用于结肠癌诊断或预后评估的标志物组合的制作方法

1.本发明属于分子诊断技术领域，具体涉及用于结肠癌诊断或预后评估的标志物组合。


背景技术：

2.肿瘤作为不可治愈的疾病，治疗目标非常明确，自肿瘤被诊断之后，通过治疗让患者活得更久。结肠癌是发生于结肠部位的常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第三位，中国人群的发病率低于西方国家，但各地资料显示，随着人民饮食结构的改变，其发病率呈逐年上各趋势。根据2020年cancer statistics研究，据估计，至2030年全球将新增结肠癌患者220万例，其中死亡例数将增至110万例。结肠癌的病程进展很快，患者当中，有近25％的在诊断时已经处于iv期伴有远处转移，还有10～15％的患者在5年内从原位癌发展到了出现远处转移。对结肠癌的预后进行早期预测可用于对结肠癌患者生存时间及状况的监测，利于临床对结肠癌进展情况的判断及提供更适合的治疗方案。
3.现有对结肠癌预后的预测往往通过肿瘤浸润、淋巴结转移、远处转移等情况进行临床分期和分级，现行国际通用分期方法为duke分期及tnm分期，但上述两种方法仅依赖组织切片检测的结果，缺乏个体特异性。转录组测序(rna-seq)是指利用第二代高通量测序技术进行cdna测序，全面快速地获取组织或细胞的基因表达谱。转录组是解读基因组功能元件和揭示细胞及组织中分子组成所必需的,并且对理解疾病发生发展具有重要作用。为了明确结肠癌的个体差异达到精准治疗的目的，需要对个体的癌症穿刺样本进行全面的转录组测序，以全面了解个体差异情况。然而目前有关如何在庞大的转录组数据中提取关键基因表达水平并据此准确预测预后及病人耐药情况，仍存在巨大的技术难题。


技术实现要素：

4.本发明第一方面的目的，在于提供用于结肠癌诊断或预后评估的标志物组合。
5.本发明第二方面的目的，在于提供检测本发明第一方面的标志物组合的物质在制备结肠癌诊断或预后评估的产品中的应用。
6.本发明第三方面的目的，在于提供一种产品。
7.本发明第四方面的目的，在于提供一种结肠癌预后评估的方法。
8.本发明第五方面的目的，在于提供用于结肠癌预后评估的系统。
9.本发明第六方面的目的，在于提供一种计算设备。
10.本发明第七方面的目的，在于提供计算机可读存储介质。
11.本发明第八方面的目的，在于提供本发明第一方面的标志物组合作为靶点在开发结肠癌相关产品中的应用。
12.为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
13.本发明的第一个方面，提供用于结肠癌诊断或预后评估的标志物组合，包含以下标志物中的至少两种、至少三种、至少四种或至少五种：map7、smad2、ube2d2、sec62、
vps33b。
14.优选地，所述标志物组合包含以下标志物：map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b。
15.优选地，所述map7的登录号为ncbi entrez gene id:9053。
16.优选地，所述smad2的登录号为ncbi entrez gene id:4087。
17.优选地，所述ube2d2的登录号为ncbi entrez gene id:7322。
18.优选地，所述sec62的登录号为ncbi entrez gene id:7095。
19.优选地，所述vps33b的登录号为ncbi entrez gene id:26276。
20.本发明的第二个方面，提供检测本发明第一方面的标志物组合的物质在制备结肠癌诊断或预后评估的产品中的应用。
21.所述检测标志物组合的物质包含定量检测标志物组合中的标志物的物质。
22.优选地，所述检测标志物组合的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测标志物组合中的标志物的物质。
23.优选地，所述物质包含用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、western印迹法、northern印迹法、pcr、生物芯片法。
24.优选地，所述免疫组织化学法选自下组中的至少一种：免疫荧光分析、反向酶联免疫吸附、免疫胶体金法。
25.优选地，所述检测标志物组合的物质选自下组中的至少一种：对标志物组合中的标志物具有特异性的物质，例如其抗体(优选单克隆抗体)；标志物组合中的标志物特异性的探针、基因芯片、pcr引物等。
26.优选地，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸或芯片。
27.优选地，所述产品的受试样品选自血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种；进一步为组织。
28.优选地，所述组织包含癌组织。
29.本发明的第三个方面，提供一种产品，包含：检测本发明第一方面的标志物组合的物质。
30.优选地，所述检测标志物组合的物质包含定量检测标志物组合中的标志物的物质。
31.优选地，所述检测标志物组合的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测标志物组合中的标志物的物质。
32.优选地，所述物质包含用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、western印迹法、northern印迹法、pcr、生物芯片法。
