。
[0189]
本发明的化合物可用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性呼吸道疾病和病状且所述疾病和病状包括急性肺损伤(ali)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ards)、慢性阻塞性肺、呼吸道或肺病(copd、coad或cold)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入型药物疗法所致的气管高反应性的恶化。
[0190]
本发明化合物还可用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状以及其它疾病或病状，例如具有炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛疾病和病状，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；以及涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的炎性疾病。可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(sjia)、隐热蛋白相关的周期综合征(caps)和骨关节炎。
[0191]
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自th17介导的疾病。在一些实施例中，th17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化症和炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
[0192]
联合治疗方法
[0193]
本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或至少二种药剂，基本上同时进行。每种试剂的顺序，或基本上同时给药，可受任何适当途径的影响，包括，但不限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径，以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，可以口服给予第一药剂，而以静脉内施用第二药剂。此外，选择的组合剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它药剂可以口服给药。或者，例如，可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。
[0194]
ii.实施例
[0195]
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本技术说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
[0196]
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0197]
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0198]
实施例1：4-肼基-1-甲基-1h-吡唑盐酸盐(中间体1)的合成：
[0199][0200]
将1-甲基-1h-吡唑-4-胺盐酸盐(1.96g，15mmol)溶于25ml稀盐酸中，0℃下加入5ml浓盐酸，保持0℃下加入亚硝酸钠(2.50g，36mmol)水溶液(5ml)，0℃下反应两个小时，保持0℃缓慢滴加11.5g氯化锡(11.50g，44mmol)的浓盐酸溶液(15ml)，半个小时后用氢氧化钠调节至中性，过滤固体，液体浓缩后柱纯化得到1.3g 4-肼基-1-甲基-1h-吡唑，加入5ml浓盐酸搅拌两小时后拉干的到4-肼基-1-甲基-1h-吡唑盐酸盐，淡黄色固体1.7g，收率78％。
[0201]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.49(br s，3h)，7.57(s，1h)，7.33(s，1h)，3.79(s，3h).
[0202]
实施例2：6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(中间体2)的合成
[0203]
步骤13-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)丙二酸二乙酯的合成：
[0204][0205]
将丙二酸二乙酯(16.0g，100mmol)溶于150ml丙酮中，加入碳酸钾(27.6g，200mmol)，常温搅拌2h，加入alpha-溴代-4-氯苯乙酮(27.8g，120mmol)，常温搅拌16h。反应结束后抽滤，滤液减压蒸干溶剂得到粗品。粗品使用柱层析分离得到2-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)丙二酸二乙酯，淡黄色液体25.0g，收率80％。
[0206]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.88-7.86(d，j＝8hz，2h)，7.34-7.32(d，j＝8hz，2h)，4.26-4.19(m，4h)，4.06-4.02(m，3h)，3.60-3.58(d，j＝8hz，2h)，1.30-1.26(t，j＝16，8hz，1h).lcms(m/z)：313.2[m+h]
+
[0207]
步骤2
[0208]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0209][0210]
将2-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)丙二酸二乙酯(25.0g，80mmol)溶于150ml乙酸中，加入4-肼基-1-甲基-1h-吡唑盐酸盐(12.0g，80mmol)，50℃下反应8h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品，粗品使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯，淡棕色固体12.0g，收率41％。
[0211]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.41(s，1h)，7.95-7.87(m，2h)，7.78(s，1h)，7.60-7.47(m，2h)，4.31(q，j＝7.1hz，2h)，3.91(s，3h)，1.31(t，j＝7.1hz，3h).lcms(m/z)：361.2[m+
h]
+
[0212]
步骤3
[0213]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0214][0215]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(12.0g，33mmol)溶于200ml乙腈中，加入无水氯化铜(9.0g，70mmol)，80℃下反应6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品，粗品加水打浆，得到的固体抽滤拉干后使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯，土黄色固体10.1g，收率85％。
[0216]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.52(br s，1h)，8.44(s，1h)，8.13-8.05(m，3h)，7.59(d，j＝7.1hz，2h)，4.26-4.19(m，2h)，3.91(s，3h)，1.31(t，j＝16，8hz，3h).lcms(m/z)：359.2[m+h]
+
[0217]
步骤4
[0218]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的合成：
[0219][0220]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(6.9g，19mmol)溶解在乙腈/水(120ml/30ml)混合体系中，加入氢氧化钠(1.5g，38mmol)反应在常温下搅拌3h。然后用盐酸(10％)调节ph至5-6，固体过滤并用水洗涤三遍，固体烘干得到6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸，黄绿色固体5.6g，收率89％。
[0221]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.41(s，1h)，8.07-8.00(m，3h)，7.78(s，1h)，7.54(br d，2h)，3.91(s，2h).lcms(m/z)：331.2[m+h]
+
[0222]
实施例3：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(中间体3)的合成
[0223]
步骤1
[0224]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0225][0226]
将2-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)丙二酸二乙酯(25g，80mmol)溶于150ml乙酸中，加入水合肼(13ml)，50℃下反应8h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品，粗品使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙
酯，淡棕色固体16.0g，收率71％。
[0227]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.31(s，1h)，7.79-7.75(m，2h)，7.52-7.41(m，2h)，4.26-4.19(m，2h)，3.75(m，1h)，3.26(m，1h)，3.16(m，1h)，1.30-1.26(t，j＝16，8hz，3h).lcms(m/z)：282.2[m+h]
+
[0228]
步骤2
[0229]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0230][0231]
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(16g，57mmol)溶于200ml乙腈中，加入无水氯化铜(15g，114mmol)，80℃下反应6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品，粗品加水打浆，得到的固体抽滤拉干后使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯，土黄色固体13.5g，收率85％。
[0232]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.69(s，1h)，8.34(s，1h)，7.95-7.87(m，2h)，7.60-7.47(m，2h)，4.31(q，j＝7.1hz，2h)，1.31(t，j＝7.1hz，3h).lcms(m/z)：280.2[m+h]
+
[0233]
步骤3
[0234]
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0235][0236]
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(13.5g，48mmol)溶解在200ml二氯甲烷里，常温下依次加入(1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)硼酸(10.9g，48mmol)、醋酸铜(13g，72mmol)和三乙胺(7.3g，72mmol)，反应在常温下搅拌48h后，用硅藻土吸附过滤，滤液减压蒸干溶剂，粗品使用柱层析分离得到2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯，黄色固体7.8g，收率35％。
[0237]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.58(d，j＝7.6hz，2h)，8.16-8.06(m，2h)，7.64-7.56(m，2h)，5.81(m，1h)，4.95(s，1h)，4.32(s，1h)，4.10-4.01(m，1h)，3.47(dd，j＝4.7，2.3hz，2h)，3.31(m，1h)，3.23(m，1h)，2.72-2.56(m，4h)，1.49(s，9h)，1.19(d，j＝6.7hz，3h).lcms(m/z)：460.2[m+h]
+
[0238]
实施例4：4-氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4)的合成
[0239]
步骤1
[0240]
2，4-二氧杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的合成：
[0241][0242]
将4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，100mmol)溶于甲醇/水(75/75ml)中，加入碳酸铵
(29g，300mmol)和三甲基氰硅烷(15g，150mmol)，80℃下反应8h，反应结束后减压蒸干甲醇，固体抽滤水洗，干燥后得到2，4-二氧杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，淡棕色固体25.0g，收率93％。
[0243]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.6-10.3(s，2h)，2.83(m，2h)，2.64(m，2h)，1.68(m，2h)，1.37(m，2h)，1.46(s，9h).lcms(m/z)：270.2[m+h]
+
[0244]
步骤2
[0245]
2，4-二氧杂-1，3，8-三氮杂螺三叔丁基[4.5]癸烷1，3，8-三羧酸三癸酯的合成：
[0246][0247]
将2，4-二氧杂-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(20g，74mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(33g，150mmol)和4-二甲氨基吡啶(610mg，5mmol)，室温搅拌5h，反应结束后减压蒸干，粗品柱纯化后得到2，4-二氧杂-1，3，8-三氮杂螺三叔丁基[4.5]癸烷1，3，8-三羧酸三癸酯，白色固体28.0g，收率80％。
[0248]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ4.23-4.00(m，2h)，3.50-3.32(m，2h)，2.67(m，2h)，1.73(m，2h)，1.57(s，9h)，1.46(s，9h).lcms(m/z)：470.2[m+h]
+
[0249]
步骤3
[0250]
4-氨基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸的合成：
[0251][0252]
将2，4-二氧杂-1，3，8-三氮杂螺三叔丁基[4.5]癸烷1，3，8-三羧酸三癸酯(28g，60mmol)溶于6m的氢氧化钠水溶液(150ml)中，80℃下反应8h，反应结束后调节至中性，固体抽滤水洗，干燥后得到4-氨基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸，白色固体10.0g，收率70％。
[0253]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.85(s，1h)，8.52(s，2h)，3.72-3.64(m，2h)，3.54-3.44(m，2h)，2.14-2.07(m，2h)，1.66-1.58(m，2h)，1.46(s，9h).lcms(m/z)：244.2[m+h]
+
[0254]
步骤4
[0255]
4-氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[0256][0257]
将4-氨基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(2g，74mmol)溶于80ml硼烷四氢呋喃溶液中，80℃下反应4h，反应结束后加甲醇淬灭，用乙酸乙酯和水萃取后，有机相柱纯化后得到4-氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，白色固体1.3g，收率70％。
[0258]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.73(s，2h)，4.93(s，1h)，3.72-3.64(m，2h)，3.54-3.44(m，4h)，2.14-2.07(m，2h)，1.66-1.58(m，2h)，1.46(s，9h).lcms(m/z)：231.2[m+h]
+
[0259]
实施例5(hsnc00008)：(s)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺的合成：
[0260][0261]
5-(4-氯苯基)-2，4-二甲氧基嘧啶的合成：
[0262]
将对氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，4-二甲氧基-5-碘嘧啶(2.66mg，10mmol)溶解在二氧六环/水(100ml/15ml)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在90℃下搅拌8h后，用硅藻土吸附过滤，滤液减压蒸干溶剂，粗品使用柱层析分离得到5-(4-氯苯基)-2，4-二甲氧基嘧啶，白色固体2.0g，收率80％。
[0263]
5-(4-氯苯基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮的合成：
[0264]
将5-(4-氯苯基)-2，4-二甲氧基嘧啶(2.0g，8mmol)溶于30ml甲醇中，加入浓盐酸(10ml)，90℃下反应2h，反应结束后加入氢氧化钠溶液至ph＝7-8，固体抽滤后用水洗三次，干燥后得到(4-氯苯基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮，白色固体1.5g，收率84％。
[0265]
6-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮和5-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮的合成：
[0266]
将5-(4-氯苯基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(500mg，2.2mmol)溶解在50ml二氯甲烷里，常温下依次加入1-甲基4-吡唑硼酸(400mg，3.2mmol)、醋酸铜(560mg，3.2mmol)和三乙胺(365mg，3.2mmol)，反应在常温下搅拌48h后，用硅藻土吸附过滤，滤液减压蒸干溶剂，粗品使用柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮，白色固体205mg，收率31％；5-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮，白色固体160mg，收率24％。
[0267]
2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸乙酯的合成：
[0268]
将6-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(205mg，0.68mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(112mg，0.88mmol)和溴乙酸乙酯(108mg，0.65mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸乙酯，白色固体160mg，收率61％。
[0269]
2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸的合成：
[0270]
将2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸乙酯(100mg，0.28mmol)溶解在乙腈/水(50ml/10ml)混合体系中，加入氢氧化钠(20mg，0.5mmol)反应在常温下搅拌3h。然后用盐酸(10％)调节ph至5-6，固体过滤并用水洗涤三遍，固体烘干得到2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸，白色固体52mg，收率54％。
[0271]
(s)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1
(2h)-基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺的合成：
[0272]
将2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸(40mg，0.11mmol)，l-氨基丙醇(15mg，0.20mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(74mg，0.20mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品使用反向柱层析分离得到(s)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺，白色固体25mg，收率54％。
[0273]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(d，j＝10.1hz，2h)，7.86(s，1h)，7.63-7.55(m，2h)，7.53-7.43(m，3h)，4.73(q，j＝5.9，4.5hz，1h)，4.48(s，2h)，4.21(dq，j＝14.9，7.0hz，1h)，3.86(s，3h)，3.77(q，j＝9.8，8.2hz，1h)，3.23(d，j＝5.4hz，1h)，1.04(d，j＝6.7hz，3h).lcms(m/z)：418.2[m+h]
+
[0274]
实施例6(hsnc00011)：(s)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺的合成：
[0275][0276]
2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸乙酯的合成：
[0277]
将5-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(205mg，0.68mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(112mg，0.88mmol)和溴乙酸乙酯(108mg，0.65mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸乙酯，白色固体160mg，收率61％。
[0278]
2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸的合成：
[0279]
将2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸乙酯(100mg，0.28mmol)溶解在乙腈/水(50ml/10ml)混合体系中，加入氢氧化钠(20mg，0.5mmol)反应在常温下搅拌3h。然后用盐酸(10％)调节ph至5-6，固体过滤并用水洗涤三遍，固体烘干得到2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸，白色固体52mg，收率54％。
[0280]
(s)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺的合成：
[0281]
将2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酸(40mg，0.11mmol)，l-氨基丙醇(15mg，0.20mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(74mg，0.20mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品使用反向柱层析分离得到(s)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)乙酰胺，白色固体25mg，收率54％。
[0282]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.15(s，1h)，8.07(d，j＝4.2hz，1h)，7.96(d，j＝7.8hz，1h)，7.78(s，1h)，7.69-7.62(m，2h)，7.46(d，j＝8.5hz，2h)，4.70(t，j＝5.6hz，1h)，4.58-4.43(m，2h)，3.87(s，3h)，3.80-3.71(m，1h)，3.26-3.19(m，1h)，1.24(m，1h)，1.03(d，j＝6.7hz，3h).lcms(m/z)：417.2[m+h]
+
[0283]
实施例7(hsnc00017)：4-((1s，4s)-2-oxa-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0284][0285]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的合成：
[0286]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(6.9g，19mmol)溶解在乙腈/水(120ml/30ml)混合体系中，加入氢氧化钠(1.5g，38mmol)反应在常温下搅拌3h。然后用盐酸(10％)调节ph至5-6，固体过滤并用水洗涤三遍，固体烘干得到6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸，黄绿色固体5.6g，收率89％。
[0287]
4-((1s，4s)-2-oxa-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0288]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(1s，4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(22mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到4-((1s，4s)-2-oxa-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基哒嗪-3(2h)-酮，淡黄色固体44mg，收率71％。
[0289]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(d，j＝9.7hz，1h)，8.25(d，j＝10.3hz，1h)，8.15-8.06(m，3h)，7.63-7.55(m，2h)，4.80(d，j＝91.3hz，1h)，4.53(d，j＝66.0hz，1h)，3.94-3.86(m，4h)，3.85-3.75(m，1h)，3.60(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，3.46(dd，j＝11.7，1.6hz，1h)，1.93-1.76(m，2h).lcms(m/z)：412.2[m+h]
+
[0290]
实施例8(hsnc00018)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0291][0292]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0293]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-3-甲基吗啉(22mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲
基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)哒嗪-3(2h)-酮，淡黄色固体37mg，收率60％。
[0294]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(d，j＝8.7hz，1h)，8.23(d，j＝20.0hz，1h)，8.15-8.07(m，3h)，7.59(dd，j＝8.8，2.7hz，2h)，4.60-4.10(m，1h)，3.91(d，j＝2.3hz，3h)，3.75-3.67(m，2h)，3.58-3.50(m，2h)，3.39(t，j＝12.3hz，2h)，1.27(dd，j＝14.8，6.8hz，3h).lcms(m/z)：414.2[m+h]
+
[0295]
实施例9(hsnc00019)：(r)-6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0296][0297]
(r)-6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0298]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(r)-吡咯烷-2-基甲醇(22mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(r)-6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成，淡黄色固体39mg，收率63％。
[0299]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(s，1h)，8.22(d，j＝18.9hz，1h)，8.13-8.06(m，3h)，7.59(dd，j＝8.6，3.2hz，2h)，4.76(dt，j＝44.6，5.8hz，1h)，4.14-4.06(m，1h)，3.92(d，j＝2.1hz，3h)，3.69(dt，j＝9.5，4.2hz，1h)，3.42(dd，j＝11.2，7.3hz，1h)，3.27-3.12(m，1h)，1.92(dt，j＝21.2，8.1hz，4h)，1.76(dt，j＝11.4，6.5hz，1h).lcms(m/z)：414.2[m+h]
+
[0300]
实施例10(hsnc00020)：6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0301][0302]
6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0303]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，哌啶-2-基甲醇(25mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)哌啶-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮，淡黄色固体38mg，收率59％。
[0304]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.50(d，j＝8.9hz，1h)，8.23-7.91(m，4h)，7.58(dd，j＝8.7，2.5hz，2h)，4.82-4.32(m，2h)，3.92(d，j＝1.9hz，3h)，3.60(d，j＝47.2hz，2h)，3.13-2.68(m，2h)，1.78-1.32(m，6h).lcms(m/z)：432.2[m+h]
+
[0305]
实施例11(hsnc00021)：(s)-6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0306][0307]
(s)-6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0308]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-吡咯烷-2-基甲醇(22mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮，淡黄色固体41mg，收率62％。
[0309]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(s，1h)，8.22(d，j＝19.0hz，1h)，8.13-8.06(m，3h)，7.59(dd，j＝8.7，3.1hz，2h)，4.75(dt，j＝44.4，5.8hz，1h)，4.14-4.06(m，1h)，3.92(d，j＝2.2hz，3h)，3.73-3.64(m，1h)，3.62-3.53(m，1h)，3.46-3.37(m，1h)，3.26-3.12(m，1h)，2.03-1.68(m，4h).lcms(m/z)：428.2[m+h]
+
[0310]
实施例12(hsnc00022)：6-(4-氯苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0311][0312]n′‑
乙酰基-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-碳酰肼的合成：
[0313]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.30mmol)，乙酰肼(29mg，0.40mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(77mg，0.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(149mg，0.4mmol)，反应在常温下搅拌8h。将反应液倒入水中，使用玻璃棒连续搅拌，有黄绿色固体产生，过滤，水洗，固体烘干得到n
′‑
乙酰基-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-碳酰肼，棕色固体70mg，收率60％。
[0314]
6-(4-氯苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0315]
将n
′‑
乙酰基-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-碳酰肼(70mg，0.18mmol)，对甲苯磺酰氯(76mg，0.40mmol)，三乙胺(40mg，0.40mmol)溶于
10ml乙腈中，反应在90℃下搅拌8h。反应液浓缩，粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-4-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮，白色固体22mg，收率33％。
[0316]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.61(s，1h)，8.56(s，1h)，8.19-8.10(m，3h)，7.61(d，j＝8.5hz，2h)，3.93(s，3h)，2.65(s，3h).lcms(m/z)：369.2[m+h]
+
[0317]
实施例13(hsnc00023)：6-(4-氯苯基)-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0318][0319]
6-(4-氯苯基)-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮：
[0320]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，氮杂环丁烷-3-醇(16mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮，淡黄色固体36mg，收率62％。
[0321]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.49(s，1h)，8.23(s，1h)，8.14-8.06(m，3h)，7.61-7.54(m，2h)，5.90(s，1h)，4.53(tt，j＝7.0，4.7hz，1h)，4.24(td，j＝10.1，9.7，6.8hz，2h)，3.92(s，4h)，3.78(dd，j＝10.8，4.6hz，1h).lcms(m/z)：386.2[m+h]
