一类香豆素衍生物及其制备方法和应用

1.本发明涉及农用化学品及制备技术领域，尤其涉及一类香豆素衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.香豆素(coumarin)又称邻羟基桂酸内酯或2h-1-苯并吡喃-2-酮，是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，属于芳香族有机化合物，是一种无色结晶固体，有类似香草的芳香味，味道微苦。香豆素存在与许多植物中，并可作为抵御捕食者的化学防御剂。实验发现，香豆素对小鼠胚胎有毒性，能引起痛觉消失，使中性胆碱酯酶发生变化。
3.阿维菌素类化合物作为发酵半合成化合物成本较高，且在长期使用过程中昆虫已经产生了明显的耐药性。因此，开发高效、低毒、对人畜、水生生物安全、易降解的新型农药是未来农药的发展趋势，其中，植物源农药是其中一个重要的方向。目前，有文献报道香豆素类化合物具有杀虫活性，香豆素类化合物作为杀虫剂，具有高效、低毒和环保的优点，因而倍受人们青睐。因此，研发一种新型香豆素类杀虫剂以缓解农业害虫对阿维菌素类农药的抗药性，且为农药领域提供更多的高效候选化合物具有十分重要的意义。


技术实现要素：

4.针对上述问题，本发明提供一类香豆素类衍生物及其制备方法和应用。
5.为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
6.一类香豆素衍生物，其结构如式(ⅰ)所示：
[0007][0008]
其中，r1为甲基、乙基或异丙基；r2、r3为h或甲基。
[0009]
本发明以植物源原料香豆素为原料，设计合成了一种新型螺杂环香豆素衍生物，其具有稳定的化学性质，具有更高的生物活性，在较低药剂浓度下也具有优良的杀虫活性，尤其对粘虫和稻飞虱具有较高的杀虫活性，是一种新颖高效的生物农药，可缓解病虫害对阿维菌素类药物的抗药性，且高效、低毒、对人畜、水生生物安全，对环境十分友好，具有很高的农药研究价值，为农药领域提供了更多的高效候选化合物，在农业上具有广阔的市场应用前景。
[0010]
优选的，所述香豆素衍生物的结构式为：
[0011][0012]
本发明还提供了一种香豆素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
步骤a，极性溶剂中，香豆素与氰化物和氨水进行strecker反应，生成式(ⅱ)所示的化合物；将所述式(ⅱ)所示的化合物升温水解，得式(ⅲ)所示化合物；
[0014][0015]
步骤b，式(ⅲ)所示化合物与甲醇和氯化亚砜进行酯化反应，得式(ⅳ)所示化合物；
[0016][0017]
步骤c，惰性溶剂中，式(ⅳ)所示化合物与式(ⅶ)所示化合物在有机碱的作用下进行酰化反应，得式(v)所示化合物；然后向反应体系中加入甲醇钠继续进行闭环反应，得式(ⅵ)所示化合物；其中，r2、r3为h或甲基；
[0018][0019]
步骤d，式(ⅵ)所示化合物与式(
ⅷ
)所示化合物在有机碱的作用下进行酯化反应，得式(ⅰ)所示化合物；其中，r1为甲基、乙基或异丙基；
[0020][0021]
具体反应路线如下所示：
[0022][0023]
优选的，步骤a中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃中至少一种。
[0024]
优选的，步骤a中，所述氰化物为氰化钠、氰化钾或氰化铵中至少一种。
[0025]
优选的，步骤a中，所述strecker反应的温度为-5℃～40℃，反应时间为10h～12h。
[0026]
优选的，步骤a中，所述香豆素、氰化物与氨水中nh3的摩尔比为1:1:2.1～1:2:4.0。
[0027]
进一步地，所述氨水指的是含氨量在25％～28％的工业氨水。
[0028]
优选的，步骤a中，所述香豆素与极性溶剂的质量比为1:3～1:15。
[0029]
