一种溴芬酸钠的合成方法与流程

一种溴芬酸钠的合成方法
一、技术领域：
1.本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种溴芬酸钠的合成方法。
二、

背景技术：

2.溴芬酸钠(bromfenac sodium)，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，其结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，是最有效的环氧合酶抑制剂之一，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，具有较强的消炎镇痛作用，其作用强度是其他非甾体抗炎药的10倍。目前临床上主要作为一种具有消炎作用的滴眼液而使用，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗。
[0003][0004]
目前，溴芬酸钠的合成方法主要有以下几种：
[0005]
美国专利文献us4126635.us4182774和文献“journal of theamericanchemical society，1974，96:5508-5517”以2-氨基-4'-溴二苯甲酮为原料，和2-甲硫基乙酸乙酯经三氯化铝催化进行傅克酰化反应得到3-甲巯基-7-(4-澳苯甲酰基)-1，3-二氢-2-吲哚酮，再经雷尼镍或锡还原得到7-(4-溴苯甲酰基)-1， 3-二氢-2-吲哚酮，碱性条件下水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线。
[0006][0007]
该合成路线1所用原料2-氨基-4'-混二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯价格较高，不易获得:傅克酰化反应废水量大，环保性差:成环反应需在超低温(零下70c)下进行，不利于工业化操作。
[0008]
专利cn106957237a-种合成溴芬酸钠的方法，其合成路线是以2-氨基-4
‑ꢀ
溴二苯甲酮为起始原料经酰化反应、卤乙酰化反应、付克反应后得到目标产物。其合成路线为:
[0009][0010]
此方法用到的溴代乙酸酐、溴乙酰溴使用危险系数较高，挥发出的有机气体对设备厂房腐蚀性极大，另外，工艺中用到氯仿等溶剂，此类溶剂在原料药中残留限度要求高，难以做到。
[0011]
专利cn106397235a，其合成以吲哚为起始物料，在二甲亚砜的条件下反应生成3-溴吲哚后水解、氯化、碱解后得到目标产物，其合成路线为：
[0012][0013]
此方法用到的原料吲哚价格较高，收率偏低，产品的酸碱度不稳定。合成过程中用到三氯化硼为高危发烟气体，合成过程中安全风险极大。
[0014]
专利文献cn10497 4057a以对乙酰氨基苯磺酸为原料，于催化剂作用下，依次和氯乙睛、对溴苯甲酰氯经两次傅克反应得到3-(4-溴苯甲酰基)-4-乙酰氨基-5-氰基甲基苯磺酸，然后于酸性水溶液反应加热脱磺酸基和乙酰基，同时环化得到7-(4-溴苯甲酰基)-1，3-二氢-2-吲哚酮，氢氧化钠水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线。
[0015][0016]
该合成路线所用原料为对乙酰氨基苯磺酸，事先对氨基和氨基的对位进行了保护，两次傅克反应使用了大量的三氯化铝催化剂，废水量大，环保性差。
[0017]
专利文献ep221753和中国药科大学学报，2003，34(5):405～406)公开了以对溴苯甲腊和吲哚啉为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行付克酰化反应，再经氧化、卤化、磷酸水解、氢氧化钠碱解后得到溴芬酸钠，其合成路线为:
[0018][0019]
此方法也是国内生产溴芬酸钠的主流合成路线，但其合成过程中用到二氧化锰，容易导致成品中重金属超标。其合成过程中还用到三氯化硼、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)属于高危化学品，其中n-溴代丁二酰亚胺(nbs)具有高毒性，制备过程中容易导致爆炸或人员中毒。
三、

技术实现要素：

[0020]
本发明要解决的技术问题是：为了克服溴芬酸钠现有合成方法中存在的不足之处，本发明提供一种新的溴芬酸钠的合成方法。本发明合成方法反应条件温和，后处理方便，所得溴芬酸钠产品纯度高。
[0021]
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：
[0022]
本发明提供一种溴芬酸钠的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0023]
a、首先将原料邻氨基苯甲酸加入反应容器中，然后加入溶剂和碱，降温至
ꢀ‑
5～0℃下滴加芴甲氧羰酰氯异丙醚溶液，滴加完毕后在-5～5℃下进行反应，反应时间为2～4h；反应结束后进行过滤，所得滤液减压除去80％的溶剂，剩余物中加入水，在0℃下保温1～3h进行析晶；析晶后进行过滤，所得固体进行干燥，干燥后得到2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸；