+
[0322]
实施例14(hsnc00024)：6-(4-氯苯基)-4-(5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0323][0324]
6-(4-氯苯基)-4-(5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成：
[0325]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-醇(25mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-4-(5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哒嗪-3(2h)-酮，淡黄色固体43mg，收率67％。
[0326]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.50(d，j＝11.1hz，1h)，8.17(d，j＝6.1hz，1h)，8.14-8.07(m，3h)，7.58(dd，j＝8.7，3.0hz，2h)，4.21(dd，j＝9.8，4.7hz，1h)，3.92(s，3h)，3.88(s，1h)，3.81-3.68(m，1h)，3.28-3.15(m，1h)，2.88(d，j＝6.0hz，2h)，2.08-1.83(m，1h)，
(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮/((s)-6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮的合成：
[0338][0339]
6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0340]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(100mg，0.28mmol)溶于30ml干燥的四氢呋喃中，冰浴下加入甲基溴化镁(0.28ml，0.28mmol)，反应在冰浴下搅拌3h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯，淡黄色固体60mg，收率58％。
[0341]
6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的合成：
[0342]
将6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(60mg，0.16mmol)溶解在乙腈/水(15ml/5ml)混合体系中，加入氢氧化钠(26mg，0.64mmol)，反应在常温下搅拌3h。然后用盐酸(10％)调节ph至5-6，固体过滤并用水洗涤三遍，固体烘干得到6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸，白色固体40mg，收率72％。
[0343]
((r)-6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮/((s)-6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮的合成：
[0344]
将6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(40mg，0.11mmol)，l-脯氨醇(15mg，0.15mmol)溶于5mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(76mg，0.20mmol)，反应在常温下搅拌8h。使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经反向柱纯化得到((r)-6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮，白色固体13mg，收率28％；((s)-6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮，白色固体12mg，收率25％。
[0345]
((r)-6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
[0346]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(s，1h)，8.22(d，j＝19.0hz，1h)，8.13-8.06(m，
3h)，7.59(dd，j＝8.7，3.1hz，2h)，4.75(m，2h)，4.14-4.06(m，1h)，3.92(d，j＝2.2hz，3h)，3.73-3.64(m，1h)，3.62-3.53(m，1h)，3.46-3.37(m，1h)，3.26-3.12(m，1h)，2.01-1.74(m，4h)，1.67-1.61(m，3h).lcms(m/z)：430.2[m+h]
+
[0347]
((s)-6-(4-氯苯基)-3-羟基-3-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
[0348]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(s，1h)，8.22(d，j＝19.0hz，1h)，8.13-8.06(m，3h)，7.59(dd，j＝8.7，3.1hz，2h)，4.75(m，2h)，4.14-4.06(m，1h)，3.92(d，j＝2.2hz，3h)，3.73-3.64(m，1h)，3.62-3.53(m，1h)，3.46-3.37(m，1h)，3.26-3.12(m，1h)，2.03-1.72(m，4h)，1.68-1.62(m，3h).lcms(m/z)：430.2[m+h]
+
[0349]
实施例19(hsnc00046)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0350][0351]
2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮的合成：
[0352]
将4-氯苯丙酮(1.68g，10mmol)溶于50ml乙腈中，加入n-溴代丁二酰亚胺(2.13g，12mmol)，常温搅拌8h。反应结束后抽滤，滤液减压蒸干溶剂得到粗品。粗品使用柱层析分离得到2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮，淡黄色固体1.97g，收率80％。
[0353]
2-(1-(4-氯苯基)-1-氧丙烷-2-基)丙二酸二乙酯的合成：
[0354]
将丙二酸二乙酯(1.12g，7mmol)溶于50ml丙酮中，加入碳酸钾(1.93g，14mmol)，常温搅拌2h，加入2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮(1.97g，8mmol)，常温搅拌16h。反应结束后抽滤，滤液减压蒸干溶剂得到粗品。粗品使用柱层析分离得到2-(1-(4-氯苯基)-1-氧丙烷-2-基)丙二酸二乙酯，淡黄色液体1.6g，收率70％。
[0355]
6-(4-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0356]
将2-(1-(4-氯苯基)-1-氧丙烷-2-基)丙二酸二乙酯(1.6g，4.9mmol)溶于50ml乙酸中，加入水合肼(3ml)，50℃下反应8h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品，粗品使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯，淡棕色固体936mg，收率65％。
[0357]
6-(4-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成：
[0358]
将6-(4-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(936mg，3.2mmol)溶于40ml乙腈中，加入无水氯化铜(1.0g，7.6mmol)，80℃下反应6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品，粗品加水打浆，得到的固体抽滤拉干后使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重结晶，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯，土黄色固体700mg，收率75％。
[0359]
6-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧
酸乙酯的合成：
[0360]
将6-(4-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(700mg，2.4mmol)溶解在50ml二氯甲烷里，常温下依次加入1-甲基4-吡唑硼酸(607mg，4.8mmol)、醋酸铜(867mg，4.8mmol)和三乙胺(487mg，4.8mmol)，反应在常温下搅拌48h后，用硅藻土吸附过滤，滤液减压蒸干溶剂，粗品使用柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯，黄色固体357mg，收率40％。
[0361]
6-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的合成：
[0362]
将6-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(357mg，0.96mmol)溶解在乙腈/水(50ml/10ml)混合体系中，加入氢氧化钠(80mg，2mmol)反应在常温下搅拌3h。然后用盐酸(10％)调节ph至5-6，固体过滤并用水洗涤三遍，固体烘干得到6-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸，黄绿色固体274mg，收率83％。
[0363]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0364]
将6-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(100mg，0.29mmol)，l-氨基丙醇(30mg，0.40mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(77mg，0.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(149mg，0.4mmol)，反应在常温下搅拌8h。将反应液倒入水中，使用玻璃棒连续搅拌，有黄绿色固体产生，过滤，水洗，固体烘干得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-5-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，黄绿色固体70mg，收率60％。
[0365]
1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.53(d，j＝7.9hz，1h)，8.58(d，j＝7.6hz，2h)，8.16-8.06(m，2h)，7.64-7.56(m，2h)，4.95(s，1h)，4.10-4.01(m，1h)，3.93(s，3h)，3.47(dd，j＝4.7，2.3hz，2h)，2.45(s，2h)，1.19(d，j＝6.7hz，3h).lcms(m/z)：402.2[m+h]
+
[0366]
实施例20(hsnc00047)：(s)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0367][0368]
6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸的合成：
[0369]
将3，6-二氯哒嗪-4-羧酸(1.92g，10mmol)溶于50ml甲醇中，加入甲醇钠(810mg，15mmol)，55℃下搅拌8h。反应结束后用乙酸乙酯/水萃取，有机相减压蒸干溶剂得到6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸，白色固体1.61g，收率85％。
[0370]
6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸甲酯的合成：
8.06(m，3h)，7.64-7.56(m，2h)，4.95(s，1h)，4.10-4.01(m，1h)，3.93(s，3h)，3.47(dd，j＝4.7，2.3hz，2h)，1.19(d，j＝6.7hz，3h)，0.26(s，9h).lcms(m/z)：426.2[m+h]
+
[0383]
实施例21(hsnc00048)：(s)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0384][0385]
6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸的合成：
[0386]
将3，6-二氯哒嗪-4-羧酸(1.92g，10mmol)溶于50ml甲醇中，加入甲醇钠(810mg，15mmol)，55℃下搅拌8h。反应结束后用乙酸乙酯/水萃取，有机相减压蒸干溶剂得到6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸，白色固体1.61g，收率85％。
[0387]
6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸甲酯的合成：
[0388]
将6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸(1.61g，8.5mmol)溶于50mln，n-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷(2.41g，17mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，60℃下搅拌8h。反应结束后用乙酸乙酯/水萃取，有机相减压蒸干溶剂得到得到粗品，粗品经正向柱纯化得到6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸甲酯，白色固体1.2g，收率70％。
[0389]
6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯的合成：
[0390]
将6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-羧酸甲酯(1.2g，4.9mmol)溶于30ml二氧六环中，加入浓盐酸(2ml)，90℃下反应2h，反应结束后加入氢氧化钠溶液至ph＝7-8，使用乙酸乙酯/水萃取，有机相减压蒸干溶剂得到得到粗品，粗品经正向柱纯化得到6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯，白色固体0.8g，收率65％。
[0391]
6-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯的合成：
[0392]
将6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(800mg，4.2mmol)溶解在50ml二氯甲烷里，常温下依次加入1-甲基4-吡唑硼酸(607mg，4.8mmol)、醋酸铜(867mg，4.8mmol)和三乙胺(487mg，4.8mmol)，反应在常温下搅拌48h后，用硅藻土吸附过滤，滤液减压蒸干溶剂，粗品使用柱层析分离得到6-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯，白色固体410mg，收率40％。
[0393]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯的合成：
[0394]
将6-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(410mg，1.5mmol)溶解在二氧六环/水(50ml/10ml)里，常温下依次加入三甲基(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)硅烷(388mg，2.0mmol)、四(三苯基膦)钯(115mg，0.1mmol)和碳酸钾(414mg，3.0mmol)，反应在90℃下搅拌8h后，用硅藻土吸附过滤，滤液减压蒸干溶剂，粗品使用柱层析分离得到2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯，淡黄色固体230mg，收率40％。
(4-氯苯基)-n-(4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，黄色固体120mg，收率74％。
[0406]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.58(d，j＝7.2hz，1h)，8.56(d，j＝3.1hz，2h)，8.11(d，j＝9.1hz，3h)，7.60(d，j＝8.5hz，2h)，5.70(s，1h)，4.32(dd，j＝8.3，4.4hz，1h)，4.23(s，1h)，3.93(s，3h)，3.68(dd，j＝10.4，5.8hz，1h)，3.55-3.47(m，1h)，3.24(m，2h).lcms(m/z)：415.2[m+h]
+
[0407]
实施例23(hsnc00050)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0408][0409]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0410]
将叔丁基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.0g，1.8mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(5ml)，常温搅拌2h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品加入饱和碳酸氢钠水溶液打浆，有黄色固体产生，过滤，水洗，固体烘干后用n，n-二甲基甲酰胺重结晶精制得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，黄色固体0.6g，收率74％。
[0411]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.42(s，1h)，8.56(d，j＝3.7hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.3hz，2h)，4.88(s，1h)，4.23(s，1h)，3.93(s，3h)，3.76(d，j＝13.2hz，2h)，3.64(s，2h)，3.02(s，2h)，2.15(d，j＝13.6hz，2h)，1.66-1.45(m，2h).lcms(m/z)：443.2[m+h]
+
[0412]
实施例24(hsnc00051)：6-(4-氯苯基)-n-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0413][0414]
6-(4-氯苯基)-n-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺：
[0415]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.12mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和甲磺酸酐(23mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，黄绿色固体30mg，收率51％。
[0416]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.58(d，j＝7.2hz，1h)，8.56(d，j＝3.1hz，2h)，8.11(d，
j＝9.1hz，3h)，7.60(d，j＝8.5hz，2h)，5.70(s，1h)，4.32(dd，j＝8.3，4.4hz，1h)，4.23(s，1h)，3.93(s，3h)，3.68(dd，j＝10.4，5.8hz，1h)，3.55-3.47(m，1h)，3.24(m，2h)，2.94(s，3h).lcms(m/z)：493.2[m+h]
+
[0417]
实施例25(hsnc00052)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-噻喃-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0418][0419]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-噻喃-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺：
[0420]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(4-氨基四氢-2h-硫吡喃-4-基)甲醇(32mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)四氢-2h-噻喃-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体43mg，收率62％。
[0421]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.42(s，1h)，8.56(d，j＝3.7hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.3hz，2h)，4.88(s，1h)，3.93(s，3h)，3.76(d，j＝13.2hz，2h)，3.64(s，2h)，3.02(s，2h)，2.15(d，j＝13.6hz，2h)，1.73-1.55(m，2h).lcms(m/z)：460.2[m+h]
+
[0422]
实施例26(hsnc00053)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0423][0424]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0425]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和甲磺酸酐(23mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，黄绿色固体32mg，收率54％。
[0426]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.58(d，j＝7.2hz，1h)，8.56(d，j＝3.1hz，2h)，8.11(d，j＝9.1hz，3h)，7.60(d，j＝8.5hz，2h)，5.70(s，1h)，4.32(dd，j＝8.3，4.4hz，1h)，4.23(s，1h)，3.93(s，3h)，3.68(dd，j＝10.4，5.8hz，1h)，3.55-3.47(m，1h)，3.24(m，2h)，2.94(s，3h).lcms(m/z)：521.2[m+h]
+
[0427]
实施例27(hsnc00054)：甲基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧
代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐的合成：
[0428][0429]
甲基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐的合成：
[0430]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和氯甲酸甲酯(12mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到甲基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐，淡黄色固体28mg，收率50％。
[0431]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.41(s，1h)，8.56(s，2h)，8.10(d，j＝8.9hz，3h)，7.63-7.57(m，2h)，4.87(s，1h)，3.93(s，3h)，3.81(d，j＝9.4hz，2h)，3.64(s，2h)，3.59(s，3h)，3.08(s，2h)，2.17(d，j＝13.6hz，2h)，1.62-1.50(m，2h).lcms(m/z)：501.2[m+h]
+
[0432]
实施例28(hsnc00055)：(2-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-3-羟丙基)膦酸的合成：
[0433][0434]
(2-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-3-羟丙基)膦酸的合成：
[0435]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(2-氨基-3-羟丙基)膦酸(34mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(2-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-3-羟丙基)膦酸，淡黄色固体26mg，收率37％。
[0436]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.66(dd，j＝8.5，3.8hz，1h)，8.59(d，j＝14.9hz，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.60(d，j＝8.6hz，2h)，4.06(d，j＝6.8hz，1h)，3.93(s，3h)，3.57(m，3h)，3.20(m，1h)，1.28-1.21(m，2h).lcms(m/z)：468.2[m+h]
+
[0437]
实施例29(hsnc00056)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-3-氧代-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0438][0439]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-3-氧代-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0440]
将叔丁基(s)-4-(3-(4-氯苯基)-5-((1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-6-氧吡啶并嗪-1(6h)-基)-3，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯(1.0g，1.8mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(5ml)，常温搅拌2h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品加入饱和碳酸氢钠水溶液打浆，有黄色固体产生，过滤，水洗，固体烘干后用n，n-二甲基甲酰胺重结晶精制得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙烷-2-基)-3-氧代-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，黄色固体0.6g，收率74％。
[0441]
1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.58(d，j＝7.6hz，2h)，8.16-8.06(m，2h)，7.64-7.56(m，2h)，5.81(m，1h)，4.95(s，1h)，4.32(s，1h)，4.10-4.01(m，1h)，3.47(dd，j＝4.7，2.3hz，2h)，3.31(m，1h)，3.23(m，1h)，2.72-2.56(m，4h)，1.19(d，j＝6.7hz，3h).lcms(m/z)：389.2[m+h]
+
[0442]
实施例30(hsnc00057)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-苯乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0443][0444]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-苯乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0445]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-2-氨基-1-苯基乙烷-1-醇(30mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-苯乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体39mg，收率57％。
[0446]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.58(d，j＝7.2hz，1h)，8.56(d，j＝3.1hz，2h)，8.11(d，j＝9.1hz，3h)，7.60(d，j＝8.5hz，2h)，7.49-7.25(m，5h)，4.62(dd，j＝7.8，3.9hz，1h)，4.23(s，1h)，3.93(s，3h)，2.96(dd，j＝12.9，3.9hz，1h)，2.77(dd，j＝12.9，7.8hz，1h).lcms(m/z)：450.2[m+h]
+
[0447]
实施例31(hsnc00058)：(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羰基)-丝氨酸甲酯的合成：
[0448][0449]
(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羰基)-丝氨酸甲酯的合成：
[0450]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，l-丝氨酸甲酯(26mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羰基)-丝氨酸甲酯，淡黄色固体32mg，收率49％。
[0451]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.10(d，j＝7.7hz，1h)，8.62(s，1h)，8.58(s，1h)，8.14-8.08(m，3h)，7.68-7.54(m，2h)，5.33(s，1h)，4.68(dt，j＝7.6，3.7hz，1h)，3.94(s，3h)，3.93-3.87(m，1h)，3.76(dd，j＝10.8，3.3hz，1h)，3.70(s，3h)，2.55(tt，j＝3.6，2.1hz，1h)，2.47(dq，j＝3.7，1.8hz，1h).lcms(m/z)：432.2[m+h]
+
[0452]
实施例32(hsnc00059)：6-(4-氯苯基)-n-(((1r，2s)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0453][0454]
6-(4-氯苯基)-n-(((1r，2s)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0455]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(1r，2s)-1-氨基-2，3-二氢-1h-茚满-2-醇(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(((1r，2s)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体37mg，收率52％。
[0456]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.07(d，j＝8.4hz，1h)，8.72(s，1h)，8.54(s，1h)，8.17-8.09(m，3h)，7.65-7.59(m，2h)，7.32-7.15(m，4h)，5.45(dd，j＝8.2，4.9hz，1h)，5.39(d，j＝4.2hz，1h)，4.58-4.51(m，1h)，3.91(s，3h)，3.16(dd，j＝16.3，4.8hz，1h)，2.87(d，j＝16.2hz，1h).lcms(m/z)：462.2[m+h]
+
[0457]
实施例33(hsnc00060)：6-(4-氯苯基)-n-(((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0458][0459]
6-(4-氯苯基)-n-(((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0460]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(1r，2s)-1-氨基-2，3-二氢-1h-茚满-2-醇(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体40mg，收率56％。
[0461]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.07(d，j＝8.4hz，1h)，8.72(s，1h)，8.54(s，1h)，8.17-8.09(m，3h)，7.65-7.59(m，2h)，7.32-7.15(m，4h)，5.45(dd，j＝8.2，4.9hz，1h)，5.39(d，j＝4.2hz，1h)，4.58-4.51(m，1h)，3.91(s，3h)，3.16(dd，j＝16.3，4.8hz，1h)，2.87(d，j＝16.2hz，1h).lcms(m/z)：462.2[m+h]
+
[0462]
实施例34(hsnc00061)：叔丁基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐的合成：
[0463][0464]
叔丁基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯的合成：
[0465]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(1.1g，3.3mmol)，1-boc-4-氨基-哌啶-4-甲醇(760mg，3.3mmol)溶于30ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(851mg，6.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(1.6g，4.3mmol)，反应在常温下搅拌8h。将反应液倒入水中，使用玻璃棒连续搅拌，有黄绿色固体产生，过滤，水洗，固体烘干得到叔丁基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯，黄绿色固体1.4g，收率80％。
[0466]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.42(s，1h)，8.56(d，j＝3.7hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.3hz，2h)，4.88(s，1h)，3.93(s，3h)，3.76(d，j＝13.2hz，2h)，3.64(s，2h)，3.02(s，2h)，2.15(d，j＝13.6hz，2h)，1.66-1.45(m，2h)，1.40(s，9h).lcms(m/z)：543.2[m+h]
+
[0467]
实施例35(hsnc00062)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0468][0469]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺：
[0470]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和甲胺基甲酰氯(12mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体30mg，收率53％。