优选的，步骤a中，水解反应的温度为140℃～160℃，水解的时间为8h～10h。
[0030]
示例性的，strecker反应结束后将反应液直接转移至高压反应釜中，于140℃～160℃水解8h～10h，得式(ⅲ)所示化合物。
[0031]
优选的，步骤b中，所述酯化反应的温度为-10℃～65℃，反应时间为3h～5h。
[0032]
优选的，步骤b中，所述式(ⅲ)所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1～1:1.5。
[0033]
需要说明的是，氯化亚砜采用滴加的方式加入，且滴加过程中控制温度在-10℃～0℃。
[0034]
优选的，步骤b中，所述式(ⅲ)所示化合物与甲醇的质量比为1:1～1:10。
[0035]
优选的，步骤c中，所述惰性溶剂为甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中至少一种。
[0036]
优选的，步骤c中，所述有机碱为三乙胺或四甲基乙二胺。
[0037]
优选的，步骤c中，所述酰化反应的温度为-5℃～0℃，反应时间为0.5h～1h。
[0038]
优选的，步骤c中，所述式(ⅳ)所示化合物与式(ⅶ)所示化合物的摩尔比为1:1～1:1.05。
[0039]
优选的，步骤c中，所述式(ⅳ)所示化合物与有机碱的摩尔比为1:1.05～1:2.1。
[0040]
优选的，步骤c中，所述式(ⅳ)所示化合物与惰性溶剂的质量比为1:4～1:10。
[0041]
优选的，步骤c中，所述式(ⅳ)所示化合物与甲醇钠的摩尔比为1:2.0～1:2.3。
[0042]
需要说明的是，酰化反应结束后无需进行处理，直接向反应体系中加入甲醇钠进行闭环反应，闭环反应结束后，加入稀酸调节体系ph为3～4，分相，将有机相干燥后进行下一步反应。
[0043]
进一步地，上述稀酸可采用1％稀盐酸或1％稀硫酸。
[0044]
进一步地，采用无水硫酸镁干燥有机相。
[0045]
优选的，步骤c中，所述闭环反应的温度为40℃～110℃，闭环反应的时间为5h～
8h。
[0046]
优选的，步骤d中，式(
ⅷ
)所示化合物与式(ⅳ)所示化合物的摩尔比为1:1～1.05:1。
[0047]
优选的，步骤d中，所述有机碱为三乙胺或四甲基乙二胺。
[0048]
优选的，步骤d中，所述有机碱与式(ⅳ)所示化合物的摩尔比为1.05:1～2.1:1。
[0049]
优选的，步骤d中，所述酯化反应的温度-5℃～0℃，反应的时间为0.5h～1h。
[0050]
本发明提供的香豆素衍生物的制备方法，原料易得，条件温和，无需特殊设备，且制备的目标产物的收率可达75％以上，产物纯度可达98％以上，适合规模化工业生产应用。
[0051]
本发明还提供了上述香豆素衍生物在防治植物病虫害中的应用。
[0052]
优选的，所述香豆素衍生物在防治粘虫和稻飞虱中的应用。
[0053]
本发明还提供了一种防治粘虫或稻飞虱的药物组合物，包括式(ⅰ)所述的香豆素衍生物。
[0054]
将本发明提供的香豆素衍生物作为药物活性成分用于防治农作物病虫害时，可有多种使用方法或技术。如将式(ⅰ)所述的香豆素衍生物与农药领域常规的助剂制成多种剂型，如颗粒剂、悬浮剂、水分散粒剂、乳油、乳剂或粉剂等，采用常规的农药施用方法，如喷雾或浸渍等，施用在植物叶片或根茎上对病虫害进行防治，对粘虫和稻飞虱均具有较高的防治效果。
具体实施方式
[0055]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0056]
实施例1
[0057]
本实施例提供一种(ⅰ)所示香豆素衍生物的制备方法：
[0058]
称取100.5g(0.804mol)28％工业氨水和20g(0.408mol)氰化钠加入170g四氢呋喃中，搅拌混合均匀，然后加入香豆素56g(0.383mol)，升温至40℃保温反应10h，得含式(ⅱ)所示化合物的反应液；将所述反应液转移至高压反应釜中，升温至140℃反应10h，蒸发浓缩至干，得68.0g土黄色固体，即式(ⅲ)所示化合物，收率92.86％；