33.优选地，所述免疫组织化学法选自下组中的至少一种：免疫荧光分析、反向酶联免疫吸附、免疫胶体金法。
34.优选地，所述检测标志物组合的物质选自下组中的至少一种：对标志物组合中的标志物具有特异性的物质，例如其抗体(优选单克隆抗体)、标志物组合中的标志物特异性的探针、基因芯片、pcr引物等。
35.优选地，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸或芯片。
36.优选地，所述产品的受试样品选自血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种；进一步为组织。
37.优选地，所述组织包含癌组织。
38.本发明的第四个方面，提供一种结肠癌预后评估的方法，包括以下的步骤：
39.a)样本收集与数据检测：收集患者的样本，测定本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量；
40.b)风险分数计算：计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
41.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
42.c)预测结果：根据计算得到的患者的风险分数来预测患者的预后情况：患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则预测其预后不佳，若低于界定值，则预测其预后良好。
43.优选地，所述界定值为约1。
44.优选地，所述患者的样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种；进一步为组织。
45.优选地，所述组织包含癌组织。
46.在本文中，“约”在用于修饰数值时表示计算或测量值允许该数值包含准确数值的一些近似值，或合理接近的数值；本文中“约”至少表示由测量或使用此类参数的常用方法可产生的变异数值；应当理解“约”的存在或不存在不影响其数值的解释；优选地，表示其后的数值加或减10％范围内的所有数值。
47.本发明的第五个方面，提供一种结肠癌预后评估的系统，包括以下模块：
48.a)数据收集模块：收集患者的样本，测定本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量，并将各标志物的表达量数据输出至模型计算模块；
49.b)模型计算模块：计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
50.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
51.c)输出预测模块，根据计算得到的患者的风险分数来预测患者的预后情况，患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则输出为预测预后不好，若低于界定值则输出为预后良好。
52.优选地，所述界定值为约1。
53.优选地，所述患者的样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种；进一步为组织。
54.优选地，所述组织包含癌组织。
55.在本文中，“约”在用于修饰数值时表示计算或测量值允许该数值包含准确数值的一些近似值，或合理接近的数值；本文中“约”至少表示由测量或使用此类参数的常用方法可产生的变异数值；应当理解“约”的存在或不存在不影响其数值的解释；优选地，表示其后的数值加或减10％范围内的所有数值。
56.本发明的第六个方面，提供一种计算设备，包含：
57.至少一个处理单元；和
58.至少一个存储器，所述存储器耦合至所述处理单元，并存储用于由所述处理单元
执行的指令，所述指令当被执行时，所述设备能够实现预测结肠癌患者预后情况，所述预测包括如下步骤：
59.a)根据收集和测定的所述患者样本的本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量，计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
60.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
61.b)根据结肠癌患者的风险分数预测患者的预后情况，患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则预测其预后不佳，若低于界定值，则预测其预后良好。
62.优选地，所述界定值为约1。
63.优选地，所述患者样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种；进一步为组织。
64.优选地，所述组织包含癌组织。
65.在本文中，“约”在用于修饰数值时表示计算或测量值允许该数值包含准确数值的一些近似值，或合理接近的数值；本文中“约”至少表示由测量或使用此类参数的常用方法可产生的变异数值；应当理解“约”的存在或不存在不影响其数值的解释；优选地，表示其后的数值加或减10％范围内的所有数值。
66.本发明的第七个方面，提供计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，该程序能够被机器执行，以实现预测结肠癌患者预后情况的步骤，所述步骤如下：
