系列二芳基庚烷类化合物及其药物组合物和应用

1.本发明属于药物技术领域，具体涉及具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的系列 二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenesa、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene及其药物组合物与其制备 方法，以及其在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。


背景技术：

2.水车前属(ottelia)是水鳖科(hydrocharitaceae)中最大的一个属，现 知约21种，主要分布于热带非洲和亚洲南部，中国南部是最重要的分布区 之一。海菜花在我国产4种4变种，主要分布于云南、湖南、广东、广西、 贵州、四川和重庆等省市，个别种甚至可以分布至东北和西北地区。水车前 属植物海菜花(o.acuminata)又被称为龙爪菜、水性杨花、海菜等，是我 国独有的濒危珍稀水生植物。最早在1999年收录在国家ii级重点保护野生 植物名录中，随后在2004年，又被世界自然保护联盟(iucn)列为红色名 单中的极度濒危物种。目前，海菜花在云南的大理、丽江等地已经实现了大 规模的人工种植。该植物一般生长在海拔2700m以下的湖泊、池塘、沟渠 和深水田中，主要分布在云南的洱源、大理、昆明、丽江、石屏、剑川和江 川等地。海菜花作为一种药食同源的植物，可用于治疗热咳、咯血、小便不 利、便秘、哮喘、淋症和水肿等多种疾病，它和同属植物龙舌草(otteliaalismoides(linn.)pers.)具有相似的功效。
3.ii型糖尿病(type 2diabetes mellitus,t2dm)是一种以高血糖为特征的 代谢性疾病，是由于进行性胰岛素分泌缺陷或胰岛素受体缺乏反应引起的胰 岛素抵抗。长期持续高血糖水平可能导致各种并发症，例如心血管和肾脏疾 病、视网膜病变和血流不畅等。世界范围内，糖尿病的患病率正在急剧增加， 2021年估计有5.37亿人患有糖尿病，预计到2045年将上升至7.83亿人。目 前我国已成为世界上糖尿病患者最多的国家。在2010年，只有4.5％的人口 受糖尿病的影响，然而，2019年该百分比增加了一倍多。这可能与人们饮食 结构和饮食习惯的改变密不可分。目前，对于t2dm有一系列的综合治疗方 案，如磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(agi)、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶 4(dpp-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(glp-1)激动剂和钠-葡萄糖协同转 运体2(sglt-2)抑制剂等。α-葡萄糖苷酶作为人体中最重要的消化酶之一， 参与碳水化合物消化的最后一步，其抑制剂有助于控制糖尿病患者的餐后血 糖水平。然而，临床上α-葡萄糖苷酶抑制剂(包括阿卡波糖和米格列醇)都 会有常见的胀气、腹泻等副作用甚至是肝毒性，这促使本发明寻找更加安全 有效的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。
4.目前，现有技术中未见有具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的系列二芳基庚烷 类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103及其药物组合物与其 制备方法，以及其在治疗糖尿病药物中的应用的报道。也没有化合物 tedarenes a、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene具有α-葡萄糖苷 酶抑制活性的报道。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供从海菜花(o.acuminata)中分离得到的二芳基 庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene，其制备方法，以其为活性成 分的药物组合物，其在制备药物中特别是在制备糖尿病的药物中的应用。本 发明提供的化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene具有显著α-葡萄糖苷酶抑制 活性，可以用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物。
6.为了实现本发明的上述发明，本发明提供了如下的技术方案：
7.如下结构式所示的二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、 rxv-98、rxv-103或其药用盐，
[0008][0009]
其中化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103是二芳基醚型、 联苯型和线型二芳基庚烷类化合物。
[0010]
如所述的二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103 和化合物tedarenes a、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene或其药 用盐，其中所述的药用盐是指药学上可接受的盐，包括与有机酸和无机酸形 成的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草 酸、马来酸、琥珀酸、乙二酸、藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺 酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、 半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、 烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、 硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、 氢碘酸、硫酸或磷酸。
[0011]
本发明提供了上述技术方案所述化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、 rxv-98、rxv-103和化合物tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene的制备方法，包括以下步骤： 采用甲醇对干燥海菜花全草提取3次，每次2天，所得提取液经减压蒸馏得 到浸膏，浸膏经大孔吸附树脂进行柱层析，洗脱剂为90％甲醇-水，减压蒸 馏得到粗提物，粗提物用100-200目硅胶拌样，进行硅胶柱层析，洗脱剂为 氯仿，得到氯仿段，之后将所得氯仿部分再用聚酰胺拌样，以60％