[0059][0060]
取式(ⅲ)所示化合物60g(0.314mol)加入四口瓶中，加入300ml甲醇，混合均匀，温度降至-10℃～-5℃时开始缓慢滴加44.8g(0.377mol)氯化亚砜，滴加过程控温不超过0℃，滴加结束后升温至65℃反应3h，反应结束后旋干反应液，得74.35g黄色固体，即式(ⅳ)所示化合物，收率97.98％；
[0061][0062]
取式(ⅳ)所示化合物70g(0.29mol)加入四口瓶中，加入300g甲苯，混合均匀，然后缓慢将53.0g(0.29mol)的2,5-二甲基苯基乙酰氯缓慢滴加至四口瓶中，降温至-5℃～0℃，缓慢滴加35.4g(0.305mol)四甲基乙二胺，滴加完毕保温反应1h，反应结束后缓慢加入30％甲醇钠水溶液109.8g(0.61mol)，加完后升温至110℃反应5h，经检测原料反应完毕后，缓慢滴加1％稀盐酸，调节ph＝3～4，室温下搅拌10min，分相，有机相经无水硫酸镁干燥后，得含式(ⅵ)所示化合物的反应液；
[0063][0064]
向含式(ⅵ)所示化合物的反应液中加入35.4g(0.305mol)四甲基乙二胺，降温至-5℃～0℃后，缓慢滴入氯甲酸乙酯31.5g(0.29mol)，控制反应温度小于0℃，滴加结束后保温反应30min，反应结束后向体系中加入50ml水，搅拌30min，分液，甲苯相旋干，得淡黄色固体99.5g，即式(ⅰ)所示化合物，记为化合物ia，收率85.9％，纯度98.0％。
[0065][0066]1h nmr(cdcl3)δppm：8.55(s,1h)，7.34(s,lh)，7.0-7.28(m,6h)，6.88(s,lh)，5.45(t,j1＝5.4,j2＝11.7,1h)，2.66(s,3h)，2.47(s,3h)，1.44(s,3h)。
[0067]
13
c nmr(cdcl3)δppm：170.0，160.5，158.9，151.3，138.7，136.6，135.7，133.8，131.1，129.5，128.9，128.6，126.0，123.9，123.7，122.3，119.9，110.2，99.9，60.3，28.4，23.6，19.0。
[0068]
lc-ms[m+h]
+
：392.14。化合物ia的lc-ms[m+h]
+
计算值为：392.14。
[0069]
实施例2
[0070]
本实施例提供一种(ⅰ)所示香豆素衍生物的制备方法：
[0071]
称取100.5g(0.804mol)28％工业氨水和20g(0.408mol)氰化钠加入200g乙腈中，搅拌混合均匀，然后加入香豆素56g(0.383mol)，升温至40℃保温反应10h，得含式(ⅱ)所示化合物的反应液；将所述反应液转移至高压反应釜中，升温至140℃反应10h，蒸发浓缩至
干，得67.8g土黄色固体，即式(ⅲ)所示化合物，收率92.60％；
[0072][0073]
取式(ⅲ)所示化合物60g(0.314mol)加入四口瓶中，加入100ml甲醇，混合均匀，温度将至-10℃～-5℃时开始缓慢滴加38g(0.319mol)氯化亚砜，滴加过程控温不超过0℃，滴加结束后升温至65℃反应3h，反应结束后旋干反应液，得73.74g黄色固体，即式(ⅳ)所示化合物，收率97.17％；
[0074][0075]
取式(ⅳ)所示化合物70g(0.29mol)加入四口瓶中，加入300g甲苯，混合均匀，然后缓慢将55.0g(0.301mol)的2,5-二甲基苯基乙酰氯缓慢滴加至四口瓶中，降温至-5℃～0℃，缓慢滴加48.5g(0.417mol)四甲基乙二胺，滴加完毕保温反应1h，反应结束后缓慢加入30％甲醇钠水溶液119.8g(0.67mol)，加完后升温至50℃反应8h，经检测原料反应完毕后，缓慢滴加1％稀盐酸，调节ph＝3～4，室温下搅拌10min，分相，有机相经无水硫酸镁干燥后，得含式(ⅵ)所示化合物的反应液；
