一种三仲丁基硼氢化锂的制备及其在制备抗菌剂中的应用的制作方法

1.本发明属于无机化工领域，具体涉及一种三仲丁基硼氢化锂的制备及其在制备抗菌剂中的应用。


背景技术：

2.三仲丁基硼氢化锂是一种新型的氢化物还原剂，它具有还原能力强，区域和立体选择性高的特点。而三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液是国外出售的一种新型氢化物还原剂，它不仅具有还原能力高，区域和立体选择性强等优点，且还原条件十分温和。其用于酮的非对称选择还原得到醇，也可用于烯醇1,4共轭加成还原得到酮或醇，用于选择性还原环外丙烯晴衍生物的共轭双键和碘化物，对于二脂，脱卤单环嘧啶，重排5-三甲基甲硅基巴因和脱保护的n-甲氧羰基的阿片物质取代n-非阿片类反应中，它是一种有效的去内消旋试剂，在低温条件下，可有效还原共轭羰基化合物，其在抗菌剂领域也具有广泛的应用。
3.现有技术如公开号cn 107446003 a公开了一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，其包括：三仲丁基硼制备步骤、反应物配置步骤、三仲丁基硼氢化锂制备步骤；且在制备过程中加入三乙烯二胺，其可以和氢化铝生成ted-alh3白色沉淀从体系中除去，避免反应向第二步发展，从而得到三仲丁基硼氢化锂。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种收率高的三仲丁基硼氢化锂的制备方法。
5.本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，包括以下步骤：（1）制备三仲丁基硼：将溴代异丁烷与无水乙醚置于容器中搅拌均匀制得溴代异丁烷乙醚溶液；在容器中加入镁粉、三氟化硼与无水乙醚，搅拌均匀，并缓慢加入上述溴代异丁烷乙醚溶液，搅拌反应，静置，取上清液，蒸馏，得到三仲丁基硼；（2）制备三仲丁基硼氢化锂：将三仲丁基硼溶于溶剂中得到三仲丁基硼溶液，加入催化剂，在氮气保护、冰浴条件下，缓慢加入氢化铝锂溶液，搅拌均匀，过滤，得到三仲丁基硼氢化锂溶液；上述步骤（2）中催化剂包括三乙烯二胺、新型二氮杂环化合物中的至少一种；上述新型二氮杂环化合物由2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与氨水制得。
[0006]
本发明采用新型二氮杂环化合物作为制备三仲丁基硼氢化锂的催化剂，其具有一定地催化活性，能够得到一定收率的三仲丁基硼氢化锂。
[0007]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，步骤（1）中，按重量份计，溴代异丁烷为20~40份、无水乙醚为550~750份、镁粉为3.5~7.5份、三氟化硼为6~12份。
[0008]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，催化剂包括三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物，其中三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物的重量比为1：0.5~1。将三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物共同使用，且具有特定的比例与含量，两者能具有更好的催化活性，也可
能避免了体系中的反应物生成副产物，得到收率较高的三仲丁基硼氢化锂。
[0009]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，步骤（1）中，静置时间为8~14h。
[0010]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，步骤（1）中，蒸馏步骤为：先在35~45℃下蒸馏4~8h，再升温至85~95℃蒸馏2~5h。
[0011]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，步骤（2）中，溶剂包括四氢呋喃。
[0012]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，步骤（2）中，按重量份计，三仲丁基硼为15~25份、溶剂为75~150份、催化剂为8~15份、氢化铝锂为3~7份。