67.a)根据收集和测定的所述患者样本的本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量，计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
68.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
69.b)根据结肠癌患者的风险分数预测患者的预后情况，患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则预测其预后不佳，若低于界定值，则预测其预后良好。
70.优选地，所述界定值为约1。
71.优选地，所述患者样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种；进一步为组织。
72.优选地，所述组织包含癌组织。
73.本发明的第八个方面，提供本发明第一方面的标志物组合作为靶点在开发结肠癌相关产品中的应用。
74.优选地，所述产品包含：
75.用于结肠癌诊断或预后评估的试剂、试剂盒、试纸或芯片；或
76.防治结肠癌的药物。
77.本发明的有益效果是：
78.本发明首次公开了用于结肠癌诊断或预后评估的标志物组合，包含以下标志物：
map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b，通过该标志物组合的roc曲线可知：包含map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b的标志物组合可用于结肠癌诊断或预后评估。该标志物组合能准确地预测结肠癌患者预后；且可以应用于临床试验，为医疗决策提供科学依据。
附图说明
79.图1是受试者工作特征曲线(roc)分析标志物组合(map7、smad2、ube2d2、sec62、vps33b)对含246个样本的训练集进行结肠癌预后评估的结果图。
80.图2是受试者工作特征曲线(roc)分析标志物组合(map7、smad2、ube2d2、sec62、vps33b)对含83个样本的训练集进行结肠癌预后评估的结果图。
81.图3是展示模型构建过程中的部分似然偏差的cvfit图。
82.图4是展示lasso回归中的系数的lambda图，图中，1～14分别表示如下基因：crip2、vps33b、sec62、ube2d2、smad2、map7、pi4k2a、slc4a7、spg21、msln、nomo1、galnt7、aldh1a3、hba1。
具体实施方式
83.本发明的第一个方面，提供用于结肠癌诊断或预后评估的标志物组合，包含以下标志物中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种：map7、smad2、ube2d2、sec62、vps33b。
84.优选地，所述标志物组合包含以下标志物：map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b。
85.优选地，所述map7的登录号为ncbi entrez gene id:9053。
86.优选地，所述smad2的登录号为ncbi entrez gene id:4087。
87.优选地，所述ube2d2的登录号为ncbi entrez gene id:7322。
88.优选地，所述sec62的登录号为ncbi entrez gene id:7095。
89.优选地，所述vps33b的登录号为ncbi entrez gene id:26276。
90.用于结肠癌预后评估的公式为：分值＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量。
91.根据计算得到的分值来预测患者的预后情况，患者的分值越低，则预后越好；将分值与界定值比较，若高于界定值，则为预测预后不好，若低于界定值则为预后良好。
92.优选地，所述界定值为约1。
93.本发明的第二个方面，提供检测本发明第一方面的标志物组合的物质在制备结肠癌诊断或预后评估的产品中的应用。
94.所述检测标志物组合的物质包含定量检测标志物组合中的标志物的物质。
95.优选地，所述检测标志物组合的物质包含在基因水平和/或蛋白质水平上检测标志物组合中的标志物的物质。
96.优选地，所述物质包含用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、western印迹法、northern印迹法、pcr、生物芯片法。
97.优选地，所述免疫组织化学法选自下组中的至少一种：免疫荧光分析、反向酶联免疫吸附、免疫胶体金法。
98.优选地，所述检测标志物组合的物质选自下组中的至少一种：对标志物组合中的
标志物具有特异性的物质，例如其抗体(优选单克隆抗体)、标志物组合中的标志物特异性的探针、基因芯片、pcr引物等。
99.优选地，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸或芯片。
100.优选地，所述产品的受试样品选自血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种。
101.本发明的第三个方面，提供一种产品，包含：检测本发明第一方面的标志物组合的物质。
102.优选地，所述检测标志物组合的物质包含定量检测标志物组合中的标志物的物质。
103.优选地，所述检测标志物组合的物质包含基因水平和/或蛋白质水平上检测标志物组合中的标志物的物质。
104.优选地，所述物质包含用于选自下组的一种或多种检测技术或方法中的物质：免疫组织化学法、western印迹法、northern印迹法、pcr、生物芯片法。
