一种亚砜基三氟甲苯化合物的制作方法

本发明属于有机合成领域，公开了一种亚砜基三氟甲苯化合物的制备方法，进一步公开了以这种化合物为起始原料合成农用除草剂以及该除草剂中间体的方法。具体涉及到2-亚砜基-3氯三氟甲苯化合物的制备以及以这种化合物为起始原料合成除草剂五氟磺草胺以及中间体2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯和2-氯6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法。

背景技术：

1、五氟磺草胺是一种应用比较广泛的农用除草剂，2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯以及2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯是合成它的两个关键中间体，合成2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的中间体主要原料有：3-三氟甲基苯酚、2-三氟甲基苯胺、2,3-二氯三氟甲苯和2-氯-3-硝基三氟甲苯；合成2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯主要原料有2-氯-6-氟三氟甲基苯胺、2-氟-6-三氟甲基苯胺、2-氟-6-三氟甲基苯胺以及2,3-二氯-三氟甲苯。

2、以3-三氟甲基苯酚为原料的合成路线是制备2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的最初始路线。文献de10019291，us6005108，cn104557800、cn108530323公开了以间三氟甲基苯酚为原料，先进行羟基保护，然后与强碱正丁基锂作用后再与二丙基二硫发生反应得到2-丙硫醚化合物，再脱保护生成苯酚，与2,2-二氟乙醇成醚，再经氯气氧化酰氯化生成苯磺酰氯。这些方法都需要用到保护基，且不能回收导致合成成本上升。更为主要的是，引入硫醚时只能用正丁基锂或者更强的碱，正丁基锂需要在超低温反应条件和无水无氧的操作环境，不仅成本较高，而且正丁基锂容易燃烧，生产安全性也得不到保障(合成过程见反应式(一))。

3、

4、反应式(一)

5、cn104693080b公开了用2,3-二氯三氟甲苯通过氟化、硫醚化，然后与2,2-二氟乙醇醚化，再氯气氧化氯化制备2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯，由于2,3-二氟三氟甲苯的合成比较困哪，成本还是非常高，这限制了以它为原料合成2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的工业化应用(合成过程见反应式(二))。

6、

7、反应式(二)

8、cn105801454b公开了用3-硝基-2-氯-三氟甲苯为原料，通过烷基硫醚化、还原、重氮化、氟化、醚化、氯化制备2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(合成过程见反应式(三))。2-氯-3-硝基三氟甲苯原料制备起来路线长，不容易得到。

9、

10、反应式(三)

11、cn112939818a公开了2-溴三氟甲苯通过硝化、溴化、还原、重氮化脱氨基、格氏反应、甲硫醚化、醚化氯氧化制备(合成过程见反应式(四))。由于邻溴三氟甲苯价格较贵，而且以它为原料的合成路线要用到格氏反应，成本高，风险大。

12、

13、反应式(四)

14、cn201610769458.2公开了一种用2-氯-6三氟甲基苯胺重氮化磺酰氯化氟化制备2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的方法(合成过程见反应式(五))。其中2-氯-6-三氟甲基苯胺制备比较困难，不容易得到，即使能够合成制备成本较高，现阶段该反应路线还仅仅在实验室阶段。

15、

16、反应式(五)

17、2002年美国专利us6433169报道了以2-氟-6-三氟甲基苯胺为原料，经氨基重氮化反应再在氯化亚铜和二氧化硫作用下制备2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯，(合成过程见反应式(六))。该方法虽然合成路线短，但原料成本高。

18、

19、反应式(六)

20、cn104693080a报道了以2,3-二氯三氟甲苯为原料，经氟置换、烃巯基取代而形成6-氟-2-三氟甲基苯硫醚，(合成过程见反应式(七))然后经氯气氧化而制得产品。该方法合成步骤较多，氟置换后需要蒸馏分离出产物，增加了能耗更为主要的是2,3-二氯三氟甲苯制备比较困难。

21、

22、反应式(七)

23、cn201510993472.6以邻三氟甲基苯胺为原料，经过酰化、烷基化、硝化、脱烷基、还原、重氮化氟化、水解、磺酰化反应合成中间体2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯(合成过程见反应式(八))。这种方法合成步骤较多，经过10步反应，不利于工业生产。

24、

25、反应式(八)

26、因此，找到一种廉价易得的化合物，并以该化合物为起始原料合成出2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯，最终制备出除草剂五氟磺草胺就显得尤为重要。

