一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法

1.本发明涉及一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法。


背景技术：

2.(3r，4r)-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，以下简称为4aa，是合成培南类药物的关键中间体，在医药合成领域有着重要的用途。4aa结构有三个手性中心并且含有一个内酰胺环，立体选择性地构建内酰胺环是合成的关键与难点。在培南类抗生素的制备中，关键母核4aa具有非常重要的作用，所有的碳青霉烯类药物都要通过4aa来进一步反应制备。现有技术已知的制备4aa的方法有很多，其中，以苏氨酸为原料的路线一直以原料廉价、易得备受重视。
[0003]
在4aa的合成过程中，往往会产生一些影响药物纯度的物质，称之为杂质，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂等。杂质分析是药学研究的重要内容，同时涉及到药品的安全有效性。因此，合成及得到潜在杂质，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度起到关键作用。4aa含有三个手性中心，因而有一个对映异构体杂质6个两两对映的非对映异构体杂质。本发明公布了一种4aa非对映异构体(3s，4s)-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，该非对映体构体结构如下：
[0004][0005]
(3s，4s)-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种4aa非对映异构体(3s，4s)-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法。
[0007]
本发明的技术方案如下：
[0008]
一种培南类药物中间体的非对映异构体10的合成方法，包括以下步骤：
[0009]
第一步：d-苏氨酸在盐酸与亚硝酸钠作用下发生重氮化、氯代，再于碱性物质作用下缩合(分子内亲核取代)得到化合物1；
[0010]
所述碱性物质为氢氧化钠；
[0011]
所述重氮化的温度为-5～5℃，并于该温度下一锅法完成氯代；所述碱性物质投料温度不超过5℃，并于室温(20～30℃)下完成缩合；
[0012]
第二步：对甲氧基苯胺与氯乙酸乙酯在碱性物质作用、100～120℃的条件下发生亲核取代反应得到化合物2；
[0013]
所述碱性物质为三乙胺；
2-氮杂环丁酮对建立4aa的检测方法，分析4aa的含量，并控制4aa生产中的杂质限度具有重要意义，为4aa的质量控制提供了重要保障。
附图说明
[0036]
图1(3s，4s)-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮1h nmr谱图。
具体实施方式
[0037]
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0038]
实施例1：中间体1化合物的制备
[0039]
在0℃下，将23.8g d-苏氨酸溶解于133ml 7.5m hcl，向体系中缓慢滴加40％(w/v)的22.8g亚硝酸钠水溶液并保持体系温度0℃(插温度计)。滴加完毕后，0℃下继续搅拌反应0.5小时后逐渐升温至室温，室温继续搅拌2小时。2小时后，加100ml水搅拌均匀，在0℃下缓慢滴加88ml 20％的氢氧化钠水溶液同时控制体系温度不超过5℃，滴毕，转移至室温反应3小时。反应完毕，0℃下，用7.5m hcl中和naoh并调节ph至1-2，用ea萃取后旋干得油状液体产物中间体1化合物17.5g，产率85.8％。
[0040]
实施例2：中间体2化合物的制备：
[0041]
在1l圆底烧瓶中，加入200ml三乙胺和24.6g对甲氧基苯胺，110℃下加热回流，缓慢滴加氯乙酸乙酯，滴加完毕后反应2小时。体系降温至80℃后可改搭蒸馏装置回收三乙胺，烧瓶壁上得到灰褐色固体，刮出后水洗，再用适量乙醇搅拌过夜，冷冻降温至0℃后灰黑色固体产物析出。过滤后滤饼用冷的乙醇：水＝1：1洗涤并干燥得中间体2化合物34.7g，产率82.9％，避光保存。
[0042]
实施例3：中间体3化合物的制备
