一种多取代-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯的制备方法

1.本发明涉及一种多取代的1,4,5,6-四氢吡啶类化合物其合成方法，特别是涉及一种1-芳基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯及其合成方法。


背景技术：

2.四氢吡啶是一类重要的有机含氮杂环化合物，许多天然产物中含有四氢吡啶结构单元，四氢吡啶骨架不仅是一种非常有用的合成中间体，同时还具有良好好的生物活性和药用价值。目前，一些四氢吡啶类衍生物已经广泛应用于治疗高血压、癌症、帕金森症、脑血管疾病以及过敏、麻醉、止痛等医药领域。四氢吡啶类衍生物同时也广泛应用于农业化学品及橡胶助剂等方面。
3.早在1983年，美国学者bruns就报道了1-甲基-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶能够诱发猴的帕金森症，与人类的帕金森症行为类似。以此来建立各种动物模型，从而为寻找帕金森症的有效治疗药物寻找出新的途径。
[0004][0005]
从长春藤中分离出来的含四氢吡啶结构的化合物——长春酮，具有明显的扩张血管的作用，曾享有“大脑供氧器”的美誉，是目前临床上应用效果较好的一个脑血管疾病治疗药。
[0006][0007]
同时，如氯吡格雷作为adp受体抗拮抗类药物，对于抑制血小板聚集的活性有显著的作用。
[0008][0009]
天然产物homoclausenamidc就是从芸香科黄皮属植物的叶子中分离得到的。被用来治疗流感、肠胃道功能紊乱、病毒性肝炎和皮肤疾病等。
[0010][0011]
环丙沙星是人工合成的第三代含氟喹诺酮类广谱抗菌药，其核心结构就包含了四氢吡啶骨架。
[0012][0013]
常见的用于治疗皮肤过敏的药物苯茚胺含有四氢吡啶结构骨架。
[0014][0015]
四氢吡啶类衍生物表现出优异的生物活性和药物活性，其在制药工程以及农业活动、材料科学方面的应用不断被发觉。符合当今化学发展的要求，有广阔的开发前景，因此备受有机化学界的关注，成为合成创制中的一个亮点，如何设计和合成一种新型的四氢吡啶，简化操作步骤，提高产率，降低成本，成为急需解决的技术问题。