–
100％的 甲醇-水作为流动相过mci柱，依次收集得
到9个组分a～i，将i组分进行 硅胶柱层析，以石油醚/丙酮为洗脱剂依次收集得到6个组分i1～i6组分，i1 组分经过hplc分离纯化得到化合物rxv-13，tedarenes a和rxv-103；i3组 分经过hplc分离纯化得到化合物rxv-24和 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene；i6组分经过hplc分离纯化 得到化合物rxv-44，rxv-98。
[0012]
本发明提供了所述的二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、 rxv-98、rxv-103和/或如下结构式所示的化合物tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene或其药用盐在制备预防和/或 治疗糖尿病的药物中的应用，
[0013][0014]
本发明提供了一种具有选择性的显著α-葡萄糖苷酶抑制活性的药物组 合物，由活性成分和药学上可接受的辅料组成，所述活性成分为上述技术方 案所述化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103和化合物tedarenesa、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene或上述技术方案所述制备 方法制备得到的rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene。
[0015]
所述的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
[0016]
此外，本发明还提供了一种新型的选择性的α-葡萄糖苷酶抑制剂，其以 二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenesa、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene为活性成分。
[0017]
优选地，所述药学上可接受的辅料包括药物载体、表面活性剂、缓冲物 质、崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、赋形剂、增溶剂、香味剂和着色剂 中的一种或几种。
[0018]
本发明提供了上述技术方案所述化合物或药物组合物在制备预防和/或 治疗心脏系统疾病药物中的应用。
[0019]
优选地，所述糖尿病包括i型糖尿病、ii型糖尿病、特殊类型糖尿病和 妊娠期糖尿病等。
[0020]
优选地，所述预防和/或治疗心脏系统疾病的药物的剂型包括片剂、胶囊 剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、口服液制剂、注射剂或冻干粉针剂。
[0021]
在本发明中，所述药物组合物中药用载体和/或赋形剂的质量百分含量 优选为0.5～10％，更优选为0.9～1％。
[0022]
在本发明中，所述药物组合物中活性化合物二芳基庚烷类化合物 rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103和化合物tedarenes a、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene和/或其药学上可接受的盐的 质量百分含量优选为0.1～99％，更优选为0.5～90％；所述药物组合物中 二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103和化合物 tedarenes a、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene的总质
量百分含 量优选为1～99.9％，更优选为10～99.5％。
[0023]
与现有技术相比，本发明具备如下的优益性：
[0024]
1.本发明提供了一类新的二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、 rxv-98、rxv-103，填补了现有技术的空白。
[0025]
2.本发明提供的化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、 tedarenes a、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene具备对α-葡萄糖 苷酶的抑制活性，以所述化合物为有效成分的药物组合物可用于制备预防和 /或治疗糖尿病药物，具有潜在临床应用价值。
[0026]
3.本发明提供的化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、 tedarenes a、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene的制备方法，海 菜花经甲醇提取后利用mci柱分离、正相和反相柱层析以及高效液相色谱 分离技术，能够得到具有选择性的强效α-葡萄糖苷酶活性的目标化合物，操 作方便。环保并得率高。
[0027]
4.本发明提供了已知化合物tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene的新的药物用途。
[0028]
5.本发明的化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenesa、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene具有显著的α-葡萄糖苷酶 抑制活性，尤其是rxv-103其作用是阳性对照acarbose的60倍，具有明显的优 势和潜在的药用价值。可以用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物。提供了一 类具有显著医药作用的化合物。
附图说明
[0029]
图1为化合物rxv-44的x-射线的衍射图；
[0030]
图2为化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103的结构示意 图。
具体实施方式
[0031]
本发明提供了二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、 rxv-103的结构式如图2所示。