技术实现思路

1、为了生产安全和降低五氟磺草胺的生产成本，发明人经过研究发现一种亚砜基三氟甲苯化合物，并研究出一种以该化合物为起始原料合成2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-氯-6三氟甲基苯磺酰氯的合成方法，进而用2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-氯-6三氟甲基苯磺酰氯制备出五氟磺草胺。

2、一种亚砜基三氟甲苯化合物，其通式如下：

3、

4、式中，r选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、苄基、c5-c10双环基、c3-c10杂环基。

5、作为了一种亚砜基三氟甲苯化合物的优选方案，所述r为甲基。

6、一种通式亚砜基三氟甲苯化合物的制备方法，其操作过程按照如下过程：

7、步骤1：在溶剂中，2,3-二氯三氟甲苯和/或者2-氟-3-氯-三氟甲苯与r硫醇盐和/或者原位生成的r硫醇盐反应制备出2-r硫基-3-氯三氟甲苯；

8、步骤2：在溶剂中用氧化剂氧化步骤1制备出的2-r硫基-3-氯三氟甲苯；

9、(见反应式(九))。

10、

11、反应式(九)。

12、对于上述操作过程步骤1的进一步优化，硫醇的盐为li+、na+、k+、ca2+、mg2+中的一种或者任意两种以上。

13、对于上述操作过程步骤1的进一步优化，所述溶剂包括甲苯、二甲苯、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或者任意两种以上。

14、对于上述操作过程步骤1的进一步优化，所述反应在水溶液/有机两相体系中用相转移催化剂催化下进行。

15、对于上述操作过程步骤2的进一步优化，所述溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烯、乙腈、1,1,2,2-四氯乙烷一种或者任意两种以上。

16、对于上述操作过程步骤2的进一步优化，所述的氧化剂包括过氧化氢、次氯酸钠、叔丁基过氧化氢、3-氯过氧苯甲酸、过氧乙酸之中的一种或者任意两种以上。

17、一种通式亚砜基三氟甲苯化合物制备五氟磺草胺中间体2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯的方法(见反应式十)：

18、

19、反应式(十)

20、操作过程如下：将2-r亚砜基-3-氯三氟甲苯在溶剂中用氯化剂氯化制备2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯。

21、对于上述操作过程的进一步优化，所述的溶剂包括：乙腈、乙酸、乙酸水溶液、二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、二氯苯的任意一种或者两种以上。

22、对于上述操作过程的进一步优化，所述反应温度在20-100℃之间，优选45-70℃。

23、对于上述操作过程的进一步优化，所诉氯化剂为氯气、n-氯代丁二酰亚胺，二氯海因(1,3-二氯-5,5二甲基二氯海因)的一种或者任意两种以上。

24、一种通式亚砜基三氟苯化合物制备五氟磺草胺中间体2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的制备方法(见反应式(十一))：

25、

26、反应式(十一)

27、其操作过程按照如下步骤进行：

28、步骤1：将2-r亚砜基-3-氯三氟甲苯在溶剂中与2，2二氟乙醇在碱性条件下，缩合制备出2-r砜基-3-(2’,2’-二氟乙氧基)三氟甲苯；:

29、步骤2：将2-r亚砜基-3-(2’,2’-二氟乙氧基)三氟甲苯在溶剂中用氯化剂氯氧化化制备出2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯。

30、对于上述操作过程步骤1的进一步优化，所述的溶剂选自，二甲基亚砜、n，n二甲基甲酰胺、n，n二甲基乙酰胺、甲苯、混合二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或者任意两种以上。

31、对于上述操作过程步骤1的进一步优化，所述的碱选自包括氨基钠、氢化钠、氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或者任意两种以上。

32、对于上述操作过程步骤1的进一步优化，反应温度在0-150℃，优选60-140℃。

33、对于上述操作过程步骤2的进一步优化，所述的溶剂包括：乙腈、乙酸、乙酸水溶液、二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、二氯苯的任意一种或者两种以上。

34、对于上述操作过程步骤2的进一步优化，反应温度在20-100℃之间，优选45-70℃。

35、对于上述操作过程步骤2的进一步优化，所诉氯化剂为氯气、n-氯代丁二酰亚胺，二氯海因(1,3-二氯-5,5二甲基二氯海因)的一种或者任意两种以上。

36、本发明还分别公开了从2-r亚砜基-3-氯三氟甲苯在溶剂中用氯化剂氯化制备2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯后制备五氟磺草胺的制备方法。