[0076][0077]
向含式(ⅵ)所示化合物的反应液中加入48.5g(0.417mol)四甲基乙二胺，降温至-5℃～0℃后，缓慢滴入氯甲酸乙酯31.5g(0.29mol)，控制反应温度小于0℃，滴加结束后保温反应30min，反应结束后向体系中加入50ml水，搅拌30min，分液，甲苯相旋干，得淡黄色固体100.9g，即式(ⅰ)所示化合物，记为化合物ia，收率86.93％，纯度97.8％。
[0078][0079]1h nmr(cdcl3)δppm：8.81(s,1h)，7.74(s,lh)，6.88-7.25(m,7h)，5.39(t,j1＝5.2,j2＝12.5,1h)，2.58(s,3h)，2.49(s,3h)，1.73(s,3h)。
[0080]
13
c nmr(cdcl3)δppm：170.0，160.8，155.7，150.5，140.4，134.3，133.3，133.0，131.2，129.0，128.5，128.0，127.3，126.6，123.8，122.1，118.5，116.8，100.6，65.7，25.3，22.2，18.0。
[0081]
lc-ms[m+h]
+
：392.14。化合物ia的lc-ms[m+h]
+
计算值为：392.14。
[0082]
实施例3
[0083]
本实施例提供一种(ⅰ)所示香豆素衍生物的制备方法：
[0084]
称取190g(1.520mol)28％工业氨水和40g(0.614mol)氰化钾加入500g乙醇中，搅拌混合均匀，然后加入香豆素56g(0.383mol)，升温至25℃保温反应11h，得含式(ⅱ)所示化合物的反应液；将所述反应液转移至高压反应釜中，升温至150℃反应9h，蒸发浓缩至干，得67.6g土黄色固体，即式(ⅲ)所示化合物，收率92.32％；
[0085][0086]
取式(ⅲ)所示化合物60g(0.314mol)加入四口瓶中，加入600ml甲醇，混合均匀，温度将至-10℃～-5℃时开始缓慢滴加56g(0.471mol)氯化亚砜，滴加过程控温不超过0℃，滴加结束后升温至65℃反应3h，反应结束后旋干反应液，得74.0g黄色固体，即式(ⅳ)所示化合物，收率97.52％；
[0087][0088]
取式(ⅳ)所示化合物70g(0.29mol)加入四口瓶中，加入300g甲苯，混合均匀，然后缓慢将54.3g(0.297mol)的2,5-二甲基苯基乙酰氯缓慢滴加至四口瓶中，降温至-5℃～0℃，缓慢滴加67.5g(0.581mol)四甲基乙二胺，滴加完毕保温反应1h，反应结束后缓慢加入30％甲醇钠水溶液105.6g(0.59mol)，加完后升温至80℃反应6h，经检测原料反应完毕后，缓慢滴加1％稀盐酸，调节ph＝3～4，室温下搅拌10min，分相，有机相经无水硫酸镁干燥后，得含式(ⅵ)所示化合物的反应液；
[0089][0090]
向含式(ⅵ)所示化合物的反应液中加入67.5g(0.581mol)四甲基乙二胺，降温至-5℃～0℃后，缓慢滴入氯甲酸乙酯31.5g(0.29mol)，控制反应温度小于0℃，滴加结束后保温反应30min，反应结束后向体系中加入50ml水，搅拌30min，分液，甲苯相旋干，得淡黄色固体98.6g，即式(ⅰ)所示化合物，记为化合物ia，收率83.9％，纯度96.6％。
[0091][0092]1h nmr(cdcl3)δppm：6.96-7.45(m,7h)，6.88(s,lh)，5.10(m,2h)，2.38(s,3h)，2.14(s,3h)，1.80(s,3h)，。
[0093]
13
c nmr(cdcl3)δppm：176.0，168.5，156.6，151.6，140.7，135.0，134.7，132.2，131.1，129.4，127.3，126.4，124.0，123.7，121.9，120.6，111.2，108.3，106.6，73.2，25.5，20.2，15.0。