[0471]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.44(s，1h)，8.56(d，j＝2.8hz，2h)，8.11(d，j＝9.1hz，3h)，7.60(d，j＝8.4hz，2h)，4.98(t，j＝5.9hz，1h)，4.10(d，j＝13.3hz，1h)，3.93(s，3h)，3.78(d，j＝14.4hz，1h)，3.66(d，j＝6.0hz，2h)，3.47(t，j＝12.7hz，1h)，3.22(t，j＝12.4hz，1h)，2.37-2.25(m，2h)，1.71(d，j＝11.7hz，1h)，1.65(d，j＝11.7hz，1h).lcms(m/z)：500.2[m+h]
+
[0472]
实施例36(hsnc00063)：(r)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-3-羟丙基二甲基磷酸盐的合成：
[0473][0474]
(r)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-3-羟丙基二甲基磷酸酯的合成：
[0475]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(r)-2-氨基-3-羟丙基磷酸二甲酯(44mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(r)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-3-羟丙基二甲基磷酸盐，淡黄色固体27mg，收率35％。
[0476]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.70(d，j＝8.3hz，1h)，8.57(d，j＝23.8hz，2h)，8.13-8.05(m，3h)，7.63-7.55(m，2h)，5.18(t，j＝5.2hz，1h)，4.25(dq，j＝10.3，5.3hz，1h)，4.14(td，j＝6.1，2.0hz，2h)，3.93(s，3h)，3.73-3.60(m，7h)，3.54(dt，j＝11.0，5.7hz，1h).lcms(m/z)：512.2[m+h]
+
[0477]
实施例37(hsnc00064)：丙基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐的合成：
[0478][0479]
丙基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯的合成：
[0480]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和氯甲酸正丙酯(16mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到丙基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯，淡黄色固体30mg，收率50％。
[0481]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.42(s，1h)，8.56(d，j＝3.0hz，2h)，8.13-8.06(m，3h)，7.64-7.56(m，2h)，4.89(t，j＝5.9hz，1h)，3.94(d，j＝6.2hz，5h)，3.81(d，j＝13.4hz，2h)，3.64(d，j＝6.0hz，2h)，3.34(s，2h)，2.17(d，j＝13.5hz，2h)，1.56(p，j＝6.9hz，4h)，0.88(t，j＝7.4hz，3h).lcms(m/z)：529.2[m+h]
+
[0482]
实施例38(hsnc00065)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙烷羰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0483][0484]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙烷羰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0485]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和环丙基甲酰氯(12mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙烷羰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体26mg，收率45％。
[0486]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.46(s，1h)，8.57(d，j＝2.0hz，2h)，8.11(d，j＝9.1hz，3h)，7.64-7.56(m，2h)，4.92(s，1h)，4.11(s，2h)，3.93(s，3h)，3.66(d，j＝4.9hz，2h)，3.32(m，1h)，3.04-2.84(m，1h)，2.26(d，j＝13.6hz，1h)，2.14(d，j＝13.6hz，1h)，2.01(p，j＝6.3hz，1h)，1.65(d，j＝13.6hz，1h)，1.51(s，1h)，0.69(d，j＝8.8hz，4h).lcms(m/z)：511.2[m+h]
+
[0487]
实施例39(hsnc00066)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-异丙基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0488][0489]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-异丙基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0490]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于5ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)和碘异丙烷(23mg，0.15mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-异丙基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体19mg，收率35％。
[0491]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.58(d，j＝6.0hz，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，4.78(t，j＝6.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.63(d，j＝6.0hz，2h)，2.71-2.64(m，2h)，2.29(q，j＝7.1hz，2h)，2.18-2.05(m，4h)，1.62(m，1h)，1.02-0.84(t，j＝7.1hz，6h).lcms(m/z)：485.2[m+h]
+
[0492]
实施例40(hsnc00067)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙基磺酰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0493][0494]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙基磺酰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0495]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和环丙烷磺酰氯(18mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙基磺酰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体33mg，收率54％。
[0496]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.41(s，1h)，8.57(d，j＝3.3hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.64-7.56(m，2h)，4.94(t，j＝6.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.65(d，j＝6.0hz，2h)，3.51(d，j＝12.0hz，2h)，3.07(t，j＝11.8hz，2h)，2.64-2.54(m，1h)，2.29(d，j＝13.8hz，2h)，1.69(t，j＝11.1hz，2h)，0.93(dq，j＝6.7，2.5hz，4h).lcms(m/z)：547.2[m+h]
+
[0497]
实施例41(hsnc00068)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-oxo-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0498][0499]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-oxo-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0500]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和n，n-二甲胺基磺酰氯(18mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-oxo-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体31mg，收率51％。
[0501]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.56(d，j＝2.1hz，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，4.92(s，1h)，3.93(s，3h)，3.65(s，2h)，3.53-3.29(m，2h)，3.04(t，j＝11.5hz，2h)，2.74(s，6h)，2.25(d，j＝13.6hz，2h)，1.72-1.60(m，2h).lcms(m/z)：550.2[m+h]
+
[0502]
实施例42(hsnc00069)：n-(1-乙酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0503][0504]
n-(1-乙酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0505]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和乙酰氯(10mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到n-(1-乙酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体26mg，收率48％。
[0506]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.43(s，1h)，8.56(s，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，4.90(t，j＝5.9hz，1h)，4.13(d，j＝13.3hz，1h)，3.93(s，3h)，3.70(d，j＝13.8hz，1h)，3.64(d，j＝6.0hz，2h)，3.27(t，j＝12.4hz，1h)，2.88(t，j＝12.4hz，1h)，2.20(d，j＝13.7hz，1h)，2.14(d，j＝13.9hz，1h)，2.00(s，3h)，1.68-1.56(m，1h)，1.55-1.43(m，1h).lcms(m/z)：485.2[m+h]
+
[0507]
实施例43(hsnc00070)：n-(1-丙烯酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0508][0509]
n-(1-丙烯酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0510]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和丙烯酰氯(12mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到n-(1-丙烯酰基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体28mg，收率50％。
[0511]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.44(s，1h)，8.56(d，j＝2.7hz，2h)，8.11(d，j＝8.8hz，3h)，7.60(d，j＝8.2hz，2h)，6.84(dd，j＝16.6，10.4hz，1h)，6.15-6.06(m，1h)，5.71-5.63(m，1h)，4.91(t，j＝5.9hz，1h)，4.20(d，j＝13.4hz，1h)，3.93(s，4h)，3.65(d，j＝6.0hz，2h)，3.30-3.25(m，1h)，3.00(t，j＝12.4hz，1h)，2.21(t，j＝15.4hz，2h)，1.56(d，j＝13.9hz，2h).lcms(m/z)：497.2[m+h]
+
[0512]
实施例44(hsnc00071)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0513][0514]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺：
[0515]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于5ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)和碘甲烷(21mg，0.15mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体18mg，收率35％。
[0516]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.58(d，j＝5.1hz，2h)，8.21-8.02(m，3h)，7.64-7.52(m，2h)，4.79(t，j＝6.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.63(d，j＝6.0hz，2h)，2.58(d，j＝11.1hz，2h)，2.13(d，j＝12.7hz，7h)，1.64(d，j＝12.8hz，2h).lcms(m/z)：457.2[m+h]
+
[0517]
实施例45(hsnc00072)：6-(4-氯苯基)-n-(1-乙基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0518][0519]
6-(4-氯苯基)-n-(1-乙基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺：
[0520]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于5ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)和碘乙烷(23mg，0.15mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-乙基-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体18mg，收率34％。
[0521]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.58(d，j＝6.0hz，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，4.78(t，j＝6.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.63(d，j＝6.0hz，2h)，2.71-2.64(m，2h)，2.29(q，j＝7.1hz，2h)，2.18-2.05(m，4h)，1.62(q，j＝11.7，9.7hz，2h)，1.02-0.84(m，3h).lcms(m/z)：471.2[m+h]
+
[0522]
实施例46(hsnc00073)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0523][0524]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0525]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和三氟乙酸酐(27mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体22mg，收率37％。
[0526]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.44(s，1h)，8.56(d，j＝2.8hz，2h)，8.11(d，j＝9.1hz，3h)，7.60(d，j＝8.4hz，2h)，4.98(t，j＝5.9hz，1h)，4.10(d，j＝13.3hz，1h)，3.93(s，3h)，3.78(d，j＝14.4hz，1h)，3.66(d，j＝6.0hz，2h)，3.47(t，j＝12.7hz，1h)，3.22(t，j＝12.4hz，1h)，2.37-2.25(m，2h)，1.71(d，j＝11.7hz，1h)，1.65(d，j＝11.7hz，1h).lcms(m/z)：539.2[m+h]
+
[0527]
实施例47(hsnc00074)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0528][0529]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0530]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和异丙烷磺酰氯(18mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体34mg，收率55％。
[0531]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.37(s，1h)，8.57(d，j＝8.6hz，2h)，8.11(m，3h)，7.61(t，j＝7.8hz，2h)，4.77(s，1h)，3.94(d，j＝7.3hz，3h)，3.63(m，2h)，2.65(s，2h)，2.52(m，2h)，2.35-2.30(m，2h)，2.15(m，2h)，1.60(m，2h)，1.23(m，1h)，0.95(t，j＝7.1hz，6h).lcms(m/z)：549.2[m+h]
+
[0532]
实施例48(hsnc00075)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0533][0534]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0535]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和异氰酸异丙酯(11mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体31mg，收率52％。
[0536]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.41(s，1h)，8.56(s，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.64-7.56(m，2h)，6.16(d，j＝7.6hz，1h)，4.85(t，j＝6.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.74(td，j＝13.5，12.8，5.7hz，3h)，3.64(d，j＝6.0hz，2h)，2.92(t，j＝12.4hz，2h)，2.10(d，j＝13.6hz，2h)，1.56-1.45(m，2h)，1.04(d，j＝6.6hz，6h).lcms(m/z)：528.2[m+h]
+
[0537]
实施例49(hsnc00076)：6-(4-氯苯基)-n-((顺式)-1-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0538][0539]
6-(4-氯苯基)-n-(((顺式)-1-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0540]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(顺式)-2-氨基-2，3-二氢-1h-茚满-1-醇(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(((1s，2r)-1-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体40mg，收率56％。
[0541]
1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.71(d，j＝8.4hz，1h)，8.65(s，1h)，8.54(s，1h)，8.178.05(m，3h)，7.66-7.56(m，2h)，7.29-7.18(m，4h)，5.51(d，j＝5.4hz，1h)，5.29(dd，j＝8.4，6.4hz，1h)，4.39-4.28(m，1h)，3.90(s，3h)，3.19(dd，j＝15.7，6.9hz，1h)，2.79(dd，j＝15.6，7.1hz，1h).lcms(m/z)：462.2[m+h]
+
[0542]
实施例50(hsnc00077)：6-(4-氯苯基)-n-(((反式)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0543][0544]
6-(4-氯苯基)-n-(((反式)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0545]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(反式)-1-氨基-2，3-二氢-1h-茚满-2-醇(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mm0l)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(((1s，2s)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体40mg，收率56％。
[0546]
1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.71(d，j＝8.4hz，1h)，8.65(s，1h)，8.54(s，1h)，8.17-8.05(m，3h)，7.66-7.56(m，2h)，7.29-7.18(m，4h)，5.51(d，j＝5.4hz，1h)，5.29(dd，j＝8.4，6.4hz，1h)，4.39-4.28(m，1h)，3.90(s，3h)，3.19(dd，j＝15.7，6.9hz，1h)，2.79(dd，j＝15.6，7.1hz，1h).lcms(m/z)：462.2[m+h]
+
[0547]
实施例51(hsnc00078)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0548][0549]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0550]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和乙烷磺酰氯(18mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体34mg，收率55％。
[0551]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.37(s，1h)，8.57(d，j＝8.6hz，2h)，8.11(m，3h)，7.61(t，j＝7.8hz，2h)，4.77(s，1h)，3.94(d，j＝7.3hz，3h)，3.63(m，2h)，2.65(s，2h)，2.52(m，2h)，2.35-2.30(m，2h)，2.24(q，j＝7.1hz，2h)，2.15(m，2h)，1.60(m，2h)，1.22-1.02(m，3h).lcms(m/z)：535.2[m+h]
+
[0552]
实施例52(hsnc00079)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0553][0554]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0555]
将中间体44(40mg，0.12mmol)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，常温下加入2，2，2-三氟乙烷-1，1-二醇(15mg，0.20mmol)，反应常温下搅拌3h，常温下加入氰基硼氢化钠(19mg，0.30mmol)，反应常温下搅拌6h。将反应液倒入水中，使用乙酸乙酯萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，白色固体10mg，收率21％。
[0556]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.58(d，j＝6.0hz，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，4.78(t，j＝6.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.63(d，j＝6.0hz，2h)，2.71-2.64(m，2h)，2.29(q，j＝7.1hz，2h)，2.18-2.05(m，4h)，1.62(m，2h).lcms(m/z)：525.2[m+h]
+
[0557]
实施例54(hsnc00080)：6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(n-甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0558][0559]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(n-甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0560]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和甲氨基磺酰氯(17mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(n-甲基氨磺酰基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体34mg，收率61％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.57(d，j＝3.2hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.64-7.57(m，2h)，4.92(t，j＝5.9hz，1h)，3.93(s，3h)，3.66(d，j＝6.0hz，2h)，3.45(d，j＝12.1hz，2h)，2.96(t，j＝11.5hz，2h)，2.86(s，3h)，2.30(d，j＝14.3hz，2h)，1.70(t，j＝11.5hz，2h).lcms(m/z)：536.2[m+h]
+
[0561]
实施例55(hsnc00081)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙基氨基甲硫基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0562][0563]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙基氨基甲硫基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0564]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和环丙基异硫氰酸酯(11mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙基氨基甲硫基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体32mg，收率54％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.42(s，1h)，8.56(d，j＝4.3hz，2h)，8.10(d，j＝9.0hz，3h)，7.63-7.57(m，3h)，4.92(t，j＝6.0hz，1h)，4.36(d，j＝13.5hz，2h)，3.93(s，3h)，3.64(d，j＝6.0hz，2h)，3.26(t，j＝12.5hz，2h)，2.98(dt，j＝7.4，3.8hz，1h)，2.14(d，j＝13.7hz，2h)，1.60(t，j＝12.3hz，2h)，0.65(dt，j＝6.8，3.3hz，2h)，0.54(p，j＝4.5hz，2h).lcms(m/z)：542.2[m+h]
+
[0565]
实施例56(hsnc00082)：乙基2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸酯的合成：
[0566][0567]
乙基2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸酯的合成：
[0568]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和溴乙酸乙酯(22mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到乙基2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸酯，淡黄色固体35mg，收率44％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.57(d，j＝8.1hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.3hz，2h)，4.80(s，1h)，4.05(q，j＝7.1hz，2h)，3.94(s，3h)，3.64(d，j＝6.0hz，2h)，3.19(s，2h)，2.70(d，j＝6.6hz，2h)，2.46-2.35(m，2h)，2.20-2.08(m，2h)，1.66(d，j＝12.7hz，2h)，1.15(t，j＝7.1hz，3h).lcms(m/z)：529.2[m+h]
+
[0569]
实施例57(hsnc00083)：2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸的合成：
[0570][0571]
2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸的合成：
[0572]
将乙基2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸酯(20mg，0.04mmol)溶解再5ml甲醇/1ml水中，加入氢氧化锂(7.6mg，0.20mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品调节ph＝5-6，真空干燥后经反向柱纯化得到2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸，淡黄色固体12mg，收率63％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.51(s，1h)，9.39(s，1h)，8.57(d，j＝8.1hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.3hz，2h)，4.80(s，1h)，4.05(q，j＝7.1hz，2h)，3.94(s，3h)，3.64(d，j＝6.0hz，2h)，3.19(s，2h)，2.70(d，j＝6.6hz，2h)，2.46-2.35(m，2h)，2.20-2.08(m，2h)，1.66(d，j＝12.7hz，2h).lcms(m/z)：501.2[m+h]
+
[0573]
实施例58(hsnc00084)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0574][0575]
(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0576]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和二甲氨基磺酰氯(171mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体210mg，收率65％。lcms(m/z)：322.2[m+h]
+
[0577]
4-氨基-n，n，4-三甲基哌啶-1-磺酰胺盐酸盐的合成：
[0578]
将(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.65mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到4-氨基-n，n，4-三甲基哌啶-1-磺酰胺盐酸盐，白色固体100mg，收率60％。lcms(m/z)：222.2[m+h]
+
[0579]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0580]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50mg，0.11mmol)溶于30ml二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和二甲氨基磺酰氯(19mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(n，n-二甲基氨磺酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体30mg，收率36％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.57(d，j＝3.2hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.64-7.57(m，2h)，4.92(t，j＝5.9hz，1h)，3.93(s，3h)，3.66(d，j＝6.0hz，2h)，3.45(d，j＝12.1hz，2h)，2.96(t，j＝11.5hz，2h)，2.86(s，6h)，2.30(d，j＝14.3hz，2h)，1.70(t，j＝11.5hz，2h).lcms(m/z)：550.2[m+h]
+
[0581]
实施例59(hsnc00085)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(甲基氨基甲酰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0582][0583]
(4-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0584]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和甲氨基甲酰氯(110mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(4-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体160mg，收率59％。lcms
