一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、糖尿病是全球关注的慢性代谢性疾病，对卫生系统造成重大挑战。越来越高的糖尿病及其并发症发病率使得人们致力于寻找新的治疗方法。目前，降低餐后高血糖是治疗糖尿病及其并发症的一线治疗策略之一。α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，通过延迟肠道内碳水化合物的消化来控制餐后血糖水平。然而，临床α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用通常有一些缺点，包括腹部不适和肠胃胀气，疗效有限，代谢调节失败等。因此，在过去的十年中，人们一直致力于从天然来源中寻找安全性和有效性更好的天然α-葡萄糖苷酶抑制剂，引起了人们的广泛关注。

2、aspulvinone类天然产物具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒、清除dpph自由基以及抑制α-葡萄糖苷酶等。该类化合物主要分离自曲霉属真菌发酵物中，已从中分离鉴定了21个该类化合物。aspulvinone类化合物物均以pulvinone为母核结构，苯环上具有不同取代基，形成多样性丰富的化合物结构。其中两端苯环各被一个异戊烯基取代为主要的结构类型之一，而异戊烯基可以进一步发生环化、加氢、氧化等作用形成不同的化合物结构。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供了一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合及其制备方法和应用。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物，所述二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的结构式如式i所示：

4、

5、             

6、发明人在分离土曲霉诱变株(aspergillus terreus)asm-1的发酵产物时获得了上述式i二异戊烯基取代aspulvinone类化合物，并且通过实验验证其具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，能够用于制备降血糖、抗糖尿病药物。

7、本发明还提供了所述二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，所述制备方法是利用土曲霉诱变株(aspergillus terreus)asm-1通过发酵、分离纯化获得所述式i所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物。

8、进一步地，所述的土曲霉诱变株菌株是由太平洋牡蛎的消化道样品中分离的土曲霉野生株ml-44(cgmcc no.15664)经硫酸二乙酯诱变筛选而得。

9、进一步地，所述的土曲霉诱变株(aspergillus terreus)asm-1，其保藏编号为cgmcc no.22417，保藏日期为2021年04月29日，保藏单位为中国普通微生物菌种保藏管理中心(cgmcc)，地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101。

10、优选地，所述式i所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

11、1)将上述的土曲霉进行发酵培养，获得发酵物；

12、2)将所得发酵物过滤，得到滤液和菌体；

13、3)将步骤2)得到滤液进行大孔吸附树脂柱吸附，用水充分洗涤后，用95％乙醇解吸附；

14、4)将步骤2)得到的菌体用95％乙醇提取；

15、5)将步骤3)和4)得到的乙醇提取物合并，浓缩至不含乙醇，所得混悬液经等体积乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯提取物；

16、6)将乙酸乙酯提取物依次用硅胶柱层析、ods柱层析分离，得到含有所述化合物的柱层析组分；

17、7)将含有所述化合物的柱层析组分经hplc分离，得到所述化合物。

18、优选地，步骤3)中所述的大孔吸附树脂为ab-8型。

19、优选地，步骤6)中所述的硅胶柱层析依次为石油醚-二氯甲烷-甲醇梯度洗脱；所述的ods柱层析依次为水、100％甲醇梯度洗脱。

20、本发明还涉及了所述式i所示的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物或其盐在制备α-葡萄糖苷酶的抑制剂中的应用。

21、本发明还涉及了所述式i所示的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物或其盐在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。

22、本发明还涉及了所述的土曲霉发酵培养获得发酵物的提取物在制备预防或治疗糖尿病药物中的用途。

23、进一步地，所述的土曲霉发酵培养获得发酵物的提取物含有本发明所述式i所示的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物；

24、优选地，所述土曲霉发酵物的提取物为乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、或层析组分中的一种或几种；

25、进一步地，所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的盐为药学术上可接受的盐。

26、本发明还涉及了上述所述土曲霉asm-1在制备本发明的式i化合物中或者发酵物的提取物中的用途。

27、本发明所述式i所述二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其结构类似物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成抗糖尿病药物，用于糖尿病的预防和治疗。

28、本发明所述式i所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物可单独或以药物组合物的形式给药；给药途径可以是口服、非肠道或局部给药；药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。

29、本发明所述式i所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药；其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式，其中更优选口服给药。

30、当口服用药时，本发明所述式i所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液、混悬剂或乳剂；其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁；胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉；混悬剂或乳剂则通常是将活性成分与适宜的助悬剂或乳化剂混合使用；任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

31、本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指药用无机或有机盐；本发明式i中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。

32、另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。

33、本发明的有益效果

34、与现有技术相比，本发明所述式i所述的三异戊烯基取代aspulvinone类化合物，区别于已知二异戊烯基取代aspulvinone类化合物，其苯环b上的异戊烯基取代基环化形成苯并二氢呋喃结构。

35、本发明测试了所述式i所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性。经实验证实，所述式i化合物所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物可显著抑制α-葡萄糖苷酶活性，在降血糖、抗糖尿病药物中具有应用潜力。