[0024]
b、将步骤a所得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸加入反应容器中，然后加入溶剂和强酸型阳离子树脂，加热至60～78℃条件下反应2～4h；反应后降至室温，所得产物进行过滤，所得滤液中加入水，降温至0～5℃下析晶3～5h，析晶后进行过滤，所得固体进行干燥，干燥后得到2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯；
[0025]
c、将步骤b所得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯加入反应容器中，然后加入溶剂进行溶解，充分溶解后加入4-溴苯甲酰氯和催化剂，然后加热升温至30～50℃条件下反应3～5h；反应后降至室温进行过滤，所得滤液进行水洗，取有机相，减压除去溶剂，得到3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯；
[0026]
d、将步骤c所得3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯和溶剂甲醇加入反应容器中搅拌，然后加入质量百分浓度为20～30％的氢氧化钠水溶液，加入后升温至40～50℃条件下搅拌反应1～2h；反应后减压除去80％的溶剂，所得产物中加入无水乙醇，降温至0～5℃下析晶2～4h，析晶后进行过滤，所得固体即为溴芬酸钠粗品；
[0027]
e、将所得溴芬酸钠粗品和水加入反应容器中，然后加热至70～80℃下进行搅拌溶解，溶解后进行热过滤，所得滤液中加入无水乙醇，然后降温至0～5℃下析晶3～5h，析晶后进行过滤，所得固体进行干燥，得到溴芬酸钠。
[0028]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤a中所述邻氨基苯甲酸与芴甲氧羰酰氯和碱三者之间加入的摩尔比为1：1.0～1.2：1.0～1.2；所述邻氨基苯甲酸与溶剂二者之间加入的质量比为1：10～15；所述水的加入量为邻氨基苯甲酸的 10～15倍。
[0029]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤a中所述溶剂为异丙醚，所述碱为三乙胺。
[0030]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤a中所述芴甲氧羰酰氯异丙醚溶液是将芴甲氧羰酰氯溶解于异丙醚制备所得，所述芴甲氧羰酰氯异丙醚溶液的质量百分浓度为15～25％；所得固体进行干燥时，干燥温度为60℃、干燥时间为 2～4h。
[0031]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤b中所述2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸与强酸型阳离子树脂、溶剂无水乙醇之间加入的质量比为1：0.04～0.06：5～ 8；所述水的加入量为溶剂乙醇质量的5～8倍；
[0032]
所述强酸型阳离子树脂为732型强酸性阳离子交换树脂、d001强酸性阳离子交换树脂或d002大孔强酸性阳离子交换树脂。
[0033]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤b中所述固体进行干燥时，干燥温度为60℃、干燥时间为2～4h。
[0034]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤c中所述2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯与4-溴苯甲酰氯、催化剂和溶剂之间加入的质量比为1：0.6～0.85： 0.05～0.1：10～20；
[0035]
所述溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为沸石。
[0036]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤d中所述3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯与氢氧化钠水溶液和甲醇之间加入的质量比为1： 0.15～0.2：10～15。
[0037]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤d中所述无水乙醇的加入量为3-(4
‑ꢀ
溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯质量的5～15倍。
[0038]
根据上述的溴芬酸钠的合成方法，步骤e中所述溴芬酸钠粗品、水和无水乙醇之间加入的质量比为1：7～9：15～20；所述干燥时，控制干燥温度为60℃、干燥时间为2～4h。
[0039]
本发明溴芬酸钠的合成方法化学反应式示意式：
[0040][0041]
上述反应式中：
[0042]
为2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸；
[0043]