二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和氯甲酸丙酯(16mg，0.13mmol)，常温搅拌6h，反应结束后减压蒸干溶剂得到粗品。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到正丙基4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺)-4-甲基哌啶-1-羧酸盐，淡黄色固体37mg，收率48％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.47(s，1h)，8.55(s，2h)，8.10(dd，j＝6.6，2.1hz，3h)，7.63-7.56(m，2h)，3.96(d，j＝6.6hz，2h)，3.93(s，3h)，3.74(d，j＝13.5hz，2h)，2.16(d，j＝13.5hz，2h)，1.71-1.35(m，9h)，0.89(t，j＝7.4hz，3h).lcms(m/z)：513.2[m+h]
+
[0597]
实施例61(hsnc00087)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0598][0599]
(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0600]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和环丙基甲酰氯(125mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体200mg，收率71％。lcms(m/z)：283.2[m+h]
+
[0601]
(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐的合成：
[0602]
将(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.71mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐，白色固体100mg，收率64％。lcms(m/z)：183.2[m+h]
+
[0603]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0604]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐(48mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体31mg，收率42％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.51(s，1h)，8.55(s，2h)，8.17-8.03(m，3h)，7.64-7.55(m，2h)，4.03(d，j＝13.7hz，2h)，3.93(s，3h)，3.50-3.36(m，1h)，3.03(dt，j＝15.2，7.1hz，1h)，2.19(dd，j＝52.9，12.8hz，2h)，2.00(p，j＝6.6hz，1h)，1.62(s，1h)，1.47(s，4h)，0.69(d，j＝8.0hz，4h).lcms(m/z)：495.2[m+h]
+
[0605]
实施例62(hsnc00088)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0606][0607]
(s)-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0608]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和(s)-2-羟基丙酸(112mg，1.20mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(s)-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体200mg，收率69％。lcms(m/z)：287.2[m+h]
+
[0609]
(s)-1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮盐酸盐的合成：
[0610]
将(s)-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.69mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到(s)-1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮盐酸盐，白色固体100mg，收率77％。lcms(m/z)：187.2[m+h]
+
[0611]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0612]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮盐酸盐(49mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体29mg，收率38％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.50(d，j＝5.4hz，1h)，8.56(s，2h)，8.11(dd，j＝6.7，2.1hz，3h)，7.66-7.52(m，2h)，4.85(dd，j＝11.0，7.0hz，1h)，4.45(t，j＝6.9hz，1h)，4.04(dd，j＝31.2，13.6hz，1h)，3.94(s，3h)，3.79(s，1h)，3.25(s，1h)，3.05(dt，j＝25.8，11.8hz，1h)，2.20(s，2h)，1.59(dd，j＝28.4，16.5hz，2h)，1.47(s，3h)，1.18(dd，j＝9.5，6.5hz，3h).lcms(m/z)：499.2[m+h]
+
[0613]
实施例63(hsnc00089)：(r)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0614][0615]
(r)-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0616]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲
烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和(r)-2-羟基丙酸(112mg，1.20mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(r)-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体180mg，收率62％。lcms(m/z)：287.2[m+h]
+
[0617]
(r)-1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮盐酸盐的合成：
[0618]
将(r)-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.62mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到(r)-1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮盐酸盐，白色固体90mg，收率65％。lcms(m/z)：187.2[m+h]
+
[0619]
(r)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0620]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(r)-1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮盐酸盐(44mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到(r)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体31mg，收率41％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.51(d，j＝5.5hz，1h)，8.56(s，2h)，8.11(dd，j＝6.8，1.9hz，3h)，7.66-7.54(m，2h)，4.85(dd，j＝11.0，6.9hz，1h)，4.51-4.38(m，1h)，3.94(s，4h)，3.79(s，1h)，3.30-2.94(m，2h)，2.20(s，2h)，1.59(dd，j＝28.0，15.7hz，2h)，1.50-1.40(m，3h)，1.18(dd，j＝9.5，6.5hz，3h).lcms(m/z)：499.2[m+h]
+
[0621]
实施例64(hsnc00090)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0622][0623]
(1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0624]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)，2-羟基乙酸(91mg，1.20mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体180mg，收率66％。lcms(m/z)：273.2[m+h]
+
[0625]
1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮盐酸盐的合成：
[0626]
将(1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.62mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮盐酸盐，白色固体92mg，收率71％。lcms(m/z)：173.2[m+h]
+
[0627]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0628]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮盐酸盐(41mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺，淡黄色固体33mg，收率45％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.49(s，1h)，8.56(s，2h)，8.11(dd，j＝6.7，2.0hz，3h)，7.67-7.53(m，2h)，4.51(t，j＝5.5hz，1h)，4.10(t，j＝5.3hz，1h)，4.04(d，j＝13.5hz，1h)，3.94(s，3h)，3.53(d，j＝13.9hz，1h)，3.21(t，j＝12.5hz，1h)，3.05(t，j＝12.3hz，1h)，2.19(d，j＝13.2hz，2h)，1.68-1.50(m，2h)，1.46(s，3h).lcms(m/z)：485.2[m+h]
+
[0629]
实施例65(hsnc00091)：叔丁基3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸盐的合成：
[0630][0631]
叔丁基3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸盐的合成：
[0632]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，3-氨基-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到叔丁基3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸盐，淡黄色固体41mg，收率52％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.64(s，1h)，8.57(d，j＝8.9hz，2h)，8.11(d，j＝8.8hz，3h)，7.61(d，j＝8.3hz，2h)，5.17(d，j＝6.0hz，1h)，3.94(s，3h)，3.77-3.65(m，2h)，3.65-3.44(m，2h)，3.43-3.35(m，2h)，2.18(d，j＝55.6hz，2h)，1.41(s，9h).lcms(m/z)：529.2[m+h]
+
[0633]
实施例66(hsnc00092)：叔丁基3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐的合成：
[0634][0635]
2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯的合成：
[0636]
将3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.99g，10mmol)，三甲基氰硅烷(1.98g，20mmol)和碳酸铵(2.01g，21mmol)溶于甲醇/水(30ml/30ml)中，反应在80℃下搅拌8h。有白色固体析
出，反应液减压蒸走有机相，水相抽滤，固体用水洗涤三次，固体真空干燥得到2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯，白色固体1.80g，收率67％。lcms(m/z)：270.2[m+h]
+
[0637]
3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸的合成：
[0638]
将2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(1.80g，6.7mmol)溶于40％氢氧化钠水溶液(100ml)中，反应在100℃下搅拌8h。调节ph＝4-5，用乙酸乙酯萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸，白色固体500mg，收率31％。lcms(m/z)：245.2[m+h]
+
[0639]
3-氨基-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
[0640]
将3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(500mg，2.0mmol)溶于40ml干燥四氢呋喃中，加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(8.0ml，8.0mmol)，80℃下搅拌4h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到3-氨基-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，无色油状物380mg，收率82％。lcms(m/z)：231.2[m+h]
+
[0641]
叔丁基3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐的合成：
[0642]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，3-氨基-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到叔丁基3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸盐，淡黄色固体31mg，收率38％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.46(s，1h)，8.61(s，1h)，8.50(s，1h)，8.15-8.07(m，3h)，7.61(d，j＝8.5hz，2h)，4.88(t，j＝5.8hz，1h)，4.17(s，1h)，3.93(s，3h)，3.81(s，2h)，3.62(dd，j＝11.1，6.0hz，1h)，3.07(d，j＝13.5hz，1h)，2.87(s，1h)，2.23(s，1h)，1.57(d，j＝16.6hz，3h)，1.38(s，9h).lcms(m/z)：543.2[m+h]
+
[0643]
实施例67(hsnc00093)：1-(叔丁氧基羰基)-3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)吡咯烷-3-羧酸的合成：
[0644][0645]
2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯的合成：
[0646]
将3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.85g，10mmol)，三甲基氰硅烷(1.98g，20mmol)和碳酸铵(2.01g，21mmol)溶于甲醇/水(30ml/30ml)中，反应在80℃下搅拌8h。有白色固体析出，反应液减压蒸走有机相，水相抽滤，固体用水洗涤三次，固体真空干燥得到2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯，白色固体1.60g，收率63％。lcms(m/z)：255.2[m+h]
+
[0647]
3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸的合成：
[0648]
将2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.60g，6.3mmol)溶于
40％氢氧化钠水溶液(100ml)中，反应在100℃下搅拌8h。调节ph＝4-5，用乙酸乙酯萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸，白色固体650mg，收率45％。lcms(m/z)：231.2[m+h]
+
[0649]
1-(叔丁氧基羰基)-3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)吡咯烷-3-羧酸的合成：
[0650]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(44mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(50mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到1-(叔丁氧基羰基)-3-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)吡咯烷-3-羧酸，淡黄色固体31mg，收率38％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.42(d，j＝10.4hz，1h)，8.56(d，j＝10.8hz，2h)，8.15-8.05(m，3h)，7.63-7.57(m，2h)，3.97-3.91(m，3h)，3.73-3.61(m，2h)，3.54(d，j＝10.9hz，2h)，3.52-3.48(m，1h)，2.46(s，1h)，1.41(d，j＝9.5hz，9h).lcms(m/z)：543.2[m+h]
+
[0651]
实施例68(hsnc00094)：n-(5-氯-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0652][0653]
n-(5-氯-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0654]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，1-氨基-5-氯-2，3-二氢-1h-茚-2-醇(40mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。真空干燥后粗品经反向柱纯化得到n-(5-氯-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体36mg，收率48％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.71(d，j＝8.3hz，1h)，8.63(s，1h)，8.53(s，1h)，8.16-8.09(m，3h)，7.66-7.58(m，2h)，7.35(s，1h)，7.32-7.22(m，2h)，5.56(d，j＝5.5hz，1h)，5.29-5.20(m，1h)，4.38(p，j＝6.6hz，1h)，3.91(s，3h)，3.21(dd，j＝16.0，6.9hz，1h)，2.80(dd，j＝16.0，7.0hz，1h).lcms(m/z)：496.2[m+h]
+
[0655]
实施例69(hsnc00095)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0656][0657]
(s)-氮-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体34mg，收率49％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.71(d，j＝8.4hz，1h)，8.65(s，1h)，8.54(s，1h)，8.17-8.09(m，3h)，7.62(d，j＝8.3hz，2h)，7.30-7.21(m，4h)，5.50(d，j＝5.4hz，1h)，5.30(t，j＝7.4hz，1h)，4.36(q，j＝6.5hz，1h)，3.91(s，3h)，3.20(dd，j＝15.7，6.8hz，1h)，2.80(dd，j＝15.6，6.9hz，1h).lcms(m/z)：462.2[m+h]
+
[0669]
实施例71(hsnc00097)：6-(4-氯苯基)-n-((1r，2s)-1-羟基-2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0670][0671]
6-(4-氯苯基)-n-((1r，2s)-1-羟基-2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0672]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(1r，2s)-2-氨基-2，3-二氢-1h-茚-1-醇(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-((1r，2s)-1-羟基-2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率45％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.71(d，j＝8.6hz，1h)，8.65(s，1h)，8.54(s，1h)，8.17-8.09(m，3h)，7.62(d，j＝8.3hz，2h)，7.25(d，j＝11.8hz，4h)，5.50(d，j＝5.4hz，1h)，5.29(d，j＝7.8hz，1h)，4.35(s，1h)，3.91(s，3h)，3.21(dd，j＝15.6，6.8hz，1h)，2.80(dd，j＝15.5，7.1hz，1h).lcms(m/z)：462.2[m+h]
+
[0673]
实施例72(hsnc00098)：6-(4-氯苯基)-n-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0674][0675]
6，7-二氢螺[环戊二[b]吡啶-5，4
′‑
咪唑烷]-2
′
，5
′‑
二酮的合成：
[0676]
将6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-酮(1.33g，10mmol)，三甲基氰硅烷(1.98g，20mmol)和碳酸铵(2.01g，21mmol)溶于甲醇/水(30ml/30ml)中，反应在80℃下搅拌8h。有白色固体析出，反应液减压蒸走有机相，水相抽滤，固体用水洗涤三次，固体真空干燥得到2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯，白色固体1.40g，收率69％。lcms(m/z)：204.2[m+h]
+
[0677]
5-氨基-6，7-二氢-5h-环五[b]吡啶-5-羧酸的合成：
[0678]
将2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(1.40g，6.9mmol)溶于40％氢氧化钠水溶液(100ml)中，反应在100℃下搅拌8h。调节ph＝4-5，用乙酸乙酯萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到5-氨基-6，7-二氢-5h-环五[b]吡啶-5-羧酸，白色固体380mg，收率31％。lcms(m/z)：179.2[m+h]
+
[0679]
(5-氨基-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)甲醇的合成：
[0680]
将5-氨基-6，7-二氢-5h-环五[b]吡啶-5-羧酸(380mg，2.1mmol)溶于40ml干燥四氢呋喃中，加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(8.0ml，8.0mmol)，80℃下搅拌4h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(5-氨基-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)甲醇，无色油状物280mg，收率81％。lcms(m/z)：164.2[m+h]
+
[0681]
6-(4-氯苯基)-n-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0682]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(5-氨基-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)甲醇(36mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体35mg，收率49％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(d，j＝8.8hz，1h)，8.45-8.35(m，4h)，8.29(s，1h)，7.66(d，j＝2.0hz，1h)，7.65-7.58(m，3h)，7.20(dd，j＝7.7，4.9hz，1h)，5.70(q，j＝8.5hz，1h)，3.93(s，3h)，3.39(s，2h)，3.13-2.94(m，2h)，2.56(m，1h)，2.32-2.16(m，1h).lcms(m/z)：477.2[m+h]
+
[0683]
实施例73(hsnc00099)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0684][0685]
(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0686]
将6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-酮(1.33g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺，灰色固体2.12g，收率90％。lcms(m/z)：237.2[m+h]+
[0687]
(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺的合成：
[0688]
将(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(2.12g，8.9mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺，灰色固体1.82g，收率86％。lcms(m/z)：239.2[m+h]+
[0689]
(s)-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-胺盐酸盐的合成：
[0690]
将(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺(1.82g，7.6mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-胺盐酸盐，灰色固体0.75g，收率73％。lcms(m/z)：
7.57(m，2h)，7.19(s，1h)，7.10(s，1h)，3.94(s，3h)，2.84(s，2h)，2.62(d，j＝11.2hz，2h)，2.32(t，j＝11.1hz，2h)，2.15(d，j＝13.4hz，2h)，1.71(t，j＝12.0hz，2h)，1.45(s，3h).lcms(m/z)：484.2[m+h]
+
[0701]
实施例75(hsnc00101)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(乙基磺酰基)-(4-(羟甲基)-1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0702][0703]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0704]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(66mg，0.15mmol)，2，2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(44mg，0.20mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)，反应在80℃下搅拌6h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体7mg，收率9％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.39(s，1h)，8.57(d，j＝8.0hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.5hz，2h)，4.81(t，j＝6.0hz，1h)，3.94(s，3h)，3.63(d，j＝6.0hz，2h)，3.14(m，2h)，2.79(d，j＝10.5hz，2h)，2.56(d，j＝12.2hz，4h)，2.15(d，j＝13.5hz，2h).lcms(m/z)：506.2[m+h]
+
[0705]
实施例76(hsnc00102)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(2，2-二氟-2-乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0706][0707]
(1-(二氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0708]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和2，2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(255mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(二氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体205mg，收率73％。lcms(m/z)：278.2[m+h]
+
[0709]
(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)二氟乙基盐酸盐的合成：
[0710]
将(1-(二氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(205mg，0.73mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)二氟乙基盐酸盐，白色固体100mg，
收率77％。lcms(m/z)：178.2[m+h]
+
[0711]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(2，2-二氟-2-乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0712]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)二氟乙基盐酸盐(39mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(2，2-二氟-2-乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体38mg，收率52％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.51(s，1h)，9.39(s，1h)，8.57(d，j＝8.1hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.3hz，2h)，4.80(s，1h)，3.94(s，3h)，3.64(d，j＝6.0hz，2h)，2.70(m，2h)，2.46-2.35(m，2h)，2.20-2.08(m，2h)，1.66(d，j＝12.7hz，2h)，1.45(s，3h).lcms(m/z)：490.2[m+h]
+
[0713]
实施例77(hsnc00103)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(2，2，2-三氟-2-乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0714][0715]
(1-(三氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0716]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(276mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(三氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体205mg，收率70％。lcms(m/z)：297.2[m+h]
+
[0717]
(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基盐酸盐的合成：
[0718]
将(1-(三氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(205mg，0.70mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基盐酸盐，白色固体100mg，收率76％。lcms(m/z)：197.2[m+h]
+
[0719]
6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0720]
将6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(66mg，0.15mmol)，2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(46mg，0.20mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)，反应在80℃下搅拌6h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(4-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体7mg，收率9％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.51(s，1h)，9.39(s，1h)，8.57
(d，j＝8.1hz，2h)，8.14-8.07(m，3h)，7.60(d，j＝8.3hz，2h)，4.80(s，1h)，3.94(s，3h)，3.55(m，2h)，2.70(m，2h)，2.46-2.35(m，2h)，2.20-2.08(m，2h)，1.66(d，j＝12.7hz，2h)，1.45(s，3h).lcms(m/z)：509.2[m+h]
