一种环庚烯酮类化合物其制备方法及其防治炎症疾病的用途

本发明涉及药物领域，具体涉及从蒲公英中分离得到的新环庚烯酮化合物taramongone、其制备方法及其在防治炎症性疾病中的用途。

背景技术：

1、蒲公英属(taraxacum)植物属于菊科(composite)，广泛分布于北半球温带及亚热带地区。根据《中国植物志》记载，蒲公英属植物种类繁多，全球达2000余种，我国有70种和1变种，多个地区均有分布，尤以西南和西北地区最多。据《唐本草》记载，蒲公英具有“清热解毒、消肿散结、利尿通淋”的功效。蒲公英在临床上具有广泛的应用，它的临床适应症包括治疗痈疮、疖肿、胃溃疡、慢性胃炎、化脓性扁桃体炎、痤疮、牙痛、乳腺炎及腮腺炎等。现代药理结果表明，蒲公英具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌及保肝等广泛的生物活性。

2、炎症反应是我们的机体应对刺激或伤害时产生的一种重要的免疫防御机制。当机体受到病毒、细菌或真菌的感染，或其他原因的伤害时，炎症反应可引起机体免疫系统机能增加来对抗这些伤害，但同时会释放大量炎症因子而造成机体损伤。因此，运用抗炎药物来清除炎症因子以降低机体组织损伤是十分必要和有效的。然而，临床上常用的抗炎药物多数为化学合成药物，虽具有很好的抗炎效果，但是具有明显的毒副作用，如阿司匹林具有胃肠毒副作用。传统中药具有悠久的药用历史，经受了时间和人体的考验，毒副作用相对较小。

3、本研究涉及的环庚烯酮化合物taramongone为新化合物，其为首次发现具有抗炎活性，迄今为止，以上研究成果尚未见到专利或文献报道。

4、本发明的目的在于充分开发我国传统中药资源，寻找具有独特化学结构，活性强，且毒副作用小的抗炎化合物，以期为临床研究提供新型抗炎药物。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是提供环庚烯酮化合物taramongone、及其制备方法和其在制备防治炎症疾病药物中的用途。

2、为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

3、本发明技术方案的第一方面是提供了化合物taramongone，其特征在于：化合物结构式为

4、

5、本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物taramongone的制备方法：

6、1)蒲公英干燥全草，用70％乙醇-水加热回流提取3次，合并提取液，减压浓缩得到浸膏，用大孔树脂拌样；

7、2)经大孔树脂，用水、10％乙醇-水、30％乙醇-水、50％乙醇水、70％乙醇-水和95％乙醇-水进行梯度洗脱得到6个部分(dk-1-dk-6)，dk-3经中压c18反向柱色谱梯度洗脱(5％甲醇/水-95％甲醇/水)得到16个组分(fr.1-fr.16)。fr.4经中压c18反向柱色谱梯度洗脱(5％甲醇/水-50％甲醇/水)得到32个亚组分(fr.4-1-fr.4-32)。fr.4-7经sephadex lh-20梯度洗脱(10％甲醇/水-100％甲醇)得到56个亚组分(fr.4-7-1-fr.4-7-56)，fr.4-7-37通过制备型高效液相分离得到taramongone(编号pgy-14-37-3)。

8、pgy-14-37-3为白色无定型粉末。uvλmax201(4.32)，221(3.75)，284(3.32)nm。irνmax3370cm-1为羟基吸收峰，1684cm-1提示有羰基存在，1608，1457cm-1为苯环骨架振动。旋光为hr-esi-ms显示准分子离子峰m/z 285.07288[m+na]+(calcd285.07334),结合nmr谱数据，确定其分子是为c14h14o5，不饱和度为8。

9、1h-nmr谱(表1)显示11个氢信号。低场区显示5个氢信号，包括苯环上一套abx系统氢信号[δh6.63(1h,d,j＝8.5hz,h-5′)，6.60(1h,s,h-2′)，6.45(1h,d,j＝8.5hz,h-6′)]，1个顺式双键氢信号[δh7.51(1h,d,j＝10.0hz,h-4)，5.98(1h,d,j＝10.0hz,h-3)]；高场区显示4个相互偶合的脂肪氢信号[δh4.63(d,j＝8.0hz,h-1),2.33(m,h-7a),2.22(m,h-7b),3.19(d,j＝7.5hz,h-6)]和1个连氧亚甲基氢信号[δh3.26(d,j＝11.5hz,5-ch2oh-a),2.99(d,j＝11.5hz,5-ch2oh-b)]。