[0032]
本发明提供了上述技术方案所述化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、 rxv-98、rxv-103和化合物tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene的制备方法，包括以下步骤： 采用甲醇对干燥海菜花全草提取3次，每次2天，所得提取液经减压蒸馏得 到浸膏，浸膏经大孔吸附树脂进行柱层析，洗脱剂为90％甲醇-水，减压蒸 馏得到粗提物，粗提物用100-200目硅胶拌样，进行硅胶柱层析，洗脱剂为 氯仿，得到氯仿段，之后将所得氯仿部分再用聚酰胺拌样，以60％
–
100％的 甲醇-水作为流动相过mci柱，依次收集得到9个组分a～i，将i组分进行 硅胶柱层析，以石油醚/丙酮为洗脱剂依次收集得到6个组分i1～i6组分，i1 组分经过hplc分离纯化得到化合物rxv-13，tedarenes a和rxv-103；i3组 分经过hplc分离纯化得到化合物rxv-24和 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene；i6组分经过hplc分离纯化 得到化合物rxv-44，rxv-98。
[0033]
在本发明中，上述硅胶柱层析以及mci柱分离的过程中，所用洗脱剂 的体积没有特殊限定，根据实际需要进行选择即可。
[0034]
在本发明中，上述进行硅胶柱层析和过mci柱分离的过程中，优选采 用薄层色谱
法检视分段收集得到多个相应组分(即a～i组分、i1～i6组分)。
[0035]
本发明提供了一种具有显著α-葡萄糖苷酶抑制活性的药物组合物，由活 性成分和药学上可接受的辅料组成，所述活性成分为上述技术方案所述化合 物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene或上述技术方案所述制备方 法得到的化合物中的至少一种。
[0036]
本发明对于所述药学上可接受的辅料没有特殊的限定，具体的，所述药 学上可接受的辅料优选包括药物载体、表面活性剂、缓冲物质、崩解剂、粘 合剂、填充剂、润滑剂、赋形剂、增溶剂、香味剂和着色剂中的一种或几种。 本发明对于上述辅料中的具体种类没有特殊的限定，根据实际需要选择即 可。
[0037]
本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备预防和/或治疗心脏 糖尿病药物中的应用。
[0038]
本发明对于所述预防和/或治疗糖尿疾病药物没有特殊的限定，根据实际 需要选择即可，具体可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、口服液制 剂、注射剂或冻干粉针剂。本发明对于不同剂型药物的制备方法没有特殊的 限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可。
[0039]
在本发明中，所述预防和/或治疗糖尿病的药物所给予的剂量将随着所使 用的化合物、给予方式、所希望的治疗和所指示的障碍而变化。例如，口服 给药，所述化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene或其药学上可接受的盐的每 日剂量可以在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg) 的范围内。
[0040]
下面将结合附图，用本发明的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、 完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全 部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造 性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0041]
实施例1
[0042]
化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene的制备方法，包括以下步骤：
[0043]
本发明提供了上述技术方案所述化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、 rxv-98、rxv-103、tedarenes a、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene 的制备方法，包括以下步骤：采用甲醇对干燥海菜花全草提取3次，每次2 天，所得提取液经减压蒸馏得到浸膏，浸膏经大孔吸附树脂进行柱层析，洗 脱剂为90％甲醇-水，减压蒸馏得到粗提物，粗提物用100-200目硅胶拌样， 进行硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿，得到氯仿段，之后将所得氯仿部分再用聚 酰胺拌样，以60％
–
100％的甲醇-水作为流动相过mci柱，依次收集得到9 个组分a～i，将i组分进行硅胶柱层析，以石油醚/丙酮为洗脱剂依次收集得 到6个组分i1～i6组分，i1组分经过hplc分离纯化得到化合物rxv-13， tedarenes a和rxv-103；i3组分经过hplc分离纯化得到化合物rxv-24和 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene；i6组分经过hplc分离纯化 得到化合物rxv-44，rxv-98。
[0044]
化合物的结构鉴定具体如下：
[0045]
通过对化合物的核磁共振谱(1h nmr和
13
c nmr)、高分辨质谱、紫 外光谱、红外光
谱、旋光等数据进行综合分析从而确定化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103的结构如图2所示。
[0046]
表1化合物rxv-13，rxv-44，rxv-98，rxv-103和rxv-24的
13
cnmr数据a[0047][0048]aδinpartspermillion,jinhz,andobtainedat150mhz.bthenmrsolventwascdcl3.cthenmrsolventwascd3od.dthenmrsolventwascd3cocd3.
[0049]
表2化合物rxv-13，r
xv-44，r
xv-98，r
xv-103和rxv-24的1hnmr数据a[0050]
[0051][0052]aδinpartspermillion,jinhz,andobtainedat600mhz.bthenmrsolventwascdcl3.cthenmrsolventwascd3od.dthenmrsolventwascd3cocd3.