[0013]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，三仲丁基硼氢化锂的收率高于84%。
[0014]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，新型二氮杂环化合物的制备方法为：在反应器中加入催化剂，升温至250~350℃，加入2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与氨水，并控制原料气空速，制得新型二氮杂环化合物。
[0015]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，新型二氮杂环化合物的制备方法中，2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与氨水的配比为1~5g：1ml。
[0016]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，新型二氮杂环化合物的制备方法中，催化剂为钛硅分子筛、铜或镍金属负载的hzsm-5催化剂中的至少一种；催化剂的加入量为25~50cm3。
[0017]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，新型二氮杂环化合物的制备方法中，原料气空速为0.25~4.5h-1
。
[0018]
本发明采用新型二氮杂环化合物作为制备三仲丁基硼氢化锂的催化剂，其具有一定地催化活性；将三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物共同使用，且具有特定的比例与含量，两者能具有更好的催化活性，也可能避免了体系中的反应物生成副产物，进而得到收率较高的三仲丁基硼氢化锂。因此，本发明是一种收率高的三仲丁基硼氢化锂的制备方法。
附图说明
[0019]
图1为实施例3中2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与新型二氮杂环化合物的红外谱图。
具体实施方式
[0020]
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
[0021]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，三仲丁基硼的制备过程为：按重量份计，将20~40份溴代异丁烷与10~30份无水乙醚置于容器中搅拌均匀配制得到溴代异丁烷乙醚溶液；在三口烧瓶中加入3.5~7.5份镁粉、6~12份份三氟化硼与520~720份无水乙醚，搅拌均匀，并缓慢滴加上述溴代异丁烷乙醚溶液，搅拌反应2~4h，在室温下静置8~14h后，取上清液，并用无水乙醚将倒出上清液后的沉淀物进行洗涤，回收洗涤液，与上清液合并，将上清液先在35~45℃下蒸馏4~8h，再升温至85~95℃蒸馏2~5h，得到三仲丁基硼。
[0022]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，三仲丁基硼氢化锂的制备方法为：将15~25份三仲丁基硼溶于75~150份溶剂中得到三仲丁基硼溶液，加入8~15份催化剂，在氮气保
护、0~3℃冰浴条件下，缓慢加入氢化铝锂溶液（3~7份氢化铝锂溶液溶于20~70份无水乙醚中），其中氢化铝锂溶液的滴加时间为10~12h，在0~3℃冰浴搅拌2~5h至均匀，过滤，得到三仲丁基硼氢化锂溶液，蒸馏，得到三仲丁基硼氢化锂。
[0023]
为了对合成的中间产物三仲丁基硼起到更好的保护作用，进而提高三仲丁基硼氢化锂的收率，采取的优选措施还包括：在溶剂中添加呋喃类衍生物，其中呋喃类衍生物与四氢呋喃的摩尔比为0.25~0.55：1，该呋喃类衍生物与四氢呋喃相互结合，对三仲丁基硼达到更好的保护作用，以得到收率较高的三仲丁基硼氢化锂。
[0024]
需要说明的是，在本发明的一些实施例中，呋喃类衍生物由4,4
′‑
二羟基二苯基甲烷与溴代乙醛缩二乙醇制得。
[0025]
进一步需要说明的是，在本发明的一些实施例中，呋喃类衍生物的制备方法如下：将4,4
′‑