技术实现要素：

[0016]
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服现有合成四氢吡啶类化合物存在的不足，提供一种1-芳基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯及其制备方法，在室温下即可反应，具有操作简单、条件温和、产率高的优点。
[0017]
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0018]
一种1-芳基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯，该化合物的结构式为：
[0019][0020]
优选的，1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯，其分子式：c
22h24
no3cl，其结构式：
[0021][0022]
中文命名：1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯。
[0023]
一种本发明1-芳基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯的制备方法，具有如下步骤：
[0024]
以肉桂醛为原料，然后加入甲醇溶解，再向其中依次加入取代苯胺、碘，搅拌反应15-30min后再加入乙酰乙酸乙酯，25℃下继续反应12h。之后将反应液倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中，充分振摇后，水层用乙酸乙酯多次萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗产物再经硅胶柱层析分离后得到1-芳基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯。
[0025]
所述的肉桂醛、取代苯胺、碘与乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:1.0-1.5:0.01-0.10:1.0-2.0。
[0026]
优选的，一种本发明1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯的制备方法，具有如下步骤：
[0027]
在50ml圆底烧瓶中加入肉桂醛，然后加入甲醇直至溶解，再向其中加入4-氯苯胺，碘，搅拌反应15min-30min，经tlc监测，肉桂醛与4-氯苯胺反应完全后，加入乙酰乙酸乙酯，25℃下继续反应12h。之后将反应液倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中，充分振摇后，水层用乙酸乙酯多次萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，再经硅胶柱层析分离后得到产物
1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯。
[0028]
所述的肉桂醛、4-氯苯胺、碘与乙酰乙酸乙酯摩尔比为1：1：0.05：1。
[0029]
本发明方法采用了的反应通式为：
[0030][0031]
本发明具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
[0032]
1.本发明为制备多取代的1,4,5,6-四氢吡啶化合物提供了一种新的合成方法；
[0033]
2.本发明在室温下即可反应，具有操作简单、条件温和、产率高的优点；
[0034]
3.本发明制备的多取代1,4,5,6-四氢吡啶化合物是良好的药物中间体。
具体实施方式
[0035]
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
[0036]
实施例一：
[0037]
在本实施例中，一种1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯，其分子式：c
22h24
no3cl，其结构式：
[0038][0039]
英文命名：
[0040]
1-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-methyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
[0041]
分子量：385.89
[0042]
熔点(采用wrs-1b数字熔点仪)：100.0-101.1℃
[0043]
外观：白色固体
[0044]
核磁共振氢谱(brukerdm型核磁共振仪500mhz,cdcl
3,
内标：tms):
[0045]
δ(ppm)：7.35(dt,j1＝8.5hz,j2＝2.0hz,2h),7.27(dd,j1＝5.5hz,j2＝2.0hz,
4h),7.17(dt,j1＝5.5hz,j2＝2.0hz,1h),7.14(dt,j1＝8.5hz,j2＝2.0hz,2h),4.47(t,j＝3.0hz,1h),4.06(ddd,j1＝12.0hz,j2＝6.5hz,j3＝1.5hz,1h),3.85(q,j＝7.0hz,1h),3.77(q,j＝7.0hz,1h),3.46(s,3h),2.27(ddd,j1＝13.5hz,j2＝6.5hz,j3＝3.5hz,1h),2.12(d,j＝1.5hz,3h),1.84(ddd,j1＝13.5hz,j2＝12.0hz,j3＝2.5hz,1h),0.79(t,j＝7.5hz,3h).。
[0046]
核磁共振碳谱(brukerdm型核磁共振仪125mhz,cdcl
3,
内标：tms):
[0047]
δ(ppm)：168.33,147.71,146.50,144.08,131.37,129.59,128.42,128.00,127.24,126.00,109.75,89.98,59.35,55.37,37.63,36.35,20.44,13.81。
[0048]
一种本发明1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯的制备方法，具有如下步骤：
[0049]
在50ml圆底烧瓶中加入肉桂醛(132.2mg，1.0mmol)，然后加入10ml甲醇直至溶解，再向其中加入4-氯苯胺(127.6mg，1.0mmol)，碘(12.7mg，0.05mmol)，搅拌反应30min，经tlc监测，肉桂醛与4-氯苯胺反应完全后，加入乙酰乙酸乙酯(130.1mg，1.0mmol)，25℃下继续反应12h。之后将反应液倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中，充分振摇后，水层用乙酸乙酯多次萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，再经硅胶柱层析(展开剂ea：pe＝1：38)分离得到产物1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯(241.9mg，62.8％)。本实施例在室温下即可反应，具有操作简单、条件温和、产率高的优点。
[0050]
本发明上述实施例合成的化合物的用途：
[0051]
上述实施例合成的1-芳基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯化合物作为中间体材料，可应用于制备1,4-二氢吡啶化合物，作为降血脂抗氧化剂使用。同时，本方法突破现有其他方法的限制，当与氮原子相连的苯环上为吸电子基团时，仍然可以得到相应的1,4,5,6-四氢吡啶化合物。
[0052]
本实施例1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯化合物，不仅可以作为良好的药物中间体，还能通过偶极加成反应合成其他重要的1,4,5,6-四氢吡啶并杂环化合物。
[0053]
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
[0054]
在本实施例中，对于1-芳基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酸乙酯的制备方法，按照如下技术路线进行制备：
[0055][0056]
当r＝p-cl,p-br,p-no2,p-cn,m-cl,m-br,m-no2,m-cn中的任意一种取代基都可以满足产品的需要，本实施例在室温下即可反应，具有操作简单、条件温和、产率高的优点。
[0057]
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改
变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。