[0043]
将5.1g中间体1溶于75ml二氯甲烷中，在0℃下加入10.5g中间体2，搅拌十分钟，然后滴加15ml溶有10.3g n,n'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，继续搅拌2小时。反应完毕，旋干大部分溶剂后加入乙醚搅拌后冷冻至-10℃，再抽滤除去反应产生的二环己基脲。滤液旋干过柱，石油醚：乙酸乙酯＝2：1洗脱，得到中间体3化合物11.8g，产率80.5％。
[0044]
实施例4：中间体4化合物的制备
[0045]
冰机冷却至-30℃，取三颈烧瓶充分干燥无水，将11.7g中间体3化合物加入，氮气保护后，加入150ml无水四氢呋喃，置于冰机中搅拌至反应体系温度降低到-30℃，缓慢滴加60ml双三甲基硅基胺基锂(1mol/l的四氢呋喃溶液)，控制温度不高于-20℃，滴加完毕后冰机温度升至0℃，继续搅拌2小时。2m盐酸淬灭过量的双三甲基硅基胺基锂，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝1：1洗脱，得中间体4化合物9.8g，产率83.7％。
[0046]
实施例5：中间体5化合物的制备
[0047]
冰机降温到-15℃，将10g中间体4化合物、8.6g对硝基苯甲酸、15g三苯基膦加入到干燥的圆底烧瓶中，加入150ml无水thf，-15℃下滴加6.6ml偶氮二甲酸二乙酯。滴毕，缓慢升至室温，继续反应4小时。旋干溶剂，乙酸乙酯和水萃取，酯层旋干过柱，石油醚：乙酸乙酯＝4：1洗脱。得中间体5化合物10.7g，产率71.2％。
[0048]
实施例6：中间体6化合物的制备
[0049]
将10g中间体5化合物溶于100ml无水乙醇中，加3.5g碳酸钾，室温剧烈搅拌8小时，旋干，乙酸乙酯和水萃取，合并有机相旋干，无需进一步处理直接用于下一步。
[0050]
实施例7：中间体7化合物的制备
[0051]
将所得的粗品中间体化合物6溶于10ml dmf中，0℃下加入5.1g叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌过夜。乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干后过柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝1：1洗脱，得到中间体7化合物6.2g，两步产率67.4％。
[0052]
实施例8：中间体8化合物的制备
[0053]
将4.1g中间体7化合物溶于25ml甲醇中，滴加4.8ml 1m氢氧化钠水溶液，升温至50℃，反应3小时，旋干甲醇，用乙酸乙酯和水萃取，加入1m hcl调酸至ph＝2，酯层旋干后得到中间体8化合物3.2g，产率84.4％。
[0054]
实施例9：中间体9化合物的制备
[0055]
在圆底烧瓶中加入10ml乙酸和10ml乙酸酐混合搅拌，加入8.3g红色四氧化三铅，升温至50℃下搅拌，待体系颜色由红色变为粉白色，加入5ml溶有3.8g中间体8化合物的乙酸溶液，保持温度继续反应2小时。旋干乙酸和乙酸酐，用乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干，无需进一步纯化，得到中间体9化合物3.7g，产率96.7％。
[0056]
实施例10：式a化合物的制备
[0057]
取圆底烧瓶将3.9g中间体9化合物溶于100ml乙腈(或者溶剂也可以是四氢呋喃)中，将体系置于-20℃中，温度稳定后向体系中滴加硝酸铈铵的水溶液(50mmol，c＝0.5mmol/ml)，滴加完后搅拌30min。反应结束，加入亚硫酸钠搅拌淬灭醌，接着用碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，加入乙酸乙酯萃取，酯层合并后旋干得到棕色油状液体。过柱(pe:ea＝1:1)纯化后得式10化合物2.3g，产率80.7％。
[0058]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ6.50(s,1h),5.86(d,j＝1.3hz,1h),4.27
–
4.22(m,1h),3.21(dd,j＝3.4,1.3hz,1h),2.13(s,3h),1.27(d,j＝6.3hz,3h),0.89(s,9h),0.09(d,j＝8.1hz,6h)。