二羟基二苯基甲烷溶于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和溴代乙醛缩二乙醇，混合均匀，并加热至80~95℃反应8~12h，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集有机相，旋蒸，柱层析，得到物质a；将物质a溶于1,2-二氯乙烷中，在氮气保护下加入多聚磷酸，混合均匀后，在80~95℃下回流18~24h，冷却至室温，抽滤，旋蒸，柱层析，得到呋喃类衍生物，其产率为12.8~16.5%。
[0026]
进一步需要说明的是，在本发明的一些实施例中，呋喃类衍生物的制备方法中，按重量份计，4,4
′‑
二羟基二苯基甲烷为1.5~4.5份、二甲基甲酰胺为35~60份、碳酸钾为4~10份、溴代乙醛缩二乙醇为3.7~8.5份、二氯甲烷为200~300份、物质a为4~8份、1,2-二氯乙烷为15~45份、多聚磷酸为3~8份。
[0027]
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：实施例1：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，包括以下步骤：（1）制备三仲丁基硼：按重量份计，将25份溴代异丁烷与20份无水乙醚置于容器中搅拌均匀配制得到溴代异丁烷乙醚溶液；在三口烧瓶中加入4.5份镁粉、8.5份三氟化硼与580份无水乙醚，搅拌均匀，并缓慢滴加上述溴代异丁烷乙醚溶液，搅拌反应3h，在室温下静置12h后，取上清液，并用无水乙醚将倒出上清液后的沉淀物进行洗涤，回收洗涤液，与上清液合并，将上清液在40℃下蒸馏6h，再升温至95℃蒸馏3h，得到三仲丁基硼；（2）制备三仲丁基硼氢化锂：将18份三仲丁基硼溶于100份四氢呋喃中得到三仲丁基硼的四氢呋喃溶液，加入9.5份三乙烯二胺，在氮气保护、0℃冰浴条件下，缓慢加入氢化铝锂溶液（3.5份氢化铝锂溶液溶于30份无水乙醚中），其中氢化铝锂溶液的滴加时间为10h，在0℃冰浴搅拌2h至均匀，过滤，得到三仲丁基硼氢化锂溶液，蒸馏，得到三仲丁基硼氢化锂。
[0028]
实施例2：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例1不同的是：步骤（1）中，按重量份计，将30份溴代异丁烷与30份无水乙醚置于容器中搅拌均匀配制得到溴代异丁烷乙醚溶液；在三口烧瓶中加入6份镁粉、7.5份三氟化硼与550份无水乙醚，搅拌均匀，并缓慢滴加上述溴代异丁烷乙醚溶液，搅拌反应3h，在室温下静置12h后，取上清液，并用无水乙醚将倒出上清液后的沉淀物进行洗涤，回收洗涤液，与上清液合并，将上清液在45℃下蒸馏5h，再升温至95℃蒸馏4h，得到三仲丁基硼。
[0029]
实施例3：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例1不同的是：步骤（2）中，将催化剂三乙烯二胺替换为新型二氮杂环化合物。
[0030]
具体地，本实施例中，新型二氮杂环化合物的制备方法为：在固定床反应器中加入50cm3钛硅分子筛ts-1（购自山东大齐化工科技有限公司），升温至300℃，加入2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与氨水，其中2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与氨水的配比为2.5g：1ml，并控制原料气空速为1.5h-1
，用sp 6890型气相色谱仪（色谱柱为se-30的石英毛细管柱，柱长为30m）进行分析，并利用gc-2010色谱工作站进行数据处理，制得新型二氮杂环化合物。
[0031]
实施例4：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例3不同的是：步骤（2）中，将23份三仲丁基硼溶于150份四氢呋喃中得到三仲丁基硼的四氢呋喃溶液，加入8份新型二氮杂环化合物，在氮气保护、0℃冰浴条件下，缓慢加入氢化铝锂溶液（5.5份氢化铝锂溶液溶于50份无水乙醚中），其中氢化铝锂溶液的滴加时间为10.5h，在0℃冰浴搅拌3h至均匀，过滤，得到三仲丁基硼氢化锂溶液，蒸馏，得到三仲丁基硼氢化锂。
[0032]
本实施例中，二氮杂环化合物的制备方法同实施例3。
[0033]
实施例5：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例1不同的是：步骤（2）中，将催化剂三乙烯二胺替换为三乙烯二胺与二氮杂环化合物的混合物，其中三乙烯二胺与二氮杂环化合物的重量比为1：0.75。