为2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯；
[0044]
为3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯。
[0045]
本发明的积极有益效果：
[0046]
1、利用本发明方法合成溴芬酸钠，其反应条件温和可控，后处理简单，更有利于工业化生产操作。
[0047]
2、本发明反应过程采用的原料及溶剂容易获得且安全无毒，对环境污染小，对操作员工更友好。
[0048]
3、本发明反应过程中采用沸石作为催化剂，后处理简单，环保性好。
[0049]
4、利用本发明技术方案合成溴芬酸钠，其所得反应产物纯度高，终产品纯度达到95％以上。
四、附图说明：
[0050]
图1本发明实施例1合成所得溴芬酸钠成品的液相色谱图。
五、具体实施方式：
[0051]
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明技术方案保护的范围。
[0052]
实施例1：
[0053]
本发明溴芬酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0054]
a、制备2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸：
[0055]
首先将溶剂异丙醚1600g、三乙胺111g和邻氨基苯甲酸137g(1mol)加入 5l反应瓶中进行搅拌溶解；然后降温至0℃，取284.6g芴甲氧羰酰氯溶于1000g 异丙醚，所得芴甲氧羰酰氯异丙醚溶液缓慢滴加到反应瓶内，历时30min；滴加完毕后在0℃下继续搅拌反应2h；反应结束后过滤，滤液减压除去80％溶剂，剩余物中加入2kg水，0℃保温2h进行析晶，析晶后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸320g(0.89mol)；
[0056]
b、制备2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯：
[0057]
将1600g无水乙醇和2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸加入三口烧瓶中进行溶解，然后加入16g 732型强酸性阳离子交换树脂，加热至60℃下进行搅拌反应 3h；反应结束后降至室温，所得产物进行过滤，所得滤液中加入11200g水，降温至5℃析晶5h，然后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯310g(0.8mol)；
[0058]
c、制备3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯：
[0059]
将5kg二氯甲烷和步骤b制得的2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯加入三口反应瓶中进行溶解，加入211g 4-溴苯甲酰氯和31g沸石，升温至40℃反应5h，反应结束后停止加热，降至室温进行过滤；所得滤液进行水洗5次，每次1kg，取有机相，减压除去溶剂，得3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯412g(0.7mol)；
[0060]
d、制备溴芬酸钠：
[0061]
将3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯和5kg甲醇加入反应瓶中搅拌20min，然后加入65g、20％的氢氧化钠水溶液，升温至50℃搅拌反应1h，反应结束后停止加热，减压除去80％溶剂，加入3kg无水乙醇，降温至 0℃后继续搅拌4h析晶，析晶后进行过滤，得到溴芬酸钠粗品239g；
[0062]
e、溴芬酸钠精制：
[0063]
将239g溴芬酸钠粗品和2kg水加入反应容器中，加热至70℃搅拌溶解，溶解后进行热过滤，所得滤液中加入4kg无水乙醇，降温至5℃析晶4h，析晶后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得到溴芬酸钠产品220g。
[0064]
实施例2：
[0065]
本发明溴芬酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0066]
a、制备2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸：
[0067]
首先将异丙醚1370g、三乙胺101g和邻氨基苯甲酸137g(1mol)加入5l 反应瓶中进行搅拌溶解，降温至0℃，取258.7g芴甲氧羰酰氯溶于1465g异丙醚，所得芴甲氧羰酰氯异丙醚溶液缓慢滴加到反应瓶内，历时30min；滴加完毕后在0℃下继续搅拌反应2h；反应结束后过滤，滤液减压除去80％溶剂，剩余物中加入2kg水，0℃保温2h进行析晶，析晶后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸294.8g(0.82mol)；
[0068]
b、制备2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯：