10、13c-nmr谱(表1)显示14个碳信号，包括1个羰基碳信号[δc197.1(c-2)]；1组苯环碳信号[δc144.8(c-3′),144.1(c-4′),131.6(c-1′),119.4(c-6),115.7(c-2′),115.1(c-5′)]；1个双键的2个碳信号[δc156.8(c-4),124.3(c-3)]；2个亚甲基脂肪碳信号[δc62.9(5-ch2oh),35.6(c-7)]和2个次甲基脂肪碳信号[δc80.2(c-1),46.8(c-6)]。

11、结合hmbc谱，h-5′(δh6.63)与c-1′(δc131.6)，c-3′(δc144.8)相关，h-6′(δh6.45)与c-2′(δc115.7)，c-4′(δc144.1)相关，表明邻二羟基连在苯环的c-3′和c-4′位；h-3(δh5.98)与c-1(δc80.2)，c-5(δc86.4)相关，h-4(δh7.51)与c-6(δc46.8)，c-2(δc197.1)相关，h-7(δh2.33,2.22)与c-5(δc86.4，c-1′(δc131.6)，c-2(δc197.1)相关，说明1个双环[4.2.1]壬烷骨架的存在；h-2′(δh6.60)/h-6′(δh6.45)与c-6(δc46.8)相关，h-7(δh2.33,2.22)与c-1′(δc131.6)相关，表明苯环与双环[4.2.1]壬烷片段通过c-1′-c-6相连；h-1(δh4.63)与c-5(δc86.4)相关，表明c-1和c-5通过1个氧桥相连；另外，5-ch2oh(δh3.26,2.99)与c-4(δc156.8)，相关，表明羟甲基与c-5相连。由此，该化合物的平面结构被确立。

12、noesy谱中，h-6(δh3.19)与h-4(δh7.51)有noe相关，表明h-6与α,β-不饱和酮片段处于同侧。

13、

14、根据pgy-14-37-3的相对构型，它的绝对构型可能有两种，即pgy-14-37-3a(1r,5r,6r)和pgy-14-37-3b(1s,5s,6s)。以pgy-14-37-3a为模板化合物计算，在mmff94力场中对pgy-14-37-3a进行构象搜索，在6kcal/mol范围内得到8种构象。构型优化和频率计算结果显示，这些构象在甲醇中均为稳定构象。采用在甲醇中b3lyp/6-311g(d,p)基组水平的构象，计算在b3lyp/6-311g(d,p)基组水平的80个激发态，峰展宽为0.3ev，得到各个构象的ecd图谱，经boltzmann分布权重加合得到pgy-14-37-3a和pgy-14-37-3b的ecd图谱(图9)。比较计算ecd和实验ecd图谱，我们发现pgy-14-37-3b(1s,5s,6s)与实验ecd曲线相吻合，因此，pgy-14-37-3的绝对构型为(1s,5s,6s)。

15、综上，pgy-14-37-3的结构被确定，命名为taramongone，化学命名为(1s,5s,6s)-6-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-(hydroxymethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-one。经sci-finder检索，确定taramongone为新化合物。

16、表1 taramongone的1h nmr和13c nmr数据

17、

18、1h nmr 500mhz和13c nmr 100mhz,in dmso-d6.

19、本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有第一方面所述的环庚烯酮化合物taramongone及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。

20、本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述的环庚烯酮化合物taramongone在制备预防或/和治疗炎症性疾病药物中的应用。所述的炎症性疾病包括慢性炎症或急性炎症疾病等。

21、有益技术效果：

22、本发明所述的环庚烯酮化合物taramongone是全新的化合物，并经过实验证明本发明化合物具有显著的抗炎活性。

23、有益技术效果

24、本发明的发明人在天然产物中，发现天然环庚烯酮化合物taramongone，在此基础上，对所得到的化合物进行了炎症抑制活性评价，获得了对炎症具有显著抑制活性的新结构化合物。研究所得taramongone为新型结构的活性化合物，具有进一步开发成为治疗炎症相关疾病新药的潜在应用价值。迄今为止，该化合物的结构及活性研究未见有文献报道过。现有文献和技术中未见关于taramongone或其医学上可接受的盐，及该化合物用于治疗炎症性疾病的报道。因此，本发明的内容具有显著的创新性。