+
[0721]
实施例78(hsnc00104)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0722][0723]
(s)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0724]
将1-(3，4-二氟苯基)乙酮(1.54g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.01g，收率90％。lcms(m/z)：260.1[m+h]
+
[0725]
(s)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0726]
将(s)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，8.0mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.86g，收率81％。lcms(m/z)：262.2[m+h]
+
[0727]
(s)-1-(3，4-二氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0728]
将(s)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.86g，7.3mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(3，4-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐，白色固体1.06g，收率78％。lcms(m/z)：158.2[m+h]
+
[0729]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0730]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(3，4-二氟苯基)乙-1-胺(34mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体41mg，收率58％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.75(d，j＝7.7hz，1h)，8.55(d，j＝6.6hz，2h)，8.14-8.05(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，7.29(dd，j＝12.6，2.1hz，1h)，7.20(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，7.15(t，j＝8.5hz，1h)，5.13(p，j＝7.0hz，1h)，3.93(s，3h)，1.51(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：470.2[m+h]
+
[0731]
实施例79(hsnc00105)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0732][0733]
(s)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0734]
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(1.68g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.01g，收率74％。lcms(m/z)：272.2[m+h]
+
[0735]
(s)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0736]
将(s)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，7.3mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.62g，收率80％。lcms(m/z)：274.1[m+h]
+
[0737]
(s)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0738]
将(s)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.62g，5.9mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.69g，收率69％。lcms(m/z)：170.2[m+h]
+
[0739]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0740]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-胺(37mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体36mg，收率50％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.75(d，j＝7.7hz，1h)，8.55(d，j＝6.6hz，2h)，8.14-8.05(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，7.29(dd，j＝12.6，2.1hz，1h)，7.20(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，7.15(t，j＝8.5hz，1h)，5.13(p，j＝7.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.83(s，3h)，1.51(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：482.2[m+h]
+
[0741]
实施例80(hsnc00106)：6-(4-氯苯基)-n-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0742][0743]
6-(4-氯苯基)-n-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0744]
将6-(4-氯苯基)-n-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(15mg，0.03mmol)溶于3ml甲醇中，常温下加入盐酸/二氧六环溶液(0.1ml)，反应在常温下搅拌2h。反应液经过真空干燥后得到6-(4-氯苯基)-n-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐，淡黄色固体16mg，收率97％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(d，j＝8.8hz，1h)，8.45-8.35(m，4h)，8.29(s，1h)，7.66(d，j＝2.0hz，1h)，7.65-7.58(m，3h)，7.20(dd，j＝7.7，4.9hz，1h)，5.70(q，j＝8.5hz，1h)，3.93(s，3h)，3.39(s，2h)，3.13-2.94(m，2h)，2.56(m，1h)，2.32-2.16(m，1h).lcms(m/z)：477.2[m+h]
+
[0745]
实施例81(hsnc00107)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0746][0747]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0748]
将(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(14mg，0.03mmol)溶于3ml甲醇中，常温下加入盐酸/二氧六环溶液(0.1ml)，反应在常温下搅拌2h。反应液经过真空干燥后得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐，淡黄色固体15mg，收率96％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(d，j＝8.8hz，1h)，8.45-8.35(m，4h)，8.29(s，1h)，7.66(d，j＝2.0hz，1h)，7.65-7.58(m，3h)，7.20(dd，j＝7.7，4.9hz，1h)，5.70(q，j＝8.5hz，1h)，3.93(s，3h)，3.13-2.94(m，2h)，2.56(m，1h)，2.32-2.16(m，1h).lcms(m/z)：447.2[m+h]
+
[0749]
实施例82(hsnc00108)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0750][0751]
(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[0752]
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和2-羟基-2-甲基丙酸(131mg，1.20mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，白色固体175mg，收率58％。lcms(m/z)：301.2[m+h]
+
[0753]
1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮盐酸盐的合成：
[0754]
将(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，0.58mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1ml，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮盐酸盐，白色固体95mg，收率81％。lcms(m/z)：201.2[m+h]
+
[0755]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0756]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，1-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(44mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体37mg，收率48％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.54(s，1h)，8.58(d，j＝2.2hz，2h)，8.17-8.09(m，3h)，7.66-7.58(m，2h)，5.41(s，1h)，4.44(s，2h)，3.95(s，3h)，3.06(s，2h)，2.19(d，j＝13.7hz，2h)，1.59(s，2h)，1.49(s，3h)，1.34(s，6h).lcms(m/z)：513.2[m+h]
+
[0757]
实施例83(hsnc00109)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(3，3-二甲基)-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0758][0759]
(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0760]
将(3，3-二甲基-2，3-二氢)-茚-1-酮(1.60g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.96g，收率74％。
[0761]
lcms(m/z)：263.1[m+h]
+
[0762]
(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0763]
将(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.96g，7.4mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，
12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.52g，收率79％。lcms(m/z)：265.2[m+h]
+
[0764]
(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐的合成：
[0765]
将(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(1.52g，5.7mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐，白色固体0.59g，收率64％。lcms(m/z)：161.1[m+h]
+
[0766]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(3，3-二甲基)-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0767]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(35mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(3，3-二甲基)-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率43％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.65(s，1h)，8.54(s，1h)，8.17-8.09(m，3h)，7.63(d，j＝8.5hz，2h)，7.39-7.31(m，3h)，7.27(ddd，j＝7.9，5.9，2.3hz，1h)，5.59(q，j＝7.7hz，1h)，3.92(s，3h)，2.48(dd，j＝12.6，7.5hz，1h)，1.86(dd，j＝12.7，7.7hz，1h)，1.41(s，3h)，1.27(s，3h).lcms(m/z)：474.1[m+h]
+
[0768]
实施例84(hsnc00110)：(r)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0769][0770]
(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0771]
将6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-酮(1.33g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺，灰色固体2.12g，收率90％。lcms(m/z)：237.2[m+h]
+
[0772]
(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺的合成：
[0773]
将(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(2.12g，8.9mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺，灰色固体1.82g，收率86％。lcms(m/z)：239.1[m+h]
+
[0774]
(s)-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-胺盐酸盐的合成：
[0775]
将(s)-氮-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺(1.82g，7.6mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-(6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-胺盐酸盐，灰色固体0.75g，收率73％。lcms(m/z)：135.2[m+h]
+
[0776]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0777]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-胺(29mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体29mg，收率43％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(d，j＝8.8hz，1h)，8.45-8.35(m，4h)，8.29(s，1h)，7.66(d，j＝2.0hz，1h)，7.65-7.58(m，3h)，7.20(m，1h)，5.70(q，j＝8.5hz，1h)，3.93(s，3h)，3.13-2.94(m，2h)，2.56(m，1h)，2.32-2.16(m，1h).lcms(m/z)：447.2[m+h]
+
[0778]
实施例85(hsnc00111)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5-氟-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0779][0780]
(s)-氮-(5-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0781]
将(5-氟-2，3-二氢)-茚-1-酮(1.50g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(5-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.02g，收率80％。lcms(m/z)：254.1[m+h]
+
[0782]
(s)-氮-(5-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0783]
将(s)-氮-(5-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.02g，8.0mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(5-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.68g，收率83％。lcms(m/z)：256.2[m+h]
+
[0784]
(s)-氮-(5-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐的合成：
[0785]
将(s)-氮-5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(1.68g，6.6mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-氮-(5-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐，白色固体0.69g，收率
69％。lcms(m/z)：152.1[m+h]
+
[0786]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5-氟-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0787]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-5-氟-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5-氟-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率45％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.73(d，j＝7.9hz，1h)，8.64(s，1h)，8.55(s，1h)，8.18-8.10(m，3h)，7.66-7.60(m，2h)，7.37(dd，j＝8.3，5.3hz，1h)，7.17(d，j＝9.2hz，1h)，7.08(t，j＝9.0hz，1h)，5.51(q，j＝7.6hz，1h)，3.93(s，3h)，3.04-2.91(m，2h)，2.66-2.60(m，1h)，2.04-1.96(m，1h).lcms(m/z)：464.1[m+h]
+
[0788]
实施例86(hsnc00112)：6-(4-氯苯基)-n-(((1s，2s)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚满-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的合成：
[0789][0790]
(s)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0791]
将(6-氟-2，3-二氢)-茚-1-酮(1.50g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.02g，收率80％。lcms(m/z)：254.1[m+h]
+
[0792]
(s)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0793]
将(s)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.02g，8.0mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.68g，收率83％。lcms(m/z)：256.2[m+h]
+
[0794]
(s)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐的合成：
[0795]
将(s)-氮-5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(1.68g，6.6mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐，白色固体0.69g，收率69％。lcms(m/z)：152.1[m+h]
+
[0796]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(6-氟-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体26mg，收率36％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.77(d，j＝8.4hz，1h)，8.63(s，1h)，8.52(s，1h)，8.16-8.06(m，3h)，7.65-7.57(m，2h)，7.35(dd，j＝8.7，6.0hz，1h)，7.02(t，j＝8.2hz，2h)，5.22(t，j＝7.0hz，1h)，3.90(s，3h)，2.91-2.75(m，2h)，1.97(ddd，j＝52.9，11.8，6.2hz，2h)，1.84(dd，j＝11.1，5.4hz，2h).lcms(m/z)：478.2[m+h]
+
[0807]
实施例88(hsnc00114)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0808][0809]
(s)-1-(3-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[0810]
将3-乙酰吡啶(1.21g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(3-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体1.85g，收率82％。lcms(m/z)：225.2[m+h]
+
[0811]
(s)-1-(3-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[0812]
将(s)-1-(3-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(1.85g，8.2mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(3-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.64g，收率86％。lcms(m/z)：227.1[m+h]
+
[0813]
(s)-1-(3-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0814]
将(s)-1-(2-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.64g，7.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(3-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.73g，收率81％。lcms(m/z)：123.2[m+h]
+
[0815]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0816]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(吡啶-3-基)乙基-1-胺(27mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体26mg，收率40％。lcms(m/z)：435.2[m+h]
+
[0817]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0818]
将(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(13mg，0.03mmol)溶于3ml甲醇中，常温下加入盐酸/二氧六环溶液(0.1ml)，反应在常温下搅拌2h。反应液经过真空干燥后得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐，淡黄色固体13mg，收率93％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.54(s，1h)，8.58-8.35(m，4h)，8.17-8.09(m，3h)，7.66-7.38(m，4h)，5.13(p，j＝7.0hz，1h)，3.93(s，3h)，1.51(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：435.2[m+h]
+
[0819]
实施例89(hsnc00115)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0820][0821]
(s)-1-(2-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[0822]
将2-乙酰吡啶(1.21g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体1.85g，收率82％。lcms(m/z)：225.2[m+h]
+
[0823]
(s)-1-(2-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[0824]
将(s)-1-(2-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(1.85g，8.2mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.64g，收率86％。lcms(m/z)：227.1[m+h]
+
[0825]
(s)-1-(2-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0826]
将(s)-1-(2-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.64g，7.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(2-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.73g，收率81％。lcms(m/z)：123.2[m+h]
+
[0827]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0828]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(吡啶-2-基)乙基-1-胺(27mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体21mg，收率32％。lcms(m/z)：435.2[m+h]
+
[0829]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0830]
将(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(13mg，0.03mmol)溶于3ml甲醇中，常温下加入盐酸/二氧六环溶液(0.1ml)，反应在常温下搅拌2h。反应液经过真空干燥后得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐，淡黄色固体13mg，收率93％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.54(s，1h)，8.58-8.35(m，3h)，8.17-8.09(m，3h)，7.66-7.38(m，5h)，5.13(p，j＝7.0hz，1h)，3.93(s，3h)，1.51(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：435.2[m+h]
+
[0831]
实施例90(hsnc00116)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成：
[0832][0833]
(s)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[0834]
将4-乙酰吡啶(1.21g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体1.85g，收率82％。lcms(m/z)：225.2[m+h]
+
[0835]
(s)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[0836]
将(s)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(1.85g，8.2mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.64g，收率86％。lcms(m/z)：227.1[m+h]
+
[0837]
(s)-1-(4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0838]
将(s)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.64g，7.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.73g，收率81％。lcms(m/z)：123.2[m+h]
+
[0839]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0840]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(吡啶-4-基)乙基-1-胺(27mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯
氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺)-4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸盐的合成：
[0862][0863]
2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.6]十一烷-8-羧酸叔丁酯的合成：
[0864]
将叔丁基4-氧氮杂环庚烷-1-羧酸盐(2.13g，10mmol)，三甲基氰硅烷(1.98g，20mmol)和碳酸铵(2.01g，21mmol)溶于甲醇/水(30ml/30ml)中，反应在80℃下搅拌8h。有白色固体析出，反应液减压蒸走有机相，水相抽滤，固体用水洗涤三次，固体真空干燥得到2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.6]十一烷-8-羧酸叔丁酯，白色固体1.76g，收率62％。lcms(m/z)：284.2[m+h]
+
[0865]
4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-羧酸的合成：
[0866]
将2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.6]十一烷-8-羧酸叔丁酯(1.76g，6.2mmol)溶于40％氢氧化钠水溶液(100ml)中，反应在100℃下搅拌8h。调节ph＝4-5，用乙酸乙酯萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-羧酸，白色固体380mg，收率24％。lcms(m/z)：259.2[m+h]
+
[0867]
4-氨基-4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
[0868]
将4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-羧酸(380mg，1.4mmol)溶于40ml干燥四氢呋喃中，加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(6.0ml，6.0mmol)，80℃下搅拌4h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相减压蒸馏后经过正向柱纯化得到4-氨基-4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，无色油状物280mg，收率81％。lcms(m/z)：245.2[m+h]
+
[0869]
4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)叔丁基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺)-4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸盐的合成：
[0870]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，4-氨基-4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(53mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)叔丁基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺)-4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸盐，淡黄色固体37mg，收率44％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.46(d，j＝9.3hz，1h)，8.61(d，j＝9.6hz，1h)，8.55(d，j＝2.8hz，1h)，8.14-8.08(m，3h)，7.64-7.58(m，2h)，4.90(d，j＝5.4hz，1h)，3.94(s，3h)，3.66(s，1h)，3.55(dd，j＝11.9，6.0hz，1h)，3.42(d，j＝9.3hz，1h)，3.35(s，4h)，2.25(d，j＝14.0hz，2h)，1.74(s，2h)，1.48(s，1h)，1.30(d，j＝15.2hz，9h).lcms(m/z)：557.2[m+h]
+
[0871]
