一种奈韦拉平中间体化合物及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种奈韦拉平中间体化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、奈韦拉平(nevirapine)，化学名为11-环丙基-4-甲基-5,11-二氢-6h-二氢吡啶并[3,2-b:2′,3′-e][1,4]二氮杂卓-6-酮，是一种高选择性、非竞争性的hiv-1病毒逆转入酶抑制剂。该药物英文商品名：viramune，中文商品名：维乐命，是由德国boehringeringelheim公司研发，1996年6月24日经美国fda批准上市，也是第一个被美国fda核准的非核苷类逆转入酶抑制剂。奈韦拉平是目前世界上使用最广泛的抗艾滋病药物之一，且能透过胎盘，单独用药可用于预防hiv传染和母婴传播，其化学结构式为：

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3、目前奈韦拉平的合成方法主要有以下几种：

4、美国专利us5366972以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(capic)与2-氯烟酰氯为起始物料反应生成2-氯-n-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶酰胺，然后与环丙胺在二甲苯中加热回流得到2-环丙胺基-n-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，最后在强碱(如氢化钠)作用下可闭环得奈韦拉平。该路线是最早报道的奈韦拉平合成路线，收率和纯度均符合要求，适合工业化生产。合成路线如下：

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6、但此方法的缺点是第1步的混合溶剂环己烷和1,4-二氧六环。己烷有毒、易燃，在存储和操作上都需加强安全防护措施，否则有引起燃烧爆炸的危险。1,4-二氧六环若流入土壤，生物很难降解，再加上吡啶有恶臭，对环境也会造成污染；第2步反应温度为130～145℃，环丙胺在如此高的温度下很不稳定，且2-环丙胺基-n-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺达到145℃后也很不稳定，故需谨慎地控制反应温度，否则易引起爆炸。但此反应本身是个放热反应，温度一直控制在145℃以下到反应完毕很困难。同时，环丙胺在高温下容易气化，反应需在密闭容器中进行，增加了操作难度，对设备要求高；最后一步环化过程采用氢化钠作催化剂。由于氢化钠化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃,遇水剧烈反应放出热量与氢气，而引起燃烧和爆放，同时生成的氢氧化物腐蚀性很强。反应结束水解残余物时，要非常小心地加入水，操作条件苛刻。

7、专利wo2007010352、cn101585836a及文献《奈韦拉平的合成》.中国医药工业杂志,2012,43(6):411-413同样以capic与2-氯烟酰氯为原料，碳酸钾作缚酸剂，在甲苯中加热(75℃～80℃)下反应得2-氯-n-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺，收率约为87.8％。然后在氯化亚铜催化下，再与环丙胺发生ullmann反应得n-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-(环丙氨基)烟酰胺，最后再在叔丁醇钾作用下于甲苯溶剂中回流，闭环反应得奈韦拉平，两步反应收率为82％。但该合成方法收率一般，对于大规模的工业化生产而言，还有进一步的提升空间，需要继续改进、优化和完善。合成路线如下：

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9、美国专利us5532358及文献j.org.chem.,1995,60(6):1875-877以3-氨基-2-甲氧基-4-甲基吡啶为原料，在反应器中与2-氯烟酰氯、乙酸乙酯和n,n-二异丙基乙胺于0℃下搅拌10h，经盐酸洗涤、干燥后得2-氯-n-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺，产率88％。再和环丙胺置于密闭容器中加热到110℃反应得到2-(环丙基氨基)-n-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺，产率86％。最后在氩气保护条件下，将其在干燥吡啶中用nah或六甲基二硅基胺基钠发生闭环反应得到目标产品，产率91％。但该合成法最终产物需要用色谱法提纯，工艺条件苛刻，生产成本高，只能用于实验室制备，不适合工业化生产。合成路线如下：

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11、中国专利申请cn102127077b及文献heterocycl.chem.,1995,32(1):259-263将2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯或2-氯烟酸进行酰胺化反应得到2-氯-n-(2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺。然后再与环丙胺在二甲苯溶剂中加热至120℃反应48h，经过滤、水洗、真空干燥后得到2-(环丙基氨基)-n-(2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺，收率84％。在氮气保护下，以2-甲氧基乙醚为溶剂，加入强碱nah加热至120℃回流反应后，再用pd/c进行催化加氢脱氯得目标产品，两步反应收率为55％。但该法反应步骤长，副反应多，制备周期长，产率也很低。合成路线如下：

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13、美国专利us6680383、cn1653065a、wo2004002988以2-氯-3-吡啶腈与环丙胺在乙醇或1-丙醇溶剂中，并加入k3po4或三乙胺回流，再用盐酸调节ph，加入氯化剂如socl2，在甲苯或thf溶剂中回流，最后与capic在乙腈中加入无水k3po4酰胺化，加入强碱如nah或nah-mds在惰性溶剂如甲苯、thf中环合得奈韦拉平。但该工艺最后一步环和采用nah或价格昂贵的nah-dms，原料带氰基有毒，对环境有污染，不利于大规模生产。合成路线如下：

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15、由上可知，目前制备奈韦拉平的工艺中存在以上较多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产奈韦拉平的工艺仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