[0053]
rxv-13:yellowoil；uv(meoh)λ
max
(logε)196.5(4.92),260.5(4.04)nm；ir(kbr)ν
max
3420,2924,1672,1590,1512,1503,1215,1161,1110,967cm
–1；hreimsm/z278.1308[m]
+
(calculatedforc
19h18
o2278.1307).
[0054]
rxv-44:colorlesscrystals；(c0.075,meoh)；(c0.048,meoh)for(
–
)-3；(c0.050,meoh)for(+)-3；uv(meoh)λ
max
(logε)278.5(3.71),196.0(4.83),258.0(3.56)nm；ir(kbr)ν
max
3408,1892,1732,1516,1500,1429,1208,1159,1017cm
–1；ecd(meoh)λ
max
(δε)285(+19.98),270(
–
0.21),259(+2.96),241(
–
78.41),224(+30.54),213(
–
50.23),204(+1.22)nmfor(+)-3；ecd(meoh)λ
max
(δε)285(
–
13.99),270(+0.22),259(
–
2.71),241(+52.79),224(
–
22.91),213(+31,32),204(
–
2.74)nmfor(
–
)-3；hresimsm/z349.1407[m+na]
+
(calculatedforc
20h22
o4na,349.1410).
[0055]
rxv-98:yellowoil；uv(meoh)λ
max
(logε)297.5(4.48),196.0(5.09)nm；ir(kbr)ν
max
3390,1703,1612,1587,1508,1430,1069,1053,994cm
–1；hresimsm/z293.1182[m
–
h]
–
(calculatedforc
19h17
o3,293.1178).
[0056]
rxv-103:greenoil；uv(meoh)λ
max
(logε)200.0(4.42),235.4(4.52),279.0(3.69)nm；ir(kbr)ν
max
3417,3017,2923,1613,1514,1450,1383,1246,1101,826cm
–1；hresimsm/z279.1390[m
–
h]
–
(calculatedforc
19h19
o2,279.1385).
[0057]
rxv-24:greenoil；uv(meoh)λ
max
(logε)200.2(4.20),229.6(4.24),277.6(3.39)nm；ir(kbr)ν
max
3425,2924,1612,1513,1442,1245,1177,1036,826cm
–1；hresimsm/z293.1547[m
–
h]
–
(calculatedforc
20h21
o2293.1542).
[0058]
实施例2
[0059]
本发明系列二芳基庚烷类化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenesa、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene的α-葡萄糖苷酶抑制活性的实验方法和结果如下：
[0060]
1、实验方法：
[0061]
将样品(终浓度50μm开始梯度稀释)与酶溶液(终浓度0.025u/ml)、缓冲液、底物(终浓度1mm)顺序加入96孔酶标板，充分混匀，设置三孔重复。同时设置不含药物的空白对照和acarbose(终浓度10μm)阳性对照。37℃孵育50min，酶标仪测定405nm处的od值，计算得出α-葡萄糖苷酶活性的抑制率。ic
50
(50％concentrationofinhibition)按reed&muench法计算。
[0062]
2、实验结果：
[0063]
本次实验对7个二芳基庚烷类化合物样品进行α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选，结果表明在50μm时的抑制率从70.40％-103.55％。化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenesa、(1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene具有显著的抑制活性，ic
50
值低于5μm。其中化合物rxv-103抑制α-葡萄糖苷酶的活性最为显著，为阳性对照阿卡波糖(ic
50
＝228.95μm)的60倍。
[0064]
表3抑制α-葡萄糖苷酶的活性结果
[0065][0066]adataexpressedasmeans
±
sd(n＝3).bataconcentrationof50μm.cinhibitionratesthan50.0％werescreenedfortheiric
50
values.dpositivecontrol.
[0067]
实施例3
[0068]
片剂的制备：
[0069]
取化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene任其一或其任意组合，或进一 步利用有机酸(酒石酸，柠橡酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸， 磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制 粒压片。
[0070]
实施例4
[0071]
口服液制剂的制备：
[0072]
取化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene任其一或其任意组合，或进一 步利用有机酸(酒石酸，柠橡酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸， 磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
[0073]
实施例5
[0074]
胶囊剂、颗粒剂或冲剂的制备：
[0075]
取化合物rxv-13、rxv-24、rxv-44、rxv-98、rxv-103、tedarenes a、 (1e,4e)-1,7-di(4-methoxyphenyl)-1,4-heptadiene任其一或其任意组合，或进一 步利用有机酸(酒石酸，柠橡酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸， 磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶 囊或颗粒剂或冲剂。
[0076]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。