[0094]
lc-ms[m+h]
+
：392.14。化合物ia的lc-ms[m+h]
+
计算值为：392.14。
[0095]
实施例4
[0096]
本实施例提供一种(ⅰ)所示香豆素衍生物的制备方法：
[0097]
称取150g(1.2mol)28％工业氨水和27g(0.614mol)氰化铵加入400g甲醇中，搅拌混合均匀，然后加入香豆素56g(0.383mol)，于-5℃保温反应12h，得含式(ⅱ)所示化合物的反应液；将所述反应液转移至高压反应釜中，升温至160℃反应8h，蒸发浓缩至干，得67.0g土黄色固体，即式(ⅲ)所示化合物，收率91.50％；
[0098][0099]
取式(ⅲ)所示化合物60g(0.314mol)加入四口瓶中，加入500ml甲醇，混合均匀，温度将至-10℃～-5℃时开始缓慢滴加50g(0.420mol)氯化亚砜，滴加过程控温不超过0℃，滴加结束后升温至65℃反应3h，反应结束后旋干反应液，得73.74g黄色固体，即式(ⅳ)所示化合物，收率97.17％；
[0100][0101]
取式(ⅳ)所示化合物70g(0.29mol)加入四口瓶中，加入300g甲苯，混合均匀，然后缓慢将53.0g(0.29mol)的2,5-二甲基苯基乙酰氯缓慢滴加至四口瓶中，降温至-5℃～0℃，缓慢滴加35.4g(0.305mol)四甲基乙二胺，滴加完毕保温反应1h，反应结束后缓慢加入30％甲醇钠水溶液109.8g(0.61mol)，加完后升温至100℃反应5h，经检测原料反应完毕后，缓慢滴加1％稀盐酸，调节ph＝3～4，室温下搅拌10min，分相，有机相经无水硫酸镁干燥后，得含式(ⅵ)所示化合物的反应液；
[0102][0103]
向含式(ⅵ)所示化合物的反应液中加入35.4g(0.305mol)四甲基乙二胺，降温至-5℃～0℃后，缓慢滴入氯甲酸乙酯31.5g(0.29mol)，控制反应温度小于0℃，滴加结束后保温反应30min，反应结束后向体系中加入50ml水，搅拌30min，分液，甲苯相旋干，得淡黄色固体100.5g，即式(ⅰ)所示化合物，记为化合物ia4，收率86.24％，纯度97.4％。
[0104][0105]1h nmr(cdcl3)δppm：8.53(s,1h),7.33-7.55(m,3h),7.16-7.30(m,3h),6.90-7.11(m,2h),6.10(d,j＝4.8,1h),4.99(m,2h),2.60(s,3h),2.55(s,3h),1.20(t,j＝8.6,3h)。
[0106]
13
c nmr(cdcl3)δppm：166.0,160.8,153.0,152.8,138.8,135.0,133.3,133.0,131.6,128.9,128.5,128.1,126.5,122.5,121.8,120.2,118.5,110.4,100.0,65.6,22.2,19.0,14.0。
[0107]
lc-ms[m+h]
+
：392.14。化合物ia的lc-ms[m+h]
+
计算值为：392.14。
[0108]
实施例1-4中各步骤采用本发明限定的其他溶剂或者有机碱，只要加入量在限定的范围内，均可达到与实施例1-4基本相当的技术效果。
[0109]
实施例5-7
[0110]
参照上述方法进行化合物ib、ic和id的合成，具体工艺参数可按照上述实施例1中进行常规调整得到。
[0111]
[0112][0113]
上述合成的化合物ib-id的表征数据如如下所示：
[0114][0115]
药效试验
[0116]
将本发明实施例1-4制备的式(ⅰ)所示化合物、以及阿维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐在室内测定对粘虫和稻飞虱的毒力，对比评价杀虫活性。
[0117]
试验条件
[0118]