[0034]
本实施例中，二氮杂环化合物的制备方法同实施例3。
[0035]
实施例6：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例1不同的是：步骤（2）中，将18份三仲丁基硼溶于100份呋喃类衍生物与四氢呋喃混合溶液中，其中呋喃类衍生物与四氢呋喃的重量比为0.25：1，得到三仲丁基硼的四氢呋喃溶液，加入9.5份三乙烯二胺，在氮气保护、0℃冰浴条件下，缓慢加入氢化铝锂溶液（3.5份氢化铝锂溶液30份无水乙醚中），其中氢化铝锂溶液的滴加时间为10h，在0℃冰浴搅拌2h至均匀，过滤，得到三仲丁基硼氢化锂溶液，蒸馏，得到三仲丁基硼氢化锂。
[0036]
具体地，本实施例中，呋喃类衍生物的制备方法如下：将2.7重量份4,4
′‑
二羟基二苯基甲烷溶于45重量份二甲基甲酰胺中，加入8重量份碳酸钾和2.5重量份溴代乙醛缩二乙醇，混合均匀，并加热至85℃反应10h，冷却至室温，用250份二氯甲烷萃取2次，收集有机相并旋干溶剂，经纯石油醚柱层析，得到物质a；将5.5重量份物质a溶于30重量份1,2-二氯乙烷中，在氮气保护下加入7重量份多聚磷酸，混合均匀后，在85℃下回流24h，冷却至室温，抽滤除去不溶物质，旋蒸除去溶剂，经纯石油醚柱层析，得到呋喃类衍生物，其产率为13.5%。其结构式为：。
[0037]
实施例7：
一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例6不同的是：呋喃类衍生物与四氢呋喃的混合溶液中，呋喃类衍生物与四氢呋喃的摩尔比为0.55：1。
[0038]
本实施例中，呋喃类衍生物的制备方法同实施例5。
[0039]
实施例8：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例3不同的是：步骤（2）中，将100份四氢呋喃替换为100份呋喃类衍生物与四氢呋喃混合溶液，其中呋喃类衍生物与四氢呋喃的摩尔比为0.25：1。
[0040]
实施例9：一种三仲丁基硼氢化锂的制备方法，与实施例5不同的是：步骤（2）中，呋喃类衍生物与四氢呋喃混合溶液中，呋喃类衍生物与四氢呋喃的摩尔比为0.25：1。
[0041]
实施例10：1. 红外谱图结构表征采用傅立叶红外光谱仪（fts-135型号）对实施例3中制得的新型二氮杂环化合物进行红外表征。
[0042]
图1为实施例3中2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与新型二氮杂环化合物的红外谱图；曲线a、b分别为2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与新型二氮杂环化合物的红外谱图；由图1可以看出，2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇在3350cm-1
附近出现的较强较宽的特征吸收峰为羟基、氨基的伸缩振动；在3010cm-1
附近出现的特征吸收峰为苯环的伸缩振动；相对于2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇，新型二氮杂环化合物在3370cm-1
附近的特征吸收峰变弱，且在2125cm-1
附近出现叠氮的特征吸收峰，由此可知，采用2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与氨水制得新型二氮杂环化合物。
[0043]
2. 化合物结构表征采用bruker dr
×
500型核磁共振仪（400mhz）对呋喃类衍生物进行测试。
[0044]1h nhm（400mhz，cdcl3）：7.79(d，1h，ch)、7.56(d，1h，ch)、7.51(d，2h，ch)、7.27(s，1h，ch)、7.15(d，1h，ch)、7.01(d，1h，ch)、6.91(d，1h，ch)、6.64(d，2h，ch)、3.92(s，2h，ch2)，由此可知，用4,4
′‑
二羟基二苯基甲烷与溴代乙醛缩二乙醇制得呋喃类衍生物。
[0045]
3. 三仲丁基硼氢化锂的收率实施例1-8中制得的三仲丁基硼氢化锂的收率如表1所示。
[0046]
表1 三仲丁基硼氢化锂的收率测试结果