37、一种以通式亚砜基三氟甲苯化合物制备的2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯合成五氟磺草胺的合成方法，按照如下过程(见反应式(十二))：

38、步骤1：2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯与5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2-胺在溶剂中用缚酸剂作用下缩合制备出n-(5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2)基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺；

39、步骤2：n-(5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2)基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺与(2,2)-二氟乙醇反应制备出五氟磺草胺。

40、

41、反应式(十二)

42、一种通式亚砜基三氟甲苯化合物制备出的2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯制备五氟磺草胺的方法，按照如下过程(见反应式十三)：

43、

44、反应式(十三)

45、2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯与5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2-胺在溶剂中缚酸剂作用下缩合制备出五氟磺草胺。

46、本发明的有益效果：

47、1、找到一种新的通式亚砜基三氟甲苯化合物；

48、2、以通式化合物制备出两个五氟磺草胺中间体；

49、3、找到以通式化合物制备五氟磺草胺的新路线。

50、具体实施例：

51、下面的实施例对本发明做进一步说明，其目的是能够更好理解本发明的内容。但是实施例不以任何方式限制本发明的范围。本专业领域的技术人员在本发明权利要求范围内做出的改进和调整也应属于本发明的权利和保护范围。

52、第一部分，2-甲亚砜基-3-氯三氟甲苯的制备

53、实施例1：2-甲亚砜基-3-氯三氟甲苯的制备

54、步骤一：3-氯-2-甲硫基三氟甲苯

55、

56、反应式(十三)

57、操作过程：根据cn109790109(a)实施例步骤1制备，首先在氮气下加入500.0g(2.28mol，1.0当量)2，3-二氯三氟甲苯和50.0g(0.06mol，2.5摩尔％)50％十四烷基三正丁基氯化鏻水溶液，并加热至80℃。在80℃下在2小时内计量加入990.0g(2.96mol，1.3当量)的21％甲硫醇钠水溶液，并将混合物在80℃下进一步搅拌4h。排出有机相，水相用300ml甲苯萃取。合并合并的有机相，并在40℃/50毫巴下浓缩。残余物在10毫巴的减压下蒸馏。得到361g无色液体(沸点104℃/10毫巴)，产率为70％。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ(ppm)＝7.67(dd，1h)，7.64(dd，1h)，7.38(dd，1h)，2.42(s，3h)。

58、步骤2：3-氯-2-亚甲砜基三氟甲苯

59、

60、(反应式十四)

61、在100ml三口瓶中加入3-氯-2-甲硫基三氟甲苯2.26g(0.1mol)溶于二氯甲烷10ml，0.5g钨酸钠，0.2g苄基三乙基氯化铵，保持温度25℃下将入30％双氧水25ml滴加反应体系中，用gc监控，3-氯-2-甲硫基三氟甲苯小于1％后，分出有机相，水溶液用二氯甲烷5ml萃取两次，蒸出二氯甲烷，得到白色固体2.00g(gc纯度97％，收率92％)。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ(ppm)＝7.67(dd，，1h)，7.64(dd，1h)，7.48(dd，1h)，2.64(s，3h)。

62、实施例2:

63、步骤1：

64、

65、反应式(十五)

66、操作过程：

67、步骤1：在氮气下加入451.0g(2.28mol，1.0当量)2-氟-3-氯三氟甲苯和50.0g(0.06mol，2.5摩尔％)50％十四烷基三正丁基氯化鏻水溶液，并加热至80℃。在80℃下在2小时内计量加入990.0g(2.96mol，1.3当量)的21％甲硫醇钠水溶液，并将混合物在80℃下进一步搅拌4h。排出有机相，水相用300ml甲苯萃取。合并有机相，并在40℃/50毫巴下浓缩。残余物在10毫巴的减压下蒸馏。得到412g无色液体(沸点104℃/10毫巴)，产率为80％。

68、步骤2：按照实施例1步骤2的制备方法制备。

69、实施例3

70、

71、反应式(十六)