实施例94(hsnc00124)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0872][0873]
(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[0874]
将2-氯-4-乙酰吡啶(1.55g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体2.18g，收率85％。lcms(m/z)：259.1[m+h]
+
[0875]
(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[0876]
将(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.18g，8.5mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.95g，收率89％。lcms(m/z)：261.2[m+h]
+
[0877]
(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0878]
将(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.95g，7.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.86g，收率73％。lcms(m/z)：157.3[m+h]
+
[0879]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0880]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基-1-胺(34mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体27mg，收率38％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(d，j＝7.2hz，1h)，8.58(s，1h)，8.52(s，1h)，8.38(d，j＝5.1hz，1h)，8.16-8.06(m，3h)，7.63-7.55(m，3h)，7.47(dd，j＝5.2，1.6hz，1h)，5.15(p，j＝7.0hz，1h)，3.94(s，3h)，1.53(d，j＝7.0hz，3h).lcms(m/z)：469.1[m+h]
+
[0881]
实施例95(hsnc00125)：(r)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0882][0883]
(s)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0884]
将邻三氟甲基苯乙酮(1.88g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.01g，收率69％。lcms(m/z)：292.1[m+h]
+
[0885]
(s)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0886]
将(s)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，6.9mmol)溶于
80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.53g，收率76％。lcms(m/z)：293.1[m+h]
+
[0887]
(s)-1-(邻三氟甲基苯)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0888]
将(s)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.53g，5.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(邻三氟甲基苯)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.65g，收率66％。lcms(m/z)：190.2[m+h]
+
[0889]
(r)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0890]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(r)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(41mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(r)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体26mg，收率34％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(d，j＝7.2hz，1h)，8.58(s，1h)，8.38(d，j＝5.1hz，1h)，8.16-8.06(m，2h)，7.63-7.55(m，2h)，7.47-7.34(m，2h)，7.12-6.93(m，2h)，5.15(p，j＝7.0hz，1h)，3.94(s，3h)，1.53(d，j＝7.0hz，3h).lcms(m/z)：502.2[m+h]
+
[0891]
实施例96(hsnc00126)：6-(4-氯苯基)-n-((5r)-6-氟-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0892][0893]
6-氟-5，5-二甲氧基-6，7-二氢-5h-环戊二[b]吡啶的合成：
[0894]
将6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-酮(1.33g，10mmol)溶解在50ml甲醇里，常温下加入选择性氟试剂(4.14g，12mmol)，反应在70℃下搅拌8h，反应完全后真空干燥，粗品经过正向柱纯化得到6-氟-5，5-二甲氧基-6，7-二氢-5h-环戊二[b]吡啶，白色固体1.10g，收率55％。lcms(m/z)：198.2[m+h]
+
[0895]
6-氟-6，7-二氢-5h-环戊二[b]吡啶的合成：
[0896]
将6-氟-5，5-二甲氧基-6，7-二氢-5h-环戊二[b]吡啶(1.10g，5.5mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后真空干燥，固体经过乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液萃取，有机相浓缩后经过正向柱纯化得到6-氟-6，7-二氢-5h-环戊二[b]吡啶，白色固体750mg，收率90％。lcms(m/
z)：152.2[m+h]
+
[0897]
(r)-氮-(6-氟6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0898]
将6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-酮(750mg，4.9mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(725mg，6mmol)和钛酸四乙酯(1.71g，7.5mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(r)-氮-(6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺，灰色固体950mg，收率76％。lcms(m/z)：255.2[m+h]
+
[0899]
(r)-氮-(6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺的合成：
[0900]
将(r)-氮-(6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(950mg，3.7mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(r)-氮-(6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺，灰色固体780mg，收率82％。lcms(m/z)：257.1[m+h]
+
(r)-(6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-胺盐酸盐的合成：
[0901]
将(r)-氮-(6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺(780mg，3.0mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(5.0ml，20.0mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(r)-(6-氟-6，7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶)-5-胺盐酸盐，灰色固体0.35g，收率61％。lcms(m/z)：153.2[m+h]
+
[0902]
6-(4-氯苯基)-n-((5r)-6-氟-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0903]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(5r)-6-氟-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-胺(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-((5r)-6-氟-6，7-二氢-5h-环戊二烯[b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体19mg，收率27％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.12(d，j＝8.5hz，1h)，8.71(s，1h)，8.55(s，1h)，8.47(d，j＝4.9hz，1h)，8.18-8.09(m，3h)，7.70(d，j＝7.6hz，1h)，7.62(d，j＝8.3hz，2h)，7.29(dd，j＝7.6，5.1hz，1h)，5.83(ddd，j＝25.2，7.6，3.8hz，1h)，5.64-5.49(m，1h)，3.91(s，3h)，3.24-3.11(m，2h).lcms(m/z)：465.2[m+h]
+
[0904]
实施例97(hsnc00127)：n-((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0905][0906]
2-氯-(嘧啶-5-基)-6-羧酸钾的合成：
[0907]
将5-嘧啶硼酸(1.24g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100ml/15ml)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸
钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6n的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-(嘧啶-5-基)-6-羧酸钾，灰色固体1.56g，收率66％。lcms(m/z)：237.2[m+h]
+
[0908]
6-(嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的合成：
[0909]
将1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸(945mg，7.5mmol)和2-氯-(嘧啶-5-基)-6-羧酸钾(1.56g，6.5mmol)溶解在二氧六环/水(100ml/15ml)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2n盐酸至ph＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸，灰色固体650mg，收率33％。lcms(m/z)：299.2[m+h]
+
[0910]
n-((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0911]
将6-(嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(45mg，0.15mmol)，(1s，2r)-1-氨基-2，3-二氢-1h-茚-2-醇(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到n-((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体29mg，收率45％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.03(d，j＝8.3hz，1h)，9.52(s，2h)，9.32(s，1h)，8.85(s，1h)，8.60(s，1h)，8.20(s，1h)，7.23(tq，j＝14.6，7.1hz，5h)，5.50-5.43(m，1h)，5.41(d，j＝4.2hz，1h)，4.55(d，j＝4.8hz，1h)，3.91(s，3h)，3.16(dd，j＝16.3，4.4hz，1h).lcms(m/z)：430.2[m+h]
+
[0912]
实施例98(hsnc00128)：n-((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0913][0914]
2-氯-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-羧酸钾的合成：
[0915]
将(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.54g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100ml/15ml)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6n的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-羧酸钾，灰色固体1.80g，收率67％。lcms(m/z)：267.2[m+h]+
[0916]
6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的合成：
[0917]
将1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸(945mg，7.5mmol)和2-氯-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-羧酸钾(1.80g，6.7mmol)溶解在二氧六环/水(100ml/15ml)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸
乙酯萃取，水相加入2n盐酸至ph＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸，灰色固体670mg，收率30％。lcms(m/z)：329.2[m+h]
+
[0918]
n-((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0919]
将6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(49mg，0.15mmol)，(1s，2r)-1-氨基-2，3-二氢-1h-茚-2-醇(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到n-((1s，2r)-2-羟基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体29mg，收率42％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.03(d，j＝8.3hz，1h)，9.52(s，2h)，8.85(s，1h)，8.60(s，1h)，8.20(s，1h)，7.23(tq，j＝14.6，7.1hz，5h)，5.50-5.43(m，1h)，5.41(d，j＝4.2hz，1h)，4.55(d，j＝4.8hz，1h)，3.91(s，3h)，3.76(s，3h)，3.16(dd，j＝16.3，4.4hz，1h).lcms(m/z)：460.2[m+h]
+
[0920]
实施例99(hsnc00129)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0921][0922]
(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[0923]
将2-三氟-4-乙酰吡啶(1.89g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体2.21g，收率75％。lcms(m/z)：293.1[m+h]
+
[0924]
(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[0925]
将(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.21g，7.5mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.85g，收率84％。lcms(m/z)：295.1[m+h]
+
[0926]
(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0927]
将(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.85g，6.3mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(2-三氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.74g，收率52％。lcms(m/z)：191.1[m+h]
+
[0928]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0929]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸
(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙烷-1-胺(42mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体24mg，收率32％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.86(d，j＝7.0hz，1h)，8.73(d，j＝5.1hz，1h)，8.58(s，1h)，8.51(s，1h)，8.14(s，1h)，8.13-8.05(m，2h)，8.01-7.96(m，1h)，7.80-7.74(m，1h)，7.62-7.54(m，2h)，5.25(p，j＝7.0hz，1h)，3.94(s，3h)，1.57(d，j＝7.1hz，3h).lcms(m/z)：503.1[m+h]
+
[0930]
实施例100(hsnc00130)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5，6-二氟-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0931][0932]
(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0933]
将(5，6-二氟-2，3-二氢)-茚-1-酮(1.68g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.12g，收率78％。lcms(m/z)：272.1[m+h]
+
[0934]
(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0935]
将(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.12g，7.8mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.78g，收率84％。lcms(m/z)：273.2[m+h]
+
[0936]
(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐的合成：
[0937]
将(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(1.78g，6.5mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚-2-胺盐酸盐，白色固体0.71g，收率64％。lcms(m/z)：170.1[m+h]
+
[0938]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5，6-二氟-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0939]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-5，6-二氟-2，3-二氢-1h-茚-1-胺(37mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反
向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5，6-二氟-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率43％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.73(d，j＝8.0hz，1h)，8.62(s，1h)，8.54(s，1h)，8.16-8.08(m，3h)，7.65-7.58(m，2h)，7.17-7.05(m，2h)，5.53(q，j＝7.7hz，1h)，3.91(s，3h)，2.98(td，j＝10.9，8.5，4.9hz，1h)，2.87(dt，j＝16.0，8.2hz，1h)，2.60(dq，j＝12.3，4.1hz，1h)，1.98(dq，j＝12.9，8.4hz，1h).lcms(m/z)：482.1[m+h]
+
[0940]
实施例101(hsnc00131)：n-(2-(1h-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0941][0942]
n-(2-(1h-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0943]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，2-(1h-吲哚-3-基)乙基-1-胺(35mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到n-(2-(1h-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体14mg，收率20％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.86(s，1h)，9.56(s，1h)，8.57(s，1h)，8.50(s，1h)，8.13-8.06(m，3h)，7.60(d，j＝8.5hz，3h)，7.35(d，j＝8.3hz，1h)，7.23(s，1h)，7.07(s，1h)，6.99(d，j＝7.7hz，1h)，3.92(s，3h)，3.70-3.65(m，2h)，3.03-2.96(m，2h).lcms(m/z)：473.2[m+h]
+
[0944]
实施例102(hsnc00132)：6-(4-氯苯基)-n-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0945][0946]
6-(4-氯苯基)-n-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0947]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(1-(4-氯苯基)环丙基)甲胺(40mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体35mg，收率47％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.55(t，j＝5.7hz，1h)，8.52(d，j＝7.6hz，2h)，8.08(dd，j＝8.6，1.4hz，3h)，7.62-7.56(m，2h)，7.35
(s，4h)，3.93(s，3h)，3.63(d，j＝5.7hz，2h)，1.05-0.98(m，2h)，0.91-0.84(m，2h).lcms(m/z)：494.2[m+h]
+
[0948]
实施例103(hsnc00133)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0949][0950]
(s)-氮-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0951]
将7，8-二氢-6h-喹啉-5-酮(1.47g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰亚胺，灰色固体1.42g，收率57％。lcms(m/z)：251.1[m+h]
+
[0952]
(s)-氮-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0953]
将(s)-氮-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(1.42g，5.7mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰胺，灰色固体1.03g，收率72％。lcms(m/z)：252.2[m+h]
+
[0954]
(s)-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-胺盐酸盐的合成：
[0955]
将(s)-氮-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰胺(1.03g，4.1mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-(7，8-二氢-6h-喹啉)-5-胺盐酸盐，灰色固体0.35g，收率60％。lcms(m/z)：149.1[m+h]
+
[0956]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0957]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-胺(32mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体37mg，收率48％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(d，j＝8.8hz，1h)，8.45-8.35(m，4h)，8.29(s，1h)，7.66(d，j＝2.0hz，1h)，7.65-7.58(m，3h)，7.20(m，1h)，5.70(q，j＝8.5hz，1h)，3.93(s，3h)，3.08-2.89(m，2h)，1.95-1.75(m，4h).lcms(m/z)：461.1[m+h]
+
[0958]
实施例104(hsnc00134)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0959][0960]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0961]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，1-(3，4-二氟苯基)环丙-1-胺(37mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体53mg，收率73％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，8.56(s，1h)，8.50(s，1h)，8.15-8.06(m，3h)，7.62-7.55(m，2h)，7.41-7.28(m，2h)，7.17-7.08(m，1h)，3.93(s，3h)，1.34(dt，j＝11.6，2.4hz，4h).lcms(m/z)：482.1[m+h]
+
[0962]
实施例105(hsnc00140)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(嘧啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0963][0964]
(s)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0965]
将1-(4-嘧啶)乙酮(1.22g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.84g，收率82％。lcms(m/z)：225.1[m+h]
+
[0966]
(s)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺的合成：
[0967]
将(s)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.84g，8.2mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(4-嘧啶)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.52g，收率82％。lcms(m/z)：227.1[m+h]
+
[0968]
(s)-1-(4-嘧啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0969]
将(s)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.52g，6.7mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(4-嘧啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.61g，收率73％。lcms(m/z)：124.2[m+h]
+
[0970]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(嘧啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0971]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(嘧啶-4-基)乙基-1-胺(27mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲
酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(嘧啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体17mg，收率26％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.15(d，j＝7.4hz，1h)，9.20(s，1h)，8.79(d，j＝5.2hz，1h)，8.58(d，j＝6.9hz，2h)，8.16-8.07(m，3h)，7.64(d，j＝5.2hz，1h)，7.59(d，j＝8.2hz，2h)，5.26-5.18(m，1h)，3.94(s，3h)，1.53(d，j＝7.0hz，3h).lcms(m/z)：437.1[m+h]
+
实施例106(hsnc00142)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-羟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0972][0973]
(s)-氮-(1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0974]
将1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(1.54g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.11g，收率91％。lcms(m/z)：258.1[m+h]
+
[0975]
(s)-氮-((s)1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0976]
将(s)-氮-(1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.11g，8.1mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-((s)1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.93g，收率81％。lcms(m/z)：260.2[m+h]
+
[0977]
(s)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯酚盐酸盐的合成：
[0978]
将(s)-氮-((s)1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.93g，7.4mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯酚盐酸盐，白色固体1.1g，收率78％。lcms(m/z)：156.1[m+h]
+
[0979]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-羟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0980]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯酚(34mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-羟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体25mg，收率36％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.72(d，j＝7.7hz，1h)，9.08(d，j＝8.8hz，1h)，8.56(d，j＝4.4hz，2h)，8.43-8.34(m，3h)，8.21(s，1h)，7.67-7.61(m，2h)，7.25(m，1h)，7.07(d，j＝8.7hz，1h)，6.95-6.87(m，1h)，
5.24-5.15(m，1h)，3.96(s，3h)，1.56(d，j＝7.0hz，3h).lcms(m/z)：468.1[m+h]
+
[0981]
实施例107(hsnc00144)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(氰基)吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0982][0983]
(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[0984]
将2-氯-4-乙酰吡啶(1.55g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体2.18g，收率85％。lcms(m/z)：259.1[m+h]
+
[0985]
(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[0986]
将(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.18g，8.5mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.95g，收率89％。lcms(m/z)：260.2[m+h]