由表1可以看出，实施例5中三仲丁基硼氢化锂的收率高于92%，对比实施例1-5，实施例3中三仲丁基硼氢化锂的收率远高于实施例1-4，说明采用2-氨基-1-苯并[1,3]二氧代-5-乙醇与氨水制得新型二氮杂环化合物，将其与三乙烯二胺共同作为催化剂，显著提高了三仲丁基硼氢化锂的收率；实施例6-7中三仲丁基硼氢化锂的收率高于84%，实施例9中三仲丁基硼氢化锂的收率高于97%，对比实施例1与实施例6、实施例3与实施例8、实施例5与实施例9，实施例6中三仲丁基硼氢化锂的收率高于实施例1，实施例8中三仲丁基硼氢化锂的收率高于实施例3，实施例9中三仲丁基硼氢化锂的收率高于实施例5，说明采用4,4
′‑
二羟基二苯基甲烷与溴代乙醛缩二乙醇制得呋喃类衍生物，将其与四氢呋喃共同作为溶剂，两者可能能更好地避免副产物的生成，进而得到产率较高的三仲丁基硼氢化锂。
[0047]
4. 催化剂对三仲丁基硼氢化锂收率的影响1）步骤（2）中，催化剂为三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物混合物，当三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物的重量比为0.75：1时，在三仲丁基硼氢化锂的制备过程中（其他步骤同实施例1），添加催化剂的重量份为6份、8份、10份、12份、15份、17份时，分别记为试验例a、试验例b、试验例c、试验例d、试验例e、试验例f，测定三仲丁基硼氢化锂的收率。
[0048]
表2 三仲丁基硼氢化锂的收率由表2可以看出，试验例b-e中三仲丁基硼氢化锂的收率91.5%，对比试验例a-f，试验例b-e中三仲丁基硼氢化锂的收率高于试验例a、试验例f，说明在三仲丁基硼氢化锂的制备过程中，添加三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物混合物作为催化剂时，当催化剂的重量份为8~15份，其具有更好地催化活性，能够得到收率较高的三仲丁基硼氢化锂。
[0049]
2）步骤（2）中，催化剂为三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物混合物，当催化剂的重量份为9.5份时，在三仲丁基硼氢化锂的制备过程中（其他步骤同实施例1），三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物的重量比分别为1：0.25、1：0.5、1：0.75、1：1、1：1.25，并分别记为试验组1、试验组2、试验组3、试验组4、试验组5，测定三仲丁基硼氢化锂的收率。
[0050]
表3 三仲丁基硼氢化锂的收率由表3可以看出，试验组2-4中三仲丁基硼氢化锂的收率91.7%，对比试验例1-5，试
验组2-4中三仲丁基硼氢化锂的收率高于试验组1、试验组5，说明在三仲丁基硼氢化锂的制备过程中，添加三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物混合物作为催化剂时，当三乙烯二胺与新型二氮杂环化合物的重量比为1：0.5~1时，其具有更好地催化活性，能够得到收率较高的三仲丁基硼氢化锂。
[0051]
5. 溶剂对三仲丁基硼氢化锂收率的影响在步骤（1）中，将制得的三仲丁基硼溶于溶剂中，其所用溶剂为呋喃类衍生物与四氢呋喃混合物时，测试呋喃类衍生物与四氢呋喃的摩尔比分别为0.15：1、0.25：1、0.35：1、0.45：1、0.55：1、0.65：1，并分别记为实验组k1、实验组k2、实验组k3、实验组k4、实验组k5、实验组k6，并将实施例1作为对照组，其中三仲丁基硼氢化锂的其他制备方法同实施例1，测定三仲丁基硼氢化锂的收率。
[0052]
表4 三仲丁基硼氢化锂的收率由表4可以看出，实验组k2-k5中三仲丁基硼氢化锂的收率85.5%，高于对照组，对比实验组k1-k6，实验组k2-k5中三仲丁基硼氢化锂的收率高于实验组k1、k6，说明在三仲丁基硼氢化锂的制备步骤（1）中，说明采用4,4
′‑
二羟基二苯基甲烷与溴代乙醛缩二乙醇制得呋喃类衍生物，将其与四氢呋喃共同作为溶剂，呋喃类衍生物与四氢呋喃的摩尔比为0.25~0.55：1时，对三仲丁基硼达到更好的保护作用，以得到产率与纯度较高的三仲丁基硼氢化锂。
[0053]
本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。
[0054]
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。