7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化合物技术领域，尤其涉及7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。


背景技术：

[0002]
(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物(简称7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物)为1.1类创新药。该产品的药代动力学、药理学、毒理学数据充分，已经在美国完成了i期临床研究、iia期临床研究，是值得开发的一种有望用于哮喘的新药。
[0003]
在7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的中间体化合物((1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷)的制备过程中，需要对氨基进行甲基化，比如，公开号为cn104744480a的专利以(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和37wt％甲醛水溶液为原料，以三乙酰氧基硼氢化钠为催化体系，制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的中间体化合物。但是，上述制备方法中，三乙酰氧基硼氢化钠遇原料甲醛水溶液中的水易降解失活，导致反应收率低，仅为30～40％。


技术实现要素：

[0004]
有鉴于此，本发明的目的在于提供7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明提供的制备方法反应收率高。
[0005]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0006]
本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0007]
将(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；
[0008]
所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
[0009]
优选地，所述甲醛水溶液的浓度为37wt％；所述(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液的质量比为1：1～2。
[0010]
优选地，所述(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和10％钯碳的质量比为1：0.1～0.3。
[0011]
优选地，所述醇类溶剂为小分子醇溶剂；所述小分子醇溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的hplc谱图；
[0026]
图7为实施例3所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的hplc谱图。
具体实施方式
[0027]
本发明提供了7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0028]
将(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；
[0029]
所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
[0030]
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
[0031]
在本发明中，所述甲醛水溶液的浓度优选为37wt％。在本发明中，所述(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液的质量比优选为1：1～2，进一步优选为1：1.2～1.8，更优选为1：1.4～1.6。
[0032]
在本发明中，所述(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和10％钯碳的质量比优选为1：0.1～0.3，进一步优选为1：0.15～0.25，更优选为1：0.20。
[0033]
在本发明中，所述醇类溶剂优选为小分子醇溶剂。在本发明中，所述小分子醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为甲醇。在本发明中，所述(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和醇类溶剂的用量比优选为1g：10～20ml，进一步优选为1g：12～18ml，更优选为1g：14～16ml。
[0034]
在本发明中，所述(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应优选包括：依次加入醇类溶剂、(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、10％钯碳和甲醛水溶液，依次进行氮气置换和氢气置换，进行甲基化反应。在本发明中，所述氮气置换的次数优选为3次；所述氢气置换的次数优选为3次。
[0035]
在本发明中，所述甲基化反应的条件包括：氢气的压力优选为0.1～0.1002mpa，进一步优选为0.1001mpa；温度优选为20～30℃，进一步优选为24～27℃；保温时间优选为10～20h，进一步优选为12～18h，更优选为14～16h。在本发明中，所述甲基化反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为1～80rpm，进一步优选为50～70rpm。
[0036]
所述甲基化反应后，本发明优选还包括后处理。在本发明中，所述后处理优选包括：
[0037]
将甲基化反应料液过滤，所得滤渣进行洗涤，收集洗涤液；将所述洗涤液进行减压蒸馏。
[0038]
在本发明中，所述洗涤的试剂优选包括醇类溶剂，所述醇类溶剂优选为小分子醇溶剂；所述小分子醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为甲
2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，3.0g 10％钯碳，37wt％甲醛水溶液30g，n2置换3次，h2置换3次，密闭罐口，用氢气包保持罐内压力为0.1001mpa，于40rpm、25～26℃反应14h。
[0053]
b、将反应料液过滤，滤饼用40ml乙醇洗三次，收集洗涤液，于40～45℃、真空度-0.07mpa的条件下，对洗涤液进行减压蒸馏至无液体流出后，得到(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷17.6g，收率为95％，纯度为98.646％。
[0054]
图1为实施例1所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的红外谱图，从图1可以看出：主要红外振动官能团与本品结构相符。
[0055]
图2为实施例1所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质谱图，从图2可以看出：分子离子峰330.2和产品分子量329.43(m+1)相符。
[0056]
图3为实施例1所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的nmr-c谱图，从图3可以看出：本品c原子个数、核磁位移与目标一致。
[0057]
图4为实施例1所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的nmr-h谱图，从图4可以看出：本品h原子个数、核磁位移与目标一致。
[0058]
图5为实施例1所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的hplc谱图，具体峰谱信息如表1所示；从图5和表1可以看出：分离度大于2.0，产品纯度为99.145％。
[0059]
表1具体峰谱信息
[0060]
峰号保留时间面积面积％高度分离度(usp)s/n117.0783778864899.145658789
‑‑
1412.09219.620729520.19147952.44610.28325.482453860.119321315.1006.89426.819929360.244107374.42623.02530.5761145700.3011324315.62128.39总计 38114491100.000690776
ꢀꢀ
[0061]
图6为实施例2所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的hplc谱图，具体峰谱信息如表2所示；从图6和表2可以看出：分离度大于2.0，产品纯度为99.018％。
[0062]
表2具体峰谱信息
[0063]
峰号保留时间面积面积％高度分离度(usp)s/n117.3103556560699.018618009
‑‑
2330.41219.850497290.13831972.43210.05323.628324490.090336110.94712.67425.746480870.13431106.29811.73
527.082987890.275100414.02137.86630.8321235700.3441407715.02753.08总计 35918230100.000651794
ꢀꢀ
[0064]
图7为实施例3所得(1r,2s)-2-((r)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的hplc谱图，具体峰谱信息如表3所示；从图7和表3可以看出：分离度大于2.0，产品纯度为98.646％。
[0065]
表3具体峰谱信息
[0066]
峰号保留时间面积面积％高度分离度(usp)s/n114.118267650.0563172
‑‑
9.13217.1724729185098.6467414442.9572133.52319.8633098250.646176202.32550.70425.750468210.098315613.9969.08527.0771369710.286142904.29241.12630.8141287470.2691504915.07643.30总计 47940978100.000794731
ꢀꢀ
[0067]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。