[0069]
将1474g无水乙醇和2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸加入三口烧瓶中进行溶解，然后加入11.8g d001强酸性阳离子交换树脂，加热至65℃下进行搅拌反应 3h；反应结束后降至室温，所得产物进行过滤，所得滤液加入7370g水，降温至5℃析晶5h，析晶后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯271.3g(0.7mol)；
[0070]
c、制备3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯：
[0071]
将2713g二氯甲烷和步骤b制得的2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯加入三口反应瓶中进行溶解，充分溶解后加入162.8g 4-溴苯甲酰氯和13.4g沸石，升温至50℃反应3h，反应结束后停止加热，降至室温进行过滤；所得滤液进行水洗5次，每次1kg，取有机相，减压除去溶剂，得3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯350.2g(0.6mol)；
[0072]
d、制备溴芬酸钠：
[0073]
将3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯和3502g甲醇加入反应瓶中，搅拌20min，然后加入52.5g、20％的氢氧化钠水溶液，升温至50℃搅拌反应1h，反应结束后停止加热，减压除去80％溶剂，加入1751g无水乙醇，降温至0℃后继续搅拌4h析晶，析晶后进行过滤，得到溴芬酸钠粗品205g；
[0074]
e、溴芬酸钠精制：
[0075]
将205g溴芬酸钠粗品和1435g水加入反应容器中，加热至80℃搅拌溶解，溶解后进行热过滤，所得滤液中加入3075g无水乙醇，降温至0℃析晶5h，析晶后进行过滤，所得固体
于60℃下干燥4h，得到产品溴芬酸钠210g。
[0076]
实施例3：
[0077]
本发明溴芬酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0078]
a、制备2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸：
[0079]
首先将异丙醚2055g、三乙胺121g和邻氨基苯甲酸137g(1mol)加入5l 反应瓶中进行搅拌溶解，降温至0℃；取284.6g芴甲氧羰酰氯溶于853g异丙醚，所得芴甲氧羰酰氯异丙醚溶液缓慢滴加到反应瓶内，历时30min；滴加完毕后在 0℃下继续搅拌反应2h；反应结束后过滤，所得滤液减压除去80％溶剂，剩余物中加入2kg水，0℃保温2h进行析晶，析晶后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸310g(0.86mol)；
[0080]
b、制备2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯：
[0081]
将2480g无水乙醇和2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸加入三口烧瓶中进行溶解，然后加入18.6g d002大孔强酸性阳离子交换树脂，加热至60℃下进行搅拌反应3h；反应结束后降至室温，所得产物进行过滤，所得滤液加入19840g水，降温至5℃析晶5h，析晶后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯283.3g(0.73mol)；
[0082]
c、制备3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯：
[0083]
将5.6kg二氯甲烷和步骤b制得的2-(9-芴甲氧羰基氨基)苯甲酸乙酯加入三口反应瓶中进行溶解，充分溶解后加入240.8g 4-溴苯甲酰氯和28.3g沸石，升温至45℃反应4h，反应结束后停止加热，降至室温进行过滤；所得滤液水洗5 次，每次1kg，取有机相，减压除去溶剂，得3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯359.0g(0.61mol)；
[0084]
d、制备溴芬酸钠粗品：
[0085]
将3-(4-溴-苯甲酰基)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-苯甲酸乙酯和5.4kg甲醇加入反应瓶中，搅拌20min，然后加入71.8g、20％的氢氧化钠水溶液，升温至50℃搅拌反应1h，反应结束后停止加热，减压除去80％溶剂，加入5.4kg无水乙醇，降温至0℃后继续搅拌4h析晶，析晶后进行过滤，所得固体为溴芬酸钠粗品228g；
[0086]
e、溴芬酸钠精制：
[0087]
将228g溴芬酸钠粗品和2kg水加入反应容器中，加热至75℃搅拌溶解，溶解后进行热过滤，所得滤液中加入4.5kg无水乙醇，降温至0℃析晶5h，析晶后进行过滤，所得固体于60℃下干燥3h，得到溴芬酸钠200g。