1.1供试靶标
[0119]
粘虫(mythimna sepatara)系以新鲜玉米叶饲养多年的敏感品系，实验用虫为3龄
幼虫。
[0120]
稻飞虱(nilaparvata lugens)系采自田间在室内以水稻苗饲养多代的3龄若虫。
[0121]
1.2培养条件
[0122]
供试靶标以及试验后靶标的培养条件为温度25
±
5℃，相对湿度65
±
5％，光照周期12/12h(l/d)。
[0123]
1.3仪器设备
[0124]
电子天平(感量万分之一)、喷雾塔、100ml烧杯、玻璃试管、量筒、培养皿、帕拉膜、海绵、滤纸、移液管、镊子、毛笔、显微镜等。
[0125]
试验方法
[0126]
2.1药剂配制
[0127]
以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，以吐温-80为乳化剂，清水为稀释剂，将试验药剂配制成所需浓度的药剂。其中，药剂中n,n-二甲基甲酰胺的含量为0.2wt％，吐温-80的含量为0.2wt％。
[0128]
2.2试验过程
[0129]
参照《农药生物活性评价sop》进行。
[0130]
粘虫采用喷雾法。在垫有滤纸的培养皿(ф90mm)中，放入大小基本一致的玉米叶段，再接入三龄幼虫10头，放到potter喷雾塔下进行喷雾。喷雾量1ml/10头，每处理3次重复。处理完毕，放到恢复内培养，定时进行观察，72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率。
[0131]
稻飞虱采用稻茎浸渍法。选取二叶一芯稻苗15株，在供试药液中浸渍30s后，取出自然晾干，用湿脱脂棉包住根部保湿，外包保鲜膜，置于玻璃试管(φ200
×
30mm)中，每浓度3次重复。然后用毛笔接入稻飞虱3龄若虫，每管15
±
2头，管口用白纱布扎紧。处理完毕，置于观察室内，72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率。
[0132]
3.调查方法和生物活性评价方法
[0133]
3.1调查方法
[0134]
48h或72h后检查试虫死亡情况，并进行记录，试虫死亡判断标准为：以毛笔轻轻接触试虫无反应记为死亡。
[0135]
3.2数据统计分析
[0136]
所有试验数据均采用sas6.12统计软件进行分析。根据试验数据计算死亡率(％)，求出毒力回归式、相关系数(r)，lc
50
和lc
90
及其95％置信限。
[0137]
4.结果分析
[0138]
本发明实施例制备的香豆素衍生物对粘虫3龄幼虫活性测定结果如表1所示。
[0139]
表1香豆素衍生物对粘虫活性测定结果
[0140][0141][0142]
由上表可以看出，本发明实施例制备的新化合物ia、ib、id对粘虫活性较高，lc
50
值分别为1.06mg/l、1.48mg/l和1.12mg/l，杀虫活性略高于对照药剂阿维菌素2.65mg/l，但与甲氨基阿维菌素相比，效果略差。
[0143]
本发明实施例制备的香豆素衍生物对稻飞虱3龄幼虫活性测定结果如表2所示。
[0144]
表2香豆素衍生物对稻飞虱活性测定结果
[0145][0146]
由上表可以看出，本发明实施例制备的新化合物ia对稻飞虱活性高，lc
50
值为0.43mg/l，杀虫活性高于对照药剂甲氨基阿维菌素苯甲酸盐1.33mg/l和阿维菌素0.53mg/l，毒力为阿维菌素的1.23倍；新化合物ib对稻飞虱活性也较好，lc
50
值为0.93mg/l，杀虫活
性略优于甲氨基阿维菌素苯甲酸盐维盐1.33mg/l。
[0147]
综合粘虫和稻飞虱的药效试验结果，化合物ia对粘虫和稻飞虱均具有较高的杀虫效果，具有更高的深入开发的价值，适合作为代替阿维菌素类药品，以缓解病虫害对阿维菌素类药物的抗药性。
[0148]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。