105.优选地，所述免疫组织化学法选自下组中的至少一种：免疫荧光分析、反向酶联免疫吸附、免疫胶体金法。
106.优选地，所述检测标志物组合的物质选自下组中的至少一种：对标志物组合中的标志物具有特异性的物质，例如其抗体(优选单克隆抗体)；标志物组合中的标志物特异性的探针、基因芯片、pcr引物等。
107.优选地，所述产品包含试剂、试剂盒、试纸或芯片。
108.优选地，所述产品的受试样品选自血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种。
109.本发明的第四个方面，提供一种结肠癌预后评估的方法，包括以下的步骤：
110.a)样本收集与数据检测：收集患者的样本，测定本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量；
111.b)风险分数计算：计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
112.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
113.c)预测结果：根据计算得到的患者的风险分数来预测患者的预后情况：患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则预测其预后不佳，若低于界定值，则预测其预后良好。
114.优选地，所述界定值为约1。
115.优选地，所述患者的样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种。
116.在本文中，“约”在用于修饰数值时表示计算或测量值允许该数值包含准确数值的一些近似值，或合理接近的数值；本文中“约”至少表示由测量或使用此类参数的常用方法可产生的变异数值；应当理解“约”的存在或不存在不影响其数值的解释；优选地，表示其后的数值加或减10％范围内的所有数值。
117.本发明的第五个方面，提供一种结肠癌预后评估的系统，包括以下模块：
118.a)数据收集模块：收集患者的样本，测定本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量，并将各标志物的表达量数据输出至模型计算模块；
119.b)模型计算模块：计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
120.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
121.c)输出预测模块，根据计算得到的患者的风险分数来预测患者的预后情况，患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则输出为预测预后不好，若低于界定值则输出为预后良好。
122.优选地，所述界定值为约1。
123.优选地，所述患者的样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种。
124.在本文中，“约”在用于修饰数值时表示计算或测量值允许该数值包含准确数值的一些近似值，或合理接近的数值；本文中“约”至少表示由测量或使用此类参数的常用方法可产生的变异数值；应当理解“约”的存在或不存在不影响其数值的解释；优选地，表示其后的数值加或减10％范围内的所有数值。
125.本发明的第六个方面，提供一种计算设备，包含：
126.至少一个处理单元；和
127.至少一个存储器，所述存储器耦合至所述处理单元，并存储用于由所述处理单元执行的指令，所述指令当被执行时，所述设备能够实现预测结肠癌患者预后情况，所述预测包括如下步骤：
128.a)根据收集和测定的所述患者样本的本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量，计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
129.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
130.b)根据结肠癌患者的风险分数预测患者的预后情况，患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则预测其预后不佳，若低于界定值，则预测其预后良好。
131.优选地，所述界定值为约1。
132.优选地，所述患者样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种。
133.在本文中，“约”在用于修饰数值时表示计算或测量值允许该数值包含准确数值的一些近似值，或合理接近的数值；本文中“约”至少表示由测量或使用此类参数的常用方法可产生的变异数值；应当理解“约”的存在或不存在不影响其数值的解释；优选地，表示其后的数值加或减10％范围内的所有数值。
134.本发明的第七个方面，提供计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，该程序能够被机器执行，以实现预测结肠癌患者预后情况的步骤，所述步骤如下：
135.a)根据收集和测定的所述患者样本的本发明第一方面的标志物组合中标志物(即map7、smad2、ube2d2、sec62和vps33b)的表达量，计算患者的风险分数；所述风险分数计算公式如下：
136.风险分数＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；