72、在氮气保护下，加入500.0g(2.28mol，1.0当量)2，3-二氯三氟甲苯、1500ml二甲基亚砜，5g8-羟基喹啉铜、159.6g(2.28mol)甲硫醇钠固体升温到120℃，并保温48小时，高压液相色谱分析，待2，3-二氯三氟甲苯含量小于1％的时候，结束反应，将反应液倾倒人3000ml水，分出有机相，水溶液用1000×3甲苯萃取。合并有机相，并在40℃/50毫巴下浓缩，在10毫巴的减压下蒸馏。得到333g无色液体(沸点104℃/10毫巴)，产率为65％。

73、步骤2：根据实施例1步骤2的过程。

74、第二部分：磺酰氯的合成

75、实施例7：2-氯-6三氟甲基苯磺酰氯的合成

76、

77、反应式(十七)

78、操作过程：24.2g(0.1mol)3-氯-2-甲基亚砜基三氟甲苯，溶于100毫升乙酸和10毫升水的溶液，升温至45℃，通入氯气，并控制反应温度低于55℃，并在此温度下保温4小时，用高压液相色谱跟踪，待原料小于1％，为反应终点。将反应溶液倒入200毫升水溶液，水溶液用乙酸乙酯萃取，得到25.8g 2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯固体收率92.8％。

79、实施例8：2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成

80、

81、反应式(十八)

82、操作过程：

83、步骤1：在无水n，n-二甲基甲酰胺dmf100ml中加入4g60％氢化钠，在0-5℃下2小时内滴加2,2-二氟乙醇8.2g，然后升温至25℃，加入2-甲亚砜基-3氯三氟甲苯24.2g(0.1mol)然后在25℃下搅拌24小时，用hplc跟踪，待2-甲亚砜基-3氯三氟甲苯小于1％，将反应液倾入到200ml水中，用甲苯100ml×3萃取3次，脱除甲苯得到2-甲亚砜基-3(2’,2’-二氟乙氧基)三氟甲苯26g，收率90％；

84、步骤2：28.8g(0.1mol)2-甲砜基-3(2’2’-二氟乙氧基)三氟甲苯，溶于100毫升乙酸和10毫升水的溶液，升温至45℃，通入氯气，并控制反应温度低于55℃，并在此温度下保温4小时，用高压液相色谱跟踪，待原料小于1％，为反应终点。将反应溶液倒入200毫升水溶液，水溶液用乙酸乙酯萃取，得到30.4g 2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯固体收率93.8％。

85、第三部分：五氟磺草胺的合成

86、实施例9：2-氯-6三氟甲基苯磺酰氯

87、

88、反应式(十九)

89、操作过程：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的550ml四口瓶中，加入2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯27.8g(0.10mol)，3,5-二甲基吡啶214g(2mol，溶剂)，5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2-胺19.5g(0.1mol)，升温到80℃，并在80℃反应8小时。hplc分析，待2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯含量<1％，降温至25℃，将反应液加入到1000ml烧杯中，向反应液加入300ml水，搅拌30分钟。过滤，滤液用100ml×3萃取，蒸干萃取液，滤饼和蒸干的残余物合并后干燥得到41.8gn-(5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2)基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺。

90、步骤二

91、反应式

92、

93、反应式(二十)

94、在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中，加入氢化钠2.5g(0.12mol)，四氢呋喃100ml，降温到0-5℃下，向该溶液中滴加n-(5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2)基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺粗品48.5g(含量90％，0.98mol)、2,2-二氟乙醇9.84g(1.2mol)300ml四氢呋喃溶液，待滴加结束有继续在0-5℃反应6小时，升温至25℃，并保温32小时，用hplc跟踪，待n-(5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2)基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺<1％，向反应液中滴加盐酸，当溶液ph值在6-8的时候，过滤干燥得到n-(5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2)基-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰胺(五氟磺草胺)45.2g(纯度85％，收率80％)。

95、实施例10：2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯

96、反应式

97、

98、反应式(二十一)

99、在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的550ml四口瓶中，加入2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯32.4g(0.10mol)，3,5-二甲基吡啶214g(2mol，溶剂)，5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-(1,5-c)嘧啶-2-胺19.5g(0.1mol)，升温到80℃，并在80℃反应8小时。hplc分析，待2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯含量<1％，降温至25℃，将反应液加入到1000ml烧杯中，向反应液加入300ml水，搅拌30分钟。过滤，滤液用100ml×3萃取，蒸干萃取液，滤饼和蒸干的残余物合并后干燥得到43.8g五氟磺草胺(纯度90％，收率82％)。