1、针对目前现有奈韦拉平制备技术存在的问题，本发明提供一种新的奈韦拉平中间体化合物及利用该新中间体制备奈韦拉平的方法，该方法反应条件温和，操作过程简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、本发明的第一方面提供了一种奈韦拉平新中间体化合物，其结构如式i-3所示：

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5、本发明的第二方面提供了一种奈韦拉平新中间体化合物i-3的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：

6、步骤1：控温ta1，将化合物2,2,6,6-四甲基哌啶和正丁基锂加入干燥的四氢呋喃溶液中，加入四甲基乙二胺、铜催化剂、化合物sm-1，控温ta2加入化合物sm-2，控温ta3至反应结束后，经后处理制得化合物i-1；

7、步骤2：将化合物i-1和环丙胺的混合物控温tb1反应，经检测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，过滤，滤液减压浓缩至干后，用有机溶剂b溶解，加入氢化钠，控温tb2反应，经检测反应完毕后，经后处理制得化合物i-2；

8、步骤3：将化合物i-2、盐酸羟胺、碱加入反应溶剂c中，控温tc反应，经检测反应完毕后，过滤，所得滤饼减压干燥后即为中间体化合物i-3；

9、合成路线如下：

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11、优选地，步骤1中所述的铜催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种。

12、优选地，步骤1中所述的化合物sm-1与2,2,6,6-四甲基哌啶、正丁基锂、四甲基乙二胺、铜催化剂、化合物sm-2的投料摩尔比为1：1.8～2.5：1.8～2.5：0.8～1.5：0.8～1.5：1.2～1.6，优选1：2.0：2.0：1.0：1.0：1.5。

13、优选地，步骤1中所述的反应温度ta1为-10～10℃，优选0～5℃；ta2为15～30℃，优选20～25℃；ta3为40～66℃，优选55～60℃。

14、优选方案，步骤2中所述的化合物i-1与环丙胺、氢化钠的投料摩尔比为1：1.5～2.5：1.0～1.5，优选1：2.0：1.0。

15、优选地，步骤2中所述的有机溶剂b选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚中的一种或其组合，优选n,n-二甲基甲酰胺。

16、优选地，步骤2中所述的反应温度tb1为60～100℃，优选75～80℃；tb2为15～40℃，优选20～25℃。

17、优选地，步骤3中所述的碱选自醋酸钠，醋酸钾，三乙胺、碳酸钠中的一种，优选醋酸钠。

18、优选地，步骤3中所述的反应溶剂c选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，乙腈，1,4-二氧六环、水中的一种或其组合。

19、优选地，步骤3中所述的化合物i-1与盐酸羟胺、碱的投料摩尔比为1：1.2～1.8：1.2～1.8，优选1：1.5：1.5。

20、优选地，步骤3中所述的反应温度tc为60～90℃，优选75～80℃。

21、在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，步骤1的后处理具体为：将反应液降至室温，然后加入1m naoh水溶液淬灭反应液，甲基叔丁基醚萃取，饱和nh4cl水溶液洗涤有机相并用无水na2so4干燥后，有机相减压浓缩至干，即为化合物i-1；步骤2后处理步骤为：将反应液降至室温后，加入水淬灭反应，二氯甲烷提取，有机相饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干后即为化合物sm-1；步骤3的后处理为：反应液过滤，所得滤饼减压干燥后即为中间体i-3。

22、本发明第三方面提供了一种奈韦拉平新中间体化合物i-3用于制备奈韦拉平的用途。

23、一种奈韦拉平新中间体化合物i-3用于制备奈韦拉平的用途，制备方法包括如下步骤：室温，将化合物i-3、对甲苯磺酸、lewis酸加入有机溶剂d中，控温td反应，经检测反应完毕后，反应经后处理制得目标产品i，反应路线如下：

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25、优选地，所述的有机溶剂d选自乙腈，丙腈，硝基甲烷中的一种或其组合，优选乙腈。

26、优选地，所述的lewis酸选自zncl2、sncl4、fecl3、incl2中的一种，优选zncl2。

27、优选地，所述的化合物i-1与对甲苯磺酸、lewis酸的投料摩尔比为1：0.05～0.15：0.05～0.15，优选1：0.1：0.1。

28、优选地，所述的反应温度td为60～90℃，优选75～80℃。

29、优选地，所述后处理为：反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物i，所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合，优选二氯甲烷。

30、与现有技术相比，本发明的有益效果：

31、①本发明提供了一种奈韦拉平新中间体化合物i-3，以该新中间体为起始物料来制备奈韦拉平，通过简单的重排反应构建酰胺键，可有效避免现有技术在最后环化制备时的开环副反应的产生；

32、②本工艺制备化合物i-3时，可有效降低反应温度，操作更适合工业化生产，无需进一步分离纯化，经简单后处理后可直接“一锅法”制备相关产品，简化了单元操作；

33、③通过该工艺所得目标产品具有较高的纯度和收率，适合工业化放大生产。

34、综上所述，本发明提供了一种制备奈韦拉平的新方法，该方法合成操作简便，收率、纯度高，适于工业化生产。