137.b)根据结肠癌患者的风险分数预测患者的预后情况，患者的风险分数越低，则预后越好；将风险分数与界定值比较，若高于界定值，则预测其预后不佳，若低于界定值，则预测其预后良好。
138.优选地，所述界定值为约1。
139.优选地，所述患者样本来自患者的血液、组织、细胞样品、尿液、粪便中至少一种。
140.本发明的第八个方面，提供本发明第一方面的标志物组合作为靶点在开发结肠癌相关产品中的应用。
141.优选地，所述产品包含：
142.用于结肠癌诊断或预后评估的试剂、试剂盒、试纸或芯片；或
143.防治结肠癌的药物。
144.以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
145.应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
146.下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本实施例中所使用的材料、试剂等，如无特别说明，为从商业途径得到的试剂和材料。
147.实施例1结肠癌预后评估模型的构建与验证
148.1.从tcga数据库结肠癌队列中的329个样本，随机分成无重叠的两个数据集，其中有一个占比75％样本数的训练集包含246个样本的转录组数据和另一占比25％即83个样本转录组数据的验证集。模型构建首先在训练集样本中以vps33b及其外泌体上调相关共25个基因(crip2、sec62、ube2d2、smad2、map7、pi4k2a、slc4a7、spg21、msln、nomo1、galnt7、aldh1a3、hba1、cdk11a、ndc1、ube2k、cwf19l1、man2a1、actr1b、rps6ka1、grsf1、c9orf64、taf9b、pgm3、cdkn2a)为种子，通过基于lasso惩罚的cox回归构建预后模型(展示模型构建过程中的部分似然偏差的cvfit图如图3所示，展示lasso回归中的系数的lambda图如图4所示)，最终模型包含map7、smad2、ube2d2、sec62、vps33b这5个基因及模型基因对生存预后影响的权重系数，模型构建的结果如表1所示：vps33b对生存影响的权重系数为0.731183，sec62对生存影响的权重系数为1.00941，ube2d2对生存影响的权重系数为-1.81234，smad2对生存影响的权重系数为-0.51502，map7对生存影响的权重系数为-0.87426。
149.表1各基因对生存影响的权重系数
150.序号基因权重系数(coef)1vps33b0.7311832sec621.009413ube2d2-1.812344smad2-0.515025map7-0.87426
151.2.计算风险分数(risk分数)，其计算公式为：风险分数(risk分数)＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量；计算出该患者的risk分数，并按risk score大小排序，并以中位值(medium)对训练集患者进行分组，确定界定值，分析两组的生存差异性；将risk分数值与界定值(界定值为1)比较，若高于界定值，则预测其预后不好，即为高风险组(high)组；若低于
界定值，则预测其预后良好，即为低风险(low)组；患者的risk分数越低，则预后越好。
152.3.利用246个样本的训练集样本分析map7、smad2、ube2d2、sec62、vps33b这5个基因表达量，代入下列权重公式(风险分数(risk分数)＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量)，得到相应风险分数(risk分数)。风险分数(risk分数)》1的为预后不好组，即为高风险组(high)组；风险分数(risk分数)《1为预后良好组，并通过roc曲线评判该组基因集预测生存的模型的准确性，结果如图1所示：一年auc为0.781(最佳阈值对应的灵敏度为0.857，特异度为0.631)，两年auc为0.725(最佳阈值对应的灵敏度为0.876，特异度为0.483)，三年auc为0.739(最佳阈值对应的灵敏度为0.894，特异度为0.518)；可见，本技术提供的标志物组合可以很好地预测结肠癌病人预后生存期。
153.4.利用包含83个样本的验证集分析map7、smad2、ube2d2、sec62、vps33b这5个基因表达量，代入下列权重公式(风险分数(risk分数)＝0.731183*vps33b表达量+1.00941*sec62表达量+-1.81234*ube2d2表达量+-0.51502*smad2表达量+-0.87426*map7表达量)，得到相应风险分数(risk分数)。风险分数(risk分数)》1的为预后不好组，即为高风险组(high)组；风险分数(risk分数)《1为预后良好组，并通过roc曲线评判该组基因集预测生存的模型的准确性，结果如图2所示：一年auc为0.798(最佳阈值对应的灵敏度为0.952，特异度为0.411)，两年auc为0.813(最佳阈值对应的灵敏度为0.900，特异度为0.491)，三年auc为0.809(最佳阈值对应的灵敏度为0.905，特异度为0.574)；可见，本技术提供的标志物组合可以很好地预测结肠癌患者预后生存期。
154.上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。