技术特征：
1.一种式1的外消旋或光学富集化合物，其中p为h或羟基保护基；和x为cl、br、i或-ch2ch2ch2coor1，其中r1为c
1-7
烷基或c
7-11
芳烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其富含(r)-对映异构体且具有至少95％对映异构体过量的光学纯度。3.如权利要求1所述的化合物，其富含(r)-对映异构体且具有至少99％对映异构体过量的光学纯度。4.如权利要求1所述的化合物，其富含(r)-对映异构体且具有至少99.9％对映异构体过量的光学纯度。5.一种制备富含(r)-对映异构体且光学纯度为至少95％对映异构体过量(e.e.)的式(r)-1”的化合物的方法，其中x为cl、br或i，所述方法包含以下步骤：(1)对式1”化合物进行对映体选择性(r)-酯化：所述酯化用式d的酰基供体：其中r4和r5独立地为h或c
1-6
烷基，和第一脂肪酶进行，以形成(s)-醇与(r)-酯的混合物；(2)视情况移除所述(s)-醇；以及(3)使所述(r)-酯去酰化。6.如权利要求5所述的方法，其中所述式d的酰基供体选自由以下组成的群：乙酸乙烯
酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯和其混合物。7.如权利要求5所述的方法，其中所述第一脂肪酶衍生自无色杆菌属(achromobacter sp.)、柱状念珠菌(candida cylindracea)、产碱杆菌属(alcaligenese sp.)、南极念珠菌(candida antarcitica)、洋葱假单胞菌(pseudomonas cepacia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(burkholderia cepacian)或施氏假单胞菌(pseudomonas stutzri)，或其混合物。8.如权利要求5所述的方法，其中所述去酰化步骤包含化学水解反应。9.如权利要求5所述的方法，其中所述去酰化步骤包含使用第二脂肪酶进行酶裂解反应，所述第二脂肪酶衍生自无色杆菌属、产碱杆菌属、南极念珠菌、洋葱假单胞菌、施氏假单胞菌、假单胞菌属或其混合物。10.如权利要求5所述的方法，其中所述移除所述(s)-醇的步骤包含藉由使所述(s)-醇与式r4cooh的酰氧基供体在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反应，从而将所述(s)-醇转化成对应的(r)-酯，在所述式r4cooh中，r4如权利要求5中所定义。11.如权利要求10所述的方法，其中所述偶氮二羧酸二烷基酯选自由以下组成的群：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二苯甲酯和其混合物。12.如权利要求10所述的方法，其中所述三芳基膦为三苯膦。13.一种用于制备式4化合物的方法，其中p为h、p1或p2；r2为h或c
1-4
烷基；r3为c
1-7
烷基、c
2-7
炔基、芳基或芳氧基，其各自未经取代或经c
1-4
烷基、卤素或三卤甲基取代；x为cl、br、i或-ch2ch2ch2coor1，其中r1为c
1-7
烷基或c
7-11
芳烷基；且p1和p2为羟基保护基，所述方法包含以下步骤：(1)使式1'化合物：其中p1和x如上文所定义，与衍生自式l1、式l2或式l3化合物的铜酸盐反应：其中y为cl、br或i；p2、r2和r3如上文所定义，以形成式2化合物：
其中p、x、r2和r3如上文所定义；(2)还原所述式2化合物的酮，以形成式3化合物：其中p、x、r2和r3如上文所定义；(3)进行所述式3化合物的分子内环化反应，以形成式4化合物：其中p、x、r2和r3如上文所定义；(4)视情况进行去保护反应以移除所述羟基保护基；以及(5)视情况进行所述式2、3或4的化合物的铃木(suzuki)交叉偶合反应，其中x为cl、br或i，以形成所述式2、3或4的化合物，其中x为-ch2ch2ch2coor1且r1如上文所定义。14.如权利要求13所述的方法，其用于制备式4a的光学富集化合物：其中p为h、p1或p2；x为cl、br、i或-ch2ch2ch2coor1，其中r1为c
1-7
烷基或c
7-11
芳烷基；且p1和p2为所述羟基保护基，所述方法包含以下步骤：(1')使式(r)-1a'的光学富集化合物：
其中p1和x如上文所定义，与衍生自式l
1a
、式l
2a
或式l
3a
的光学富集化合物的铜酸盐反应：其中y为cl、br或i；且p2如上文所定义，以形成式2a化合物：其中p和x如上文所定义；(2')还原所述式2a化合物的酮以形成式3a化合物：其中p和x如上文所定义；(3')进行所述式3a化合物的分子内环化反应，以形成所述式4a化合物：其中p和x如上文所定义；(4')视情况进行去保护反应以移除所述羟基保护基；以及(5')视情况进行所述式2a、3a或4a的化合物的铃木交叉偶合反应，其中x为cl、br或i，以形成所述式2a、3a或4a的化合物，其中x为-ch2ch2ch2coor1且r1如上文所定义。
15.如权利要求13所述的方法，其用于制备式4b的外消旋化合物：其中p为h、p1或p2；x为cl、br、i或-ch2ch2ch2coor1，其中r1为c
1-7
烷基或c
7-11
芳烷基；且p1和p2为羟基保护基，所述方法包含以下步骤：(1”)使式1'外消旋化合物：其中p1和x如上文所定义，与衍生自包含式l
1b
、式l
2b
或式l
3b
的化合物的外消旋和非镜像异构混合物的铜酸盐反应：其中x1为cl、br或i；且p2如上文所定义，以形成式2b化合物：其中p和x如上文所定义；(2”)还原所述式2b化合物的酮以形成式3b化合物：其中p和x如上文所定义；(3”)进行所述式3b化合物的分子内环化反应，以形成所述式4b化合物：
其中p和x如上文所定义；(4”)视情况进行去保护反应以移除所述羟基保护基；以及(5”)视情况进行所述式2b、3b或4b的化合物的铃木交叉偶合反应，其中x为cl、br或i，以形成所述式2b、3b或4b的化合物，其中x为-ch2ch2ch2coor1且r1如上文所定义。16.一种式4a”的光学富集化合物，其中y为cl、br或i。17.如权利要求16所述的化合物，其中y为br。18.一种式11,15-同侧4b”的外消旋化合物，其中y为cl、br或i。19.如权利要求18所述的化合物，其包含式4b
”‑
1、式4b
”‑
2、式4b
”‑
3和式4b
”‑
4的四种异构物其中y为cl、br或i。
技术总结
本发明关于用于制备苯并前列环素类似物的方法和由所述方法制备的中间物，以及由其制得的苯并前列环素类似物。本发明亦关于呈外消旋或光活性形式的环戊烯酮中间物。旋或光活性形式的环戊烯酮中间物。
技术研发人员：林俊佑 魏自缦 魏士益
受保护的技术使用者：佳和桂科技股份有限公司
技术研发日：2022.06.02
技术公布日：2022/12/5