+
[0987]
(s)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[0988]
将(s)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.95g，7.5mmol)溶于80ml干燥n，n-二甲基甲酰胺中，依次加入氰化锌(546mg，6.0mmol)锌粉(247mg，3.8mmol)[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55mg，0.075mmol)，120℃下搅拌4h，反应结束后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体0.86g，收率44％。lcms(m/z)：251.1[m+h]
+
[0989]
(s)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[0990]
将(s)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(0.86g，3.4mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.32g，收率64％。lcms(m/z)：147.3[m+h]
+
[0991]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(氰基)吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0992]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(2-(氰基)吡啶-4-基)乙烷-1-胺(32mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经
反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-(氰基)吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体23mg，收率33％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.37(d，j＝8.3hz，1h)，8.82(s，1h)，8.44-8.32(m，4h)，8.18(s，1h)，7.81(d，j＝8.3hz，2h)，7.58(s，1h)，7.52-7.42(m，1h)，5.27(q，j＝7.4hz，1h)，3.97(s，3h)，1.61(d，j＝7.1hz，3h).lcms(m/z)：460.1[m+h]
+
[0993]
实施例108(hsnc00146)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[0994][0995]
(s)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[0996]
将1-(3-氟-4-氯苯基)乙酮(1.72g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.03g，收率74％。lcms(m/z)：276.1[m+h]
+
[0997]
(s)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[0998]
将(s)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.03g，7.3mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.65g，收率80％。lcms(m/z)：278.2[m+h]
+
[0999]
(s)-1-(3-氟-4-氯苯基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1000]
将(s)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.65g，5.9mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(3-氟-4-氯苯基)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.71g，收率69％。lcms(m/z)：174.1[m+h]
+
[1001]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1002]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-胺(38mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体25mg，收率36％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.72(d，j＝7.7hz，1h)，8.56(d，j＝4.4hz，2h)，8.11(d，j＝3.1hz，2h)，8.09(d，j＝2.1hz，1h)，7.59(d，j＝8.6hz，2h)，7.43-7.28(m，1h)，7.04(d，j＝8.3hz，1h)，6.92(m，1h)，5.09(t，j＝7.2hz，1h)，3.92(s，3h)，1.49(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：486.1[m+h]
+
[1003]
实施例109(hsnc00148)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1004][1005]
(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[1006]
将1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙酮(1.24g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰亚胺，白色固体1.83g，收率80％。lcms(m/z)＝228.1[m+h]
+
[1007]
(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[1008]
将(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰亚胺(1.83g，8.0mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.59g，收率87％。lcms(m/z)：230.2[m+h]
+
[1009]
(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1010]
将(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰胺(1.59g，6.9mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.61g，收率70％。lcms(m/z)：126.1[m+h]
+
[1011]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1012]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基-1-胺(27mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体36mg，收率55％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.63(d，j＝7.8hz，1h)，8.57(d，j＝14.3hz，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.71(s，1h)，7.64-7.56(m，2h)，7.44(s，1h)，5.13(p，j＝6.9hz，1h)，3.92(s，3h)，3.81(s，3h)，1.50(d，j＝6.8hz，3h).lcms(m/z)：438.2[m+h]
+
[1013]
实施例110(hsnc00150)：(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1014][1015]
2-氟-n-甲氧基-n-甲基异烟酰胺的合成：
[1016]
将2-氟异烟酸(2.42g，20mmol)溶解在100ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入n，o-二甲基羟胺盐酸盐(2.42g，25mmol)、n，n-二异丙基乙胺(6.45g，50mmol)和1-丙基磷酸酐(12.7g，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到2-氟-n-甲氧基-n-甲基异烟酰胺，白色固体2.76g，收率75％。lcms(m/z)：184.1[m+h]
+
[1017]
2-氟-4-乙酰吡啶的合成：
[1018]
将2-氟-n-甲氧基-n-甲基异烟酰胺(2.76g，15mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，0℃下滴加甲基溴化镁(20ml，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到2-氟-4-乙酰吡啶，无色液体1.39g，收率66％。lcms(m/z)：139.2[m+h]
+
[1019]
(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[1020]
将2-氟-4-乙酰吡啶(1.39g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体2.01g，收率83％。lcms(m/z)：243.1[m+h]
+
[1021]
(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺合成：
[1022]
将(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.01g，8.3mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺，白色固体1.75g，收率86％。lcms(m/z)：245.1[m+h]
+
[1023]
(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1024]
将(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.75g，7.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.68g，收率67％。lcms(m/z)：141.1[m+h]
+
[1025]
(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1026]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(2-氟吡啶-4-基)乙烷-1-胺(31mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲
基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体28mg，收率41％。1h nmr(400 mhz，dmso-d6)δ9.37(d，j＝8.3hz，1h)，8.45-8.35(m，4h)，8.20(s，1h)，7.77-7.62(m，3h)，7.51(s，1h)，7.46-7.40(m，1h)，5.27(q，j＝7.4hz，1h)，3.97(s，3h)，1.61(d，j＝7.1hz，3h).lcms(m/z)：453.1[m+h]
+
[1027]
实施例111(hsnc00163)：(s)-n-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1028][1029]
(z)-2-(n
′‑
羟基甲亚胺基)异烟酸甲酯的合成：
[1030]
将2-氨基异烟酸甲酯(9.12g，60mmol)溶解在100ml异丙醇中，常温下加入n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.73g，65mmol)，反应在80℃下搅拌4h，降温后加入盐酸羟胺(5.17g，75mmol)，反应在50℃下搅拌4h，反应完全后用乙酸乙酯/水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到(z)-2-(n
′‑
羟基甲亚胺基)异烟酸甲酯，白色固体7.8g，收率75％。lcms(m/z)：196.1[m+h]
+
[1031]
[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸甲酯的合成：
[1032]
将(z)-2-(n
′‑
羟基甲亚胺基)异烟酸甲酯(7.8g，40mmol)溶解在100ml干燥四氢呋喃里，常温下加入1-丙基磷酸酐(25.4g，40mmol)，反应在60℃下搅拌5h，反应完全后用乙酸乙酯/水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸甲酯，白色固体4.42g，收率62％。lcms(m/z)：178.2[m+h]
+
[1033]
[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸的合成：
[1034]
将[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(4.42g，25mmol)溶解在100ml甲醇/水里(10/1)中，常温下加入氢氧化钠(2.0g，50mmol)反应在30℃下搅拌6h，反应完全后用1n盐酸调节ph＝3～4，固体抽滤后干燥得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸，白色固体3.26g，收率80％。lcms(m/z)：164.0[m+h]
+
[1035]
n-甲氧基-n-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酰胺的合成：
[1036]
将[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸(3.26g，20mmol)溶解在100ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入n，o-二甲基羟胺盐酸盐(2.42g，25mmol)、n，n-二异丙基乙胺(6.45g，50mmol)和1-丙基磷酸酐(12.7g，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到2-氟-n-甲氧基-n-甲基异烟酰胺，白色固体2.06g，收率75％。lcms(m/z)：207.1[m+h]
+
[1037]
1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酮的合成：
[1038]
将n-甲氧基-n-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酰胺(3.09g，15mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，0℃下滴加甲基溴化镁(20ml，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酮，白色固体1.61g，收率66％。lcms(m/z)：162.2[m+h]
+
[1039]
(s)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1040]
将1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酮(1.61g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.01g，收率75％。lcms(m/z)：265.1[m+h]
+
[1041]
(s)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1042]
将(s)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，7.5mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.82g，收率90％。lcms(m/z)：267.2[m+h]
+
[1043]
(s)-1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1044]
将(s)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.82g，6.8mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.73g，收率66％。lcms(m/z)：163.1[m+h]
+
[1045]
(s)-n-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1046]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基-1-胺(35mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-n-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率43％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.40(d，j＝8.4hz，1h)，8.97-8.91(m，1h)，8.47(s，1h)，8.43(s，1h)，8.41-8.34(m，2h)，8.21(s，1h)，7.85(d，j＝1.7hz，1h)，7.68-7.60(m，3h)，7.34(dd，j＝7.1，1.8hz，1h)，5.44-5.36(m，1h)，3.97(s，3h)，1.68(d，j＝7.1hz，3h).lcms(m/z)：475.1[m+h]
+
[1047]
实施例112(hsnc00164)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1048][1049]
(s)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1050]
将1-(4-氟苯基)丙酮(1.52g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.93g，收率76％。lcms(m/z)：256.2[m+h]
+
[1051]
(s)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1052]
将(s)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.93g，7.6mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.62g，收率84％。lcms(m/z)：257.1[m+h]
+
[1053]
(s)-1-(4-氟苯基)丙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1054]
将(s)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.62g，6.3mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(4-氟苯基)丙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.65g，收率67％。lcms(m/z)：153.1[m+h]
+
[1055]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1056]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(4-氟苯基)丙-1-胺(33mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体27mg，收率38％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.75(d，j＝7.7hz，1h)，8.55(d，j＝6.6hz，2h)，8.14-8.05(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，7.29(dd，j＝12.6，2.1hz，2h)，7.20(dd，j＝8.7，2.1hz，2h)，5.13(p，j＝7.0hz，1h)，3.93(s，3h)，1.92(m，2h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).lcms(m/z)：466.1[m+h]
+
[1057]
实施例113(hsnc00165)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(环丙基(4-氟苯基)甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1058][1059]
(s)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1060]
将1-环丙基(4-氟苯基)酮(1.64g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-环丙基
(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.83g，收率68％。lcms(m/z)：268.1[m+h]
+
[1061]
(s)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1062]
将(s)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.83g，6.8mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.51g，收率82％。lcms(m/z)：270.2[m+h]
+
[1063]
(s)-1-环丙基(4-氟苯基)-1-胺盐酸盐的合成：
[1064]
将(s)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰胺(1.51g，5.6mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-环丙基(4-氟苯基)-1-胺盐酸盐，白色固体0.65g，收率71％。lcms(m/z)：166.1[m+h]
+
[1065]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(环丙基(4-氟苯基)甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1066]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-环丙基(4-氟苯基)甲胺(36mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(环丙基(4-氟苯基)甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体41mg，收率58％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.75(d，j＝7.7hz，1h)，8.55(d，j＝6.6hz，2h)，8.14-8.05(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，7.29(dd，j＝12.6，2.1hz，2h)，7.20(dd，j＝8.7，2.1hz，2h)，5.13(p，j＝7.0hz，1h)，3.93(s，3h)，1.58(m，1h)，0.63(m，2h)，0.54-0.46(m，1h)，0.42(m，1h).lcms(m/z)：478.1[m+h]
+
[1067]
实施例114(hsnc00166)：(s)-n-(1-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1068][1069]
(s)-氮-(1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1070]
将1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙酮(1.72g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体2.03g，收率74％。lcms(m/z)：268.1[m+h]
+
[1071]
(s)-氮-(1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1072]
将(s)-氮-(1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.03g，7.3mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.65g，收率80％。lcms(m/z)：270.2[m+h]
+
[1073]
(s)-1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1074]
将(s)-氮-(1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.65g，5.9mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-[5(2h-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.71g，收率69％。lcms(m/z)：166.2[m+h]
+
[1075]
(s)-n-(1-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1076]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)乙基-1-胺(44mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-n-(1-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体30mg，收率42％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.74(d，j＝7.7hz，1h)，8.58-8.52(m，2h)，8.14-8.05(m，3h)，7.63-7.55(m，2h)，7.01(d，j＝1.2hz，1h)，6.88(d，j＝1.1hz，2h)，6.00(d，j＝1.4hz，2h)，5.09(p，j＝7.0hz，1h)，3.92(s，3h)，1.49(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：478.2[m+h]
+
[1077]
实施例115(hsnc00167)：(s)-n-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1078][1079]
(s)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1080]
将1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(1.85g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.63g，收率56％。lcms(m/z)：288.1[m+h]
+
[1081]
(s)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1082]
将(s)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.63g，5.6mmol)溶于40ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.21g，收率75％。lcms(m/z)：290.2[m+h]
+
[1083]
(s)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1084]
将(s)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.21g，4.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到
(s)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.36g，收率39％。lcms(m/z)：185.1[m+h]
+
[1085]
(s)-n-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1086]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙-1-胺(41mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-n-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体29mg，收率39％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.72(d，j＝7.7hz，1h)，8.56(d，j＝4.4hz，2h)，8.11(d，j＝3.1hz，2h)，8.09(d，j＝2.1hz，1h)，7.69(d，j＝8.6hz，2h)，7.23-7.18(m，1h)，7.04(d，j＝8.3hz，1h)，6.92(t，j＝8.6hz，1h)，5.09(t，j＝7.2hz，1h)，3.92(s，3h)，3.84(s，3h)，1.49(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：498.1[m+h]
+
[1087]
实施例116(hsnc00168)：(s)-n-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1088][1089]
(s)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1090]
将1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙酮(1.84g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.72g，收率60％。lcms(m/z)：272.1[m+h]
+
[1091]
(s)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1092]
将(s)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.72g，6.0mmol)溶于40ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.32g，收率77％。lcms(m/z)：274.2[m+h]
+
[1093]
(s)-1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1094]
将(s)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.32g，4.5mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.34g，收率34％。lcms(m/z)：170.1[m+h]
+
[1095]
(s)-n-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1096]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙-1-胺(40mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-n-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体33mg，收率46％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.77(d，j＝7.7hz，1h)，8.55(d，j＝6.8hz，2h)，8.14-8.06(m，3h)，7.59(d，j＝8.4hz，2h)，7.26-7.15(m，2h)，6.98(d，j＝5.7hz，1h)，5.15(t，j＝7.1hz，1h)，3.93(s，3h)，3.85(s，3h)，1.52(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：482.2[m+h]
+
[1097]
实施例117(hsnc00169)：(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1098][1099]
(s)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1100]
将1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(1.72g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.63g，收率59％。lcms(m/z)：276.1[m+h]
+
[1101]
(s)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1102]
将(s)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.63g，5.9mmol)溶于40ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体1.26g，收率77％。lcms(m/z)：278.2[m+h]
+
[1103]
(s)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐的合成：
[1104]
将(s)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.26g，4.5mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐，白色固体0.35g，收率34％。lcms(m/z)：174.1[m+h]
+
[1105]
(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1106]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-胺(38mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱
纯化得到(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体34mg，收率48％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.72(d，j＝7.7hz，1h)，8.56(d，j＝4.4hz，2h)，8.11(d，j＝3.1hz，2h)，8.09(d，j＝2.1hz，1h)，7.59(d，j＝8.6hz，2h)，7.23-7.18(m，1h)，7.04(d，j＝8.3hz，1h)，6.92(t，j＝8.6hz，1h)，5.09(t，j＝7.2hz，1h)，3.92(s，3h)，1.49(d，j＝6.9hz，3h).lcms(m/z)：486.1[m+h]
+
[1107]
实施例118(hsnc00170)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5-氰基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1108][1109]
(s)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1110]
将(5-溴-2，3-二氢)-茚-1-酮(2.10g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过真空干燥，粗品经过正向柱纯化得到(s)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.10g，收率35％。lcms(m/z)：314.1[m+h]
+
[1111]
(s)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1112]
将(s)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.10g，3.5mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(7.0ml，7.0mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体0.86g，收率78％。lcms(m/z)：316.2[m+h]
+
[1113]
(s)-氮-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1114]
将(s)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(0.86g，2.7mmol)溶于30ml干燥dmf中，依次加入锌粉(175mg，2.7mmol)、氰化锌(245mg，2.7mmol)和[1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(243mg，0.3mmol)，120℃搅拌4h，反应结束后加入乙酸乙酯/水分液，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-氨基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体0.53g，收率74％。lcms(m/z)：263.2[m+h]
+
[1115]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5-氰基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1116]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-氨基-2，3-二氢-1h-茚-5-甲腈(35mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮
唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(5-氰基-2，3-二氢-1h-茚-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率44％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.79(d，j＝8.0hz，1h)，8.64(s，1h)，8.55(s，1h)，8.18-8.11(m，3h)，7.82(s，1h)，7.73(d，j＝7.8hz，1h)，7.63(d，j＝8.6hz，2h)，7.53(d，j＝7.8hz，1h)，5.62(q，j＝8.0hz，1h)，3.93(s，3h)，3.00(ddd，j＝24.8，18.7，7.9hz，3h)，2.02(dd，j＝12.8，8.6hz，1h).lcms(m/z)：471.2[m+h]
+
[1117]
实施例119(hsnc00183)：(s)-n-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1118][1119]
(s)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺的合成：
[1120]
将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(2.16g，10mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺，白色固体1.20g，收率38％。lcms(m/z)：320.1[m+h]
+
[1121]
(s)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1122]
将(s)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.11g，3.5mmol)溶于80ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(7.0ml，7.0mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体0.87g，收率78％。lcms(m/z)：322.2[m+h]
+
[1123]
(s)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺合成：
[1124]
将(s)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(0.87g，2.7mmol)溶于30ml干燥dmf中，依次加入锌粉(175mg，2.7mmol)、氰化锌(245mg，2.7mmol)和[1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(243mg，0.3mmol)，120℃搅拌4h，反应结束后加入乙酸乙酯/水分液，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺，白色固体0.50g，收率69％。lcms(m/z)：269.2[m+h]
+
[1125]
(s)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-胺盐酸盐的合成：
[1126]
将(s)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(0.53g，2.0mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(2.4ml，9.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-胺盐酸盐，白色固体0.20g，收率61％。lcms(m/z)：
165.1[m+h]
+
[1127]
(s)-n-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1128]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-1-(3-氰基-4-氟苯基)乙-1-胺(36mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-n-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率43％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.80(d，j＝7.3hz，1h)，8.57(s，1h)，8.52(s，1h)，8.16-8.06(m，3h)，8.01(dd，j＝6.2，2.4hz，1h)，7.86(ddd，j＝8.0，5.2，2.4hz，1h)，7.63-7.55(m，2h)，7.53(t，j＝9.1hz，1h)，5.19(t，j＝7.1hz，1h)，3.93(s，3h)，1.54(d，j＝7.0hz，3h).lcms(m/z)：477.2[m+h]
+
[1129]
实施例120(hsnc00185)：6-(4-氯苯基))-n-(反式-6-氟-2，3-二氢-茚-2-醇-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1130][1131]
6-(4-氯苯基))-n-(反式-6-氟-2，3-二氢-茚-2-醇-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1132]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，反式-1-氨基-6-氟-2，3-二氢-1h-茚-2-醇(37mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基))-n-(反式-6-氟-2，3-二氢-茚-2-醇-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体37mg，收率51％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.73(d，j＝8.0hz，1h)，8.62(s，1h)，8.54(s，1h)，8.16-8.08(m，3h)，7.65-7.58(m，2h)，7.33(dd，j＝8.3，5.2hz，1h)，7.17-7.05(m，2h)，5.53(q，j＝7.7hz，1h)，4.96(m，1h)，3.91(s，3h)，3.12(td，j＝10.9，8.5，4.9hz，1h)，2.60(dq，j＝12.3，4.1hz，1h)，1.98(dq，j＝12.9，8.4hz，1h).lcms(m/z)：480.2[m+h]
+
[1133]
实施例121(hsnc00186)：6-(4-氯苯基))-n-(顺式-6-氟-2，3-二氢-茚-2-醇-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1134][1135]
6-(4-氯苯基))-n-(顺式-6-氟-2，3-二氢-茚-2-醇-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1136]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，反式-1-氨基-6-氟-2，3-二氢-1h-茚-2-醇(37mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基))-n-(顺式-6-氟-2，3-二氢-茚-2-醇-1-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体33mg，收率46％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.73(d，j＝8.0hz，1h)，8.62(s，1h)，8.54(s，1h)，8.16-8.08(m，3h)，7.65-7.58(m，2h)，7.33(dd，j＝8.3，5.2hz，1h)，7.17-7.05(m，2h)，5.53(q，j＝7.7hz，1h)，4.96(m，1h)，3.91(s，3h)，3.09(td，j＝10.9，8.5，4.9hz，1h)，2.61(dq，j＝12.3，4.1hz，1h)，1.95(dq，j＝12.9，8.4hz，1h).lcms(m/z)：480.2[m+h]
+
[1137]
实施例122(hsnc00197)：6-(4-氯苯基)-n-(1h-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1138][1139]
6-(4-氯苯基)-n-(1h-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1140]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，1h-吲唑-3-胺(29mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1h-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体21mg，收率31％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.94(s，1h)，11.97(s，1h)，8.77(s，1h)，8.63(s，1h)，8.18(d，j＝9.5hz，3h)，8.09(d，j＝8.3hz，1h)，7.62(d，j＝8.4hz，2h)，7.50(d，j＝8.5hz，1h)，7.39(t，j＝7.7hz，1h)，7.13(t，j＝7.5hz，1h)，3.96(s，3h).lcms(m/z)：446.2[m+h]
+
[1141]
实施例123(hsncvv198)：6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-甲基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1142][1143]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-甲基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1144]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，1-甲基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(44mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮
唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-甲基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体32mg，收率46％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.23(s，1h)，8.71(d，j＝26.1hz，3h)，8.59(d，j＝12.9hz，2h)，8.15(s，2h)，7.61(s，2h)，7.24(s，1h)，4.01(s，3h)，3.94(s，3h).lcms(m/z)：461.2[m+h]
+
[1145]
实施例124(hsnc00200)：6-(4-氯苯基)-n-(1-(4-氯苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1146][1147]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(4-氯苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1148]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，1-(4-氯苯基)环丙烷-1-胺(37mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到6-(4-氯苯基)-n-(1-(4-氯苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率43％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.93(s，1h)，8.57(s，1h)，8.51(s，1h)，8.168.06(m，3h)，7.63-7.55(m，2h)，7.35(d，j＝6.4hz，1h)，7.33-7.26(m，3h)，3.93(s，3h)，1.33(s，4h).lcms(m/z)：480.2[m+h]
+
[1149]
实施例125(hsnc00201)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1150][1151]
4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯甲酸甲酯的合成：
[1152]
将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(464mg，2.0mmol)溶解在20ml干燥dmf里，常温下依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(902mg，2.5mmol)、碘化亚铜(38mg，0.2mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和氟化铯(608mg，4.0mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用二氯甲烷/水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯甲酸甲酯，白色固体261mg，收率58％。lcms(m/z)：225.1[m+h]
+
[1153]
4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯的合成：
[1154]
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯甲酸甲酯(247mg，1.1mmol)溶解在15ml干燥四氢呋喃里，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74ml，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结
束后拉干，固体经过乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后得到4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯，淡黄色油状物165mg，收率76％。lcms(m/z)：197.2[m+h]
+
[1155]
4-乙酰基-2-氟苯甲酸的合成：
[1156]
将4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯(165mg，0.84mmol)溶解在10ml甲醇/10ml水里，加入氢氧化锂(152mg，4.0mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后调节ph＝3～4，经过乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后得到4-乙酰基-2-氟苯甲酸，白色固体135mg，收率87％。lcms(m/z)：183.2[m+h]
+
[1157]
4-乙酰基-2-氟苯甲酰胺的合成：
[1158]
将4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯(135mg，0.74mmol)，甲胺盐酸盐(100mg，1.5mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)和1-丙基磷酸酐(636mg，1.0mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到4-乙酰基-2-氟苯甲酰胺，白色固体130mg，收率90％。lcms(m/z)：196.2[m+h]
+
[1159]
(s)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺的合成：
[1160]
将4-乙酰基-2-氟苯甲酰胺(130mg，0.66mmol)溶解在15ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(145mg，1.2mmol)和钛酸四乙酯(342g，1.5mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺，类白色固体121mg，收率61％。lcms(m/z)：299.1[m+h]
+
[1161]
4-((s)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺合成：
[1162]
将(s)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(121mg，0.40mmol)溶于10ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(1.0ml，1.0mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到4-((s)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺，白色固体103mg，收率85％。lcms(m/z)：301.1[m+h]
+
[1163]
(s)-4-(1-氨基乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺盐酸盐的合成：
[1164]
将4-((s)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(103mg，0.34mmol)溶解在10ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74ml，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-4-(1-氨基乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺盐酸盐，白色固体53mg，收率79％。lcms(m/z)：197.1[m+h]
+
[1165]
(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1166]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-4-(1-氨基乙基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(43mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体25mg，收率32％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(d，j＝7.4hz，1h)，8.58(s，1h)，8.53(s，1h)，8.22(s，
1h)，8.16-8.06(m，3h)，7.60(dd，j＝8.3，6.4hz，3h)，7.38-7.28(m，2h)，5.23-5.15(m，1h)，3.93(s，3h)，2.76(d，j＝4.6hz，3h)，1.53(d，j＝7.0hz，3h).lcms(m/z)：509.1[m+h]
+
[1167]
实施例126(hsnc00203)：(s)-n-(1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1168][1169]
n-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙酰胺的合成：
[1170]
将n-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(462mg，2.0mmol)溶解在20ml干燥dmf里，常温下依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(902mg，2.5mmol)、碘化亚铜(38mg，0.2mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和氟化铯(608mg，4.0mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用二氯甲烷/水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到n-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙酰胺，白色固体260mg，收率58％。lcms(m/z)：224.1[m+h]
+
[1171]
n-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺的合成：
[1172]
将n-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙酰胺(246mg，1.1mmol)溶解在15ml干燥四氢呋喃里，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74ml，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到n-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺，类白色固体164mg，收率76％。lcms(m/z)：196.2[m+h]
+
[1173]
(s)-n-(4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺的合成：
[1174]
将n-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺(164mg，0.84mmol)溶解在20ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(145mg，1.2mmol)和钛酸四乙酯(342g，1.5mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-n-(4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺，淡黄色固体160mg，收率64％。lcms(m/z)：299.1[m+h]
+
[1175]
n-(4-((s)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺合成：
[1176]
将(s)-n-(4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(160mg，0.53mmol)溶于20ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(1.2ml，1.2mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到n-(4-((s)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺，白色固体133mg，收率83％。lcms(m/z)：301.1[m+h]
+
[1177]
(s)-n-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐的合成：
[1178]
将n-(4-((s)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(133mg，0.44mmol)溶解在15ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74ml，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-n-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，白色固体54mg，收率63％。
lcms(m/z)：197.1[m+h]
+
[1179]
(s)-n-(1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1180]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-n-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(43mg，0.22mmol)溶于3ml n，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-n-(1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体23mg，收率30％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(d，j＝7.4hz，1h)，8.58(s，1h)，8.53(s，1h)，8.22(s，1h)，8.16-8.06(m，3h)，7.56(dd，j＝8.3，6.4hz，3h)，7.38-7.28(m，2h)，5.23-5.15(m，1h)，3.93(s，3h)，2.76(s，3h)，1.53(d，j＝7.0hz，3h).lcms(m/z)：509.1[m+h]
+
[1181]
实施例127(hsnc00205)：(s)-6-(4-氯苯基)-n-(1-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1182][1183]
n-甲氧基-n，1-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的合成：
[1184]
将1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸(352mg，2.0mmol)溶解在20ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入n，o-二甲基羟胺盐酸盐(242mg，2.5mmol)、n，n-二异丙基乙胺(645g，5.0mmol)和1-丙基磷酸酐(1.27g，2.0mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到n-甲氧基-n，1-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，白色固体343mg，收率78％。lcms(m/z)：220.1[m+h]
+
[1185]
1-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-酮的合成：
[1186]
将n-甲氧基-n，1-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(330mg，1.5mmol)溶解在50ml干燥四氢呋喃里，0℃下滴加甲基溴化镁(2ml，2.0mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到1-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-酮，无色液体175mg，收率67％。lcms(m/z)：175.2[m+h]
+
[1187]
(s)-1-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰亚胺的合成：
[1188]
将1-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-酮(175mg，1.0mmol)溶解在30ml干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(s)-叔丁基亚磺酰胺(145mg，1.2mmol)和钛酸四乙酯(342g，1.5mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-1-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰亚胺，淡黄色液体200mg，收率72％。lcms(m/z)：278.1[m+h]
+
[1189]
(s)-1-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰胺合成：
(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酰胺，白色固体1.56g，收率55％。lcms(m/z)：281.1[m+h]
+
[1223]
(s)-n-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺的合成：
[1224]
将(s)-n-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酰胺(1.56g，5.5mmol)溶于40ml干燥四氢呋喃中，0℃下加入1m硼烷的四氢呋喃溶液(12.1ml，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(s)-n-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺，白色固体1.20g，收率77％。lcms(m/z)：283.2[m+h]
+
[1225]
(s)-n-(2-(1-氨基乙基)苯基)乙酰胺盐酸盐的合成：
[1226]
将(s)-n-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(1.20g，4.2mmol)溶解在30ml四氢呋喃中，加入4m的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4ml，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(s)-n-(2-(1-氨基乙基)苯基)乙酰胺盐酸盐，白色固体0.39g，收率43％。lcms(m/z)：179.1[m+h]
+
[1227]
(s)-n-(1-(2-乙酰氨基苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成：
[1228]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg，0.15mmol)，(s)-n-(2-(1-氨基乙基)苯基)乙酰胺(39mg，0.22mmol)溶于3mln，n-二甲基甲酰胺中，常温下依次加入n，n-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n
′
，n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)，反应在常温下搅拌8h。粗品经反向柱纯化得到(s)-n-(1-(2-乙酰氨基苯基)乙基)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，淡黄色固体31mg，收率42％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(d，j＝7.7hz，1h)，9.64(s，1h)，8.55(d，j＝5.4hz，2h)，8.14-8.05(m，3h)，7.63-7.56(m，2h)，7.53-7.46(m，1h)，7.41(d，j＝7.9hz，1h)，7.31-7.20(m，2h)，5.40(t，j＝7.2hz，1h)，3.92(s，3h)，2.09(s，3h)，1.51(d，j＝6.8hz，3h).lcms(m/z)：491.1[m+h]
+
[1229]
效果例1：ahr抑制活性测定
[1230]
以上化合物的体外活性在以下测定中证明：
[1231]
hepg2-lucia
tm
ahr细胞(invivogen公司)是从人类hepg2肝癌细胞系改造而成的，细胞在最小启动子的控制下表达分泌lucia荧光素酶，该启动子与人cyp1a1基因的整个调控序列耦合，该调控序列包含六个二噁英响应元件(dre)。当使用quanti-luc
tm
(invivogen公司)检测试剂时，可通过监测细胞培养上清液中的lucia荧光素酶的活性来研究ahr基因信号通路。
[1232]
体外测定1：人细胞系中的抑制活性测定
[1233]
将对数生长期的hepg2-lucia
tm ahr细胞用pbs冲洗贴壁细胞层后，用胰蛋白酶分离细胞。在1000rpm离心5分钟，除上清，用测试培养基重悬为1.25x105个细胞/ml。
[1234]
将20,000个细胞/孔加入96孔板中，使细胞在不存在(阴性对照)或存在浓度梯度增加的测试化合物(典型稀释度：169pmol/l、0.5hmol/l、1.5nmol/l；4.6hmol/l、13.7nmol/l、41hmol/l、123nmol/l、370nmol/l、1.1μmol/l、3.3μmol/l和10μmol/l，一式三份)的情况下将96孔板放置于co2培养箱中37℃孵育24小时。
[1235]
将20μl/孔细胞上清液转移到黑色96孔板中，加入50μl/孔quanti-luc
tm
溶液，通过
quanti-luc
tm
荧光素酶测定系统(invivogen公司)在多功能酶标仪spark 10m(tecan公司)上测定lucia荧光素酶活性。
[1236]
表1：体外测定1中各实施例化合物的ic50值
[1237][1238][1239]
对于ic
50
值，其中“++++”表示ic
50
＜0.05μm；“+++”表示ic
50
介于0.05μm与0.2μm之间；并且“++”表示ic
50
介于0.2与1.0μm之间；“+”表示ic